专利名称：含有海藻糖的关节腔内注射给药制剂的制作方法
技术领域：
本发明属于医药技术领域，提供了一种含有海藻糖的关节腔内注射给药制剂。
背景技术：
关节炎是临床上常见的关节疾病之一，多见于老年人。随着人类平均寿命的延长以及老 龄化社会的不断加剧，老年人关节炎的发病率也在持续上升，严重降低了老年人的生活质量。 也因此，关节炎的治疗成为亟待解决的重大问题。
各种原因引起的关节炎均是从关节软骨退化、损伤开始，继而发生骨质和滑膜的改变， 软骨的退化包括软骨细胞和基质的改变。对于关节炎患者，其关节软骨细胞的损伤导致了其 对环境的敏感性，尤其是对于温度的变化非常敏感。目前，对于关节炎的药物治疗有多种方 法，常用的一种方法是通过给予糖皮质激素控制炎症，但不能从根本上提高细胞抵抗环境变 化的能力，且糖皮质激素具有明显的不良反应，大大限制了其应用。
自上世纪80年代，骨关节炎的黏弹性补充疗法问世，即通过关节腔内注射透明质酸钠(又 称玻璃酸钠)治疗骨关节炎，并取得了革命性的进展。透明质酸钠作为关节滑液的重要组成 部分，对维持滑液的正常功能具有极其重要的意义，使得关节软骨和滑液具有良好的弹性， 在骨关节炎患者的关节滑液中，透明质酸钠的分子量、浓度和黏弹性均明显降低，通过关节 腔内直接给予高分子量的透明质酸钠，可以直接改善关节滑液，并逐步修复关节软骨。该方 法的应用使得很多骨关节炎患者获得康复。但单独应用透明质酸钠虽然可以直接修复损伤的 软骨，从根本上治疗骨关节炎，但修复速度较慢，所需疗程较长。
海藻糖广泛存在于整个生物界，包括细菌、真菌、昆虫、其它植物及动物，是一种双糖， 其对生物分子有特殊的保护作用"~稳定生物膜的作用海藻糖可通过降低相变温度，从而 起到保护生物膜的作用，即使在极低的温度下亦显示很好的保护生物膜的作用，从而提高细 胞适应环境的能力，另外，同时海藻糖具有明显的抗氧化和抗自由基作用，可对抗关节炎。 近年来已有研究发现，口服海藻糖可以改善关节炎症状，这为关节炎的治疗提供了一种途径。 但是尽管口服海藻糖有一定的改善关节炎的作用，且无不良反应，但口服方法见效较慢，很
难在短期内得到很好的疗效。基于此，本发明进行了相关研究，提供了一种含有海藻糖的关 节腔内注射给药制剂，可使海藻糖直接作用于病变关节，提高细胞适应环境和抵抗环境变化 的能力，并直接对抗炎症，同时海藻糖还为软骨修复提供了所需的糖分，从而达到改善和治 疗关节炎、关节损伤和/或滑膜炎症状。
发明内容
本发明提供了一种含有海藻糖的关节腔内注射给药制剂，其特征在于关节腔内注射给药 制剂中含有海藻糖。
上述给药制剂中海藻糖的浓度为0.5%~50%，优选2%~20%，首选3%~15%。 本发明所述的关节腔内注射给药制剂的基本组方为海藻糖和常规药剂辅料，其中常规药 剂辅料选自但不限于溶剂、渗透压调节剂、pH调节剂、抗氧剂、增黏剂和/或防腐剂；在上 述基本组方的基础上可以添加其他活性成分，其中其他活性成分选自但不限于透明质酸钠、 壳聚糖、甲基纤维素、卵磷脂和/或硫酸软骨素，其中优选自透明质酸钠和/或硫酸软骨素，首 选透明质酸钠。
本发明所述的关节腔内注射给药制剂的pH范围为5.5~9，优选6.0 8.0，首选6.5 7.5; 渗透压范围为150 450毫渗当量/升，优选220-350毫渗当量/升，首选260~330毫渗当量/升。
本发明所述的关节腔内注射给药制剂是可关节腔内注射的任何剂型，选自但不限于液体 制剂或凝胶剂，用于改善和治疗风湿、类风湿性关节炎、骨关节炎、滑膜炎和/或软骨损伤。
具体实施例方式
实施例l: 一种关节腔内注射给药的液体制剂
组方-
成分 用量 海藻糖
磷酸二氢钠 磷酸氢二钠 氯化钠 水 PH
渗透压 280毫渗当量/升
实施例2: —种关节腔内注射给药的凝胶剂 组方
成分 用量 海藻糖 透明质酸钠 十水硼酸钠 硼酸
》g
0.160 g 0.756 g 0.412 g 加至100ml 7.38
1.5 g 1.0 g 1.166 g 0.114 g
氯化钠 0.231 g
水 加至100ml
pH 7.09
渗透压 299毫渗当量/升
