专利名称：：一种关节腔内注射用药物组合物的制作方法
技术领域：
：本发明属于医药
技术领域：
，提供了-一种关节腔内注射用药物组合物。
背景技术：
：骨关节炎是临床上常见的关节疾病之一，多见于老年人。随着人类平均寿命的延长以及老龄化社会的不断加剧，老年人骨关节炎的发病率也在持续上升，严重降低了老年人的生活质量。也因此，关节炎的治疗成为亟待解决的重大问题。各种原因引起的骨关节炎均是从关节软骨退化开始，继而发生骨质和滑膜的改变，软骨的退化包括软骨细胞和基质的改变。其临床主要表现为软骨破坏、缺失、弹性减弱；关节滑液的润滑和抵抗机械作用的生物功能下降；伴有滑膜炎、关节活动受累等。目前，对于关节炎的药物治疗也有多种方法，例如通过给予糖皮质激素控制炎症，但该方法的2个明显缺点是1)虽然能快速掩盖关节炎的疼痛症状，缓解炎症，但不能从根本上改善软骨和关节滑液的病变，反而患者往往因为疼痛减轻而加重了活动，加剧了软骨和滑液的病变程度，使关节炎进一歩加重；2)糖皮质激素具有明显的不良反应，大大限制了其应用。自上世纪80年代，骨关节炎的黏弹性补充疗法问世，即通过关节腔内注射透明质酸钠(又称玻璃酸钠)治疗骨关节炎，并取得了革命性的进展。透明质酸钠作为关节滑液的重要组成部分，对维持滑液的正常功能具有极其重要的意义，使得关节软骨和滑液具有良好的弹性，在骨关节炎患者的关节滑液中，透明质酸钠的分子量、浓度和黏弹性均明显降低，通过关节腔内直接给予高分子量的透明质酸钠，可以直接改善关节滑液，并逐步修复关节软骨。该方法的应用使得很多骨关节炎患者获得康复。但单独应用透明质酸钠虽然可以直接修复损伤的软骨，从根本上治疗骨关节炎，但修复速度较慢，所需疗程较长。专利CN02822420.5和US2006003964均公开了透明质酸钠和硫酸软骨素联合应用关节腔内给药治疗关节炎的方法，该方法是在单独应用透明质酸钠的基础上的又一次进步。但根据骨关节炎的发病机制和临床表现，以及本发明的大量研究发现，透明质酸钠和硫酸软骨素在特定的分子量范围内联合应用的效果最佳。因为，硫酸软骨素是构成关节软骨的重要物质，硫酸软骨素作为软骨的成分之一，可直接参与软骨的构建，加速软骨的再生和修复，并能保留水分，使营养成分快速渗透至软骨中，这对没有血液供应的软骨具有极其重要的意义。关节软骨吸收外源性的硫酸软骨素，并逐歩转化为关节软骨自身的一部分，在此吸收过程中，相对小分子量的硫酸软骨素更容易被软骨吸收。而上面已经提到对于用于治疗骨关节炎的透明质酸钠则要求分子量较高。由上我们可以看出，透明质酸钠和硫酸软骨素联合应用要达到最佳治疗效果，则应满足以下2点1)透明质酸钠必须具有较高的分子量，只有此，才能对抗骨关节炎患者关节滑液中透明质酸钠的分子量、浓度和黏弹性的明显降低，恢复关节滑液的缓冲垫和润滑作用；2)硫酸软骨素须具有相对较低的分子量，以便于软骨的快速吸收和修复，加快骨关节炎的治疗。本发明即在此研究基础上提出了一种关节腔内注射用药物组合物，符合了上述要求。
发明内容本发明提供了一种关节腔内注射用药物组合物，其特征在于该药物组合物的主要成分为透明质酸钠和硫酸软骨素，其中透明质酸钠的分子量为120万500万道尔顿，优选150~300万道尔顿，首选150~200万道尔顿，硫酸软骨素的分子量为2000~15000道尔顿，优选4000~12000道尔顿，首选60008000道尔顿。上述药物组合物中透明质酸钠的浓度为0.5%2.0%，优选0.8%~1.2%，首选1%。上述药物组合物中硫酸软骨素的浓度为1%5%，优选2%~3%，首选2%。上述药物组合物中除透明质酸钠和硫酸软骨素2种主要成分外，还含有常规药剂辅料，可制成用于关节腔内注射的任何剂型，首选液体制剂和凝胶剂。上述药物组合物用于关节腔内给药治疗骨治疗关节炎。上述药物组合物的用量为每个关节腔的一次用药剂量为1.5~3ml，优选2.02.5ml，首选2.0ml。上述药物组合物根据骨关节炎患者病情不同，其用药频率和周期为每58天用药一次，每个治疗周期为38周。上述药物组合物的pH范围为6.5~7.5，优选pH范围为6.87.4，首选pH范围为7.0-7.4;渗透压范围为220360毫渗当量/升，优选270~330毫渗当量/升。具体实施例方式实施例l:一种关节腔内注射给药的凝胶剂组方<table>tableseeoriginaldocumentpage4</column></row><table>水加至100mlpH7.36渗透压295毫渗当量/升实施例3:—种关节腔内注射给药的液体制剂组方成分用量透明质酸钠0.8g(分子量200万道尔顿)硫酸软骨素3.0g(分子量6000道尔顿)十水硼酸钠1.166g硼酸0.114g氯化钠0.202g水加至100mlpH7.10渗透压281毫渗当量/升实施例3:—种关节腔内注射给药的凝胶剂组方成分用量透明质酸钠1.2g(分子量300万道尔顿)硫酸软骨素2.0g(分子量10000道尔顿)磷酸二氢钠0.318g磷酸氢二钠0.566g氯化钠0.461g水加至100mlPH6.93渗透压331毫渗当量/升试验数据本发明实施例1对骨关节炎的疗效研究1试验样品的制备①试验组本发明实施例l。