实施例3: —种关节腔内注射给药的液体制剂 组方
成分用量
海藻糖28 g
磷酸二氢钠0.316 g
磷酸氢二钠0.567 g
氯化钠0.471 g
水加至100ml
pH6.98
渗透压325毫渗当量/升
试验数据
1.本发明实施例1对颞下颌关节骨关节炎的疗效研究
取健康大耳兔18只，随机分为3组(试验组-海藻糖组、阳性对照组-醋酸泼尼松龙组、 阴性对照组-生理盐水组)，通过双侧颞下颌关节上腔各注射木瓜蛋白酶溶液建立颞下颌关节 骨关节炎的模型。造模后，试验组关节上腔注射本发明实施例1 0.2ml，阳性对照组关节上腔 注射2.5o/。醋酸泼尼松龙0.2ml，阴性对照组关节上腔注射生理盐水0.2ml， 一周1次，连续4 周完成治疗。治疗结束后处死动物，进行病理学观察，记录病理积分，见表l。
表l兔颞下颌关节骨关节炎病理积分表 组别 病理积分 试验组 4.68 ±1.12
阳性对照组 7.45 ±1.06
阴性对照组 11.73 ±1.57
由上可以看出，试验组和阳性对照组均可显著改善兔颞下颌关节骨关节炎，且试验组较阳 性对照组亦有显著性差异，说明本发明实施例1较常用的皮质激素类药物醋酸泼尼松龙疗效显著。
2.本发明实施例2对膝骨关节炎的疗效研究
取健康大耳兔15只，随机分为3组(试验组-海藻糖组、阳性对照组-透明质酸钠组、阴 性对照组-生理盐水组)，通过双侧膝关节上腔各注射木瓜蛋白酶溶液建立膝骨关节炎的模型。 造模后，试验组关节上腔注射本发明实施例2 0.2ml，阳性对照组关节上腔注射1%透明质酸 钠0.2ml，阴性对照组关节上腔注射生理盐水0.2ml， 一周1次，连续4周完成治疗。治疗结 束后处死动物，进行病理学观察，根据Mankin骨关节病组织学分类方法，对软骨进行评分， 记录积分，见表2。
表2兔膝骨关节炎病理积分表 动物组别 病理评分 试验组 4.43 ±081
阳性对照组 6.11 ±0.65
阴性对照组 11.23 ±1.14
由上可以看出，试验组和阳性对照组均可显著改善兔膝骨关节炎，且试验组较阳性对照 组亦有显著性差异，说明本发明实施例2较单独的透明质酸钠疗效显著。
权利要求
1.一种含有海藻糖的关节腔内注射给药制剂，其特征在于该制剂中含有海藻糖。
2. 权利要求1所述的制剂的基本组方为海藻糖和常规药剂辅料，其中常规药剂辅料选自 但不限于溶剂、渗透压调节剂、pH调节剂、抗氧剂、增黏剂和/或防腐剂。
3. 权利要求1所述的制剂的基本组方为海藻糖、其他药理活性成分和常规药剂辅料，其 中常规药剂辅料选自但不限于溶剂、渗透压调节剂、pH调节剂、抗氧剂、增黏剂和/或防 腐剂，其他活性成分选自但不限于透明质酸钠、壳聚糖、甲基纤维素、卵磷脂、硫酸软 骨素，优选自透明质酸钠和/或硫酸软骨素，首选透明质酸钠。
4. 权利要求1至3任一所述的制剂是可关节腔内注射的任何剂型，优选自液体制剂或凝胶剂，用于改善和治疗风湿、类风湿性关节炎、骨关节炎、滑膜炎和/或软骨损伤。
5. 权利要求2或3任一所述的制剂中，海藻糖的含量为0.5% 50%，优选2%~20%，首选 3%~ 15%。
6. 权利要求2或3任一所述的制剂的pH范围为5.5 9，优选6.0~8.0，首选6.5~7.5。
7. 权利要求2或3任一所述的制剂的渗透压范围为150 450毫渗当量/升，优选220~350毫 渗当量/升，首选260-330毫渗当量/升。
全文摘要
本发明提供了一种含有海藻糖的关节腔内注射给药制剂，其特征在于制剂中含有海藻糖。本发明海藻糖可通过关节腔内注射给药，迅速提高软骨细胞适应和抵抗环境变化的能力，同时海藻糖具有明显的抗氧化和抗自由基作用，可改善关节炎症状，另外海藻糖还为软骨修复提供了所需的糖分，从而使软骨得以修复和重建。本发明用于改善和治疗风湿、类风湿性关节炎、骨关节炎、滑膜炎和/或软骨损伤。
文档编号A61P19/02GK101112378SQ20061010347
公开日2008年1月30日 申请日期2006年7月24日 优先权日2006年7月24日
发明者凌沛学, 荣晓花 申请人:凌沛学