②对照1组取相对低分子量(80万道尔顿)的透明质酸钠lg、相对低分子量(8000道尔顿)的硫酸软骨素2g、其余同本发明实施例l。③对照2组取相对低分子量(80万道尔顿)的透明质酸钠lg、相对高分子量(50000道尔顿)的硫酸软骨素2g、其余同本发明实施例l。对照3组取相对高分子量(150万道尔顿)的透明质酸钠lg、相对高分子量(50000道尔顿)的硫酸软骨素2g、其余同本发明实施例l。⑤阴性对照组生理盐水。2试验动物分组取健康新西兰白兔40只，体重23kg，雌雄不限，随机分为5组①试验组；②对照l组；③对照2组；④对照3组；⑤阴性对照组。3骨关节炎模型的制备与给药通过关节腔内注入木瓜蛋白酶造成骨关节病变模型，对5组兔右膝关节腔内分别注入木瓜蛋白酶溶液0.1ml(lml生理盐水中含1.8mg木瓜蛋白酶，50mg半胱氨酸)。隔3天后，再注射第2次，共注射2次。于造模后第7天，对5组试验兔分别在关节腔的相同部位注射上述样品0.3ml，每周1次，共5周。4样本的采制与检测于末次注射后的第7天，将兔处死。刮取兔膝关节周围毛，打开关节腔行大体观察，然后完整取出软骨，大部分用于糖胺聚糖含量测定(软骨中糖胺聚糖的主要成分为硫酸软骨素，糖胺聚糖的含量直接反应硫酸软骨素的含量)，将少量软骨组织固定，按常规脱水，石蜡包埋，然后切成56nm的切片，分别作HE、阿利新蓝染色，切片用光镜观察。5结果1)根据Mankin骨关节病组织学分类方法，对软骨进行评分，结果见表l。表1各动物组膝关节软骨光镜观察评分结果动物组别评分(；c土力试验组4.52±1.07对照1组6.35±1.12对照2组6.72±1.34对照3组6.14±0.78阴性对照组12.31±1.52对各试验组结果进行统计学分析表明各给药组均与阴性对照组有极显著性差异，其中试验组的积分显著低于各对照组，说明本发明实施例1的治疗效果最佳。2)采用天青A法测定糖胺聚糖的含量，各组样品中糖胺聚糖的含量换算成每lmg软骨湿重所含的样品量(5±力，结果见表2。表2不同动物组膝关节软骨中糖胺聚糖的含量<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>对各组结果进行统计学分析表明试验组、3个对照组与阴性对照组相比，均有显著性差异，试验组与3个对照组以及阴性对照组相比亦均有显著性差异。显示尽管试验组和3个对照组的主要成分均为相同浓度的透明质酸钠和硫酸软骨素，但因分子量不用，疗效也不同，试验组本发明实施例1显示更好的疗效，可以减轻软骨的退形性变，有效抑制软骨中糖胺聚糖的含量降低。权利要求1.一种关节腔内注射用药物组合物，其特征在于该药物组合物含有透明质酸钠和硫酸软骨素，其中透明质酸钠的分子量为120万～500万道尔顿，优选150～300万道尔顿，首选150～200万道尔顿，硫酸软骨素的分子量为2000～15000道尔顿，优选4000～12000道尔顿，首选6000～8000道尔顿。2.权利要求1所述的药物组合物，其特征在于透明质酸钠的浓度为0.5%2.0%，优选0.8%~1.2%，首选1%。3.权利要求1所述的药物组合物，其特征在于硫酸软骨素的浓度为1%5%，优选2%3%,首选2%。4.权利要求1所述的药物组合物用于制成关节腔内注射的任何剂型，包括但不限于液体制剂和凝胶剂。5.权利要求14任一项所述的药物组合物用于关节腔内注射给药治疗骨治疗关节炎。6.权利要求1~4任一项所述的药物组合物在一个关节腔的一次用药剂量为1.5~3ml，优选2.0~2.5ml，首选2.0ml。7.权利要求1~4任一项所述的药物组合物根据骨关节炎患者病情不同，其用药频率和周期为每58天用药一次，每个治疗周期为38周。8.权利要求l4任一项所述的药物组合物的pH范围为6.57.5，优选pH范围为6.87.4,首选pH范围为7.07.4。9.权利要求1~4任一项所述的药物组合物的渗透压范围为22CK360毫渗当量/升，优选270-330毫渗当量/升。全文摘要本发明提供了一种关节腔内注射用药物组合物，其主要成分为玻璃酸钠和硫酸软骨素，其中玻璃酸钠的分子量为120万～500万道尔顿，浓度为0.5％～2.0％，硫酸软骨素的分子量为2000～15000道尔顿，浓度为1％～5％。本发明具有相对高分子量玻璃酸钠黏弹性好和缓冲性好的优势，并兼具相对低分子量硫酸软骨素快速吸收、快速修复的优势，可用于关节腔内注射治疗关节炎。文档编号A61K31/726GK101112381SQ20061010347公开日2008年1月30日申请日期2006年7月24日优先权日2006年7月24日发明者凌沛学,荣晓花申请人:凌沛学