专利名称：羟苯磺酸钙分散片及其制备方法
技术领域：
本发明涉及羟苯磺酸钙的改进药物剂型，尤其涉及羟苯磺酸钙分散片及其制备方法，其与普通羟苯磺酸钙片相比起效快，速释效果明显，疗效确凿。
背景技术：
羟苯磺酸钙(Calcium dobesilate)，白色或类白色粉末，易溶于水，化学名2，5-二羟基苯磺酸钙一水合物，分子式为C12H10CaO10S2·H2O，分子量为436.42。
羟苯磺酸钙是二十世纪七十年代上市的微循环改善剂或血管保护剂，临床上适用于预防和治疗微血管循环障碍引起的多种疾病，特别适用于糖尿病视网膜病变(简称糖网病)微循环障碍引起的心、脑、肾疾病，例如心肌梗塞、心绞痛、血栓后遗症、肾小球动脉硬化症等，以及血粘和微血栓等。
目前市场上的羟苯磺酸钙多为普通的胶囊剂和片剂，采用羟苯磺酸钙粉与药用辅料(淀粉、少量的糖粉和糊精)经装胶囊或压片而成。胶囊和片剂是医药领域应用最广泛的口服固体剂型之一，它具有服用与贮运方便和药物稳定的优点，但常因崩解等问题使得药物溶出缓慢而影响药物被充分吸收。另外，当需要快速起效而不得不首次加大剂量一次服药较多时，对于老人、儿童和吞咽困难的患者常带来麻烦。目前临床治疗中要求每日三次(粒)，每次一片(粒)(500mg剂量)。临床应用的结果显示，羟苯磺酸钙片和羟苯磺酸钙胶囊的确存在上述释放速度方面的缺憾，那些微循环障碍患者、尤其是遭受糖网病或者青光眼折磨的病人，其治疗一般首先需要起效快，药物迅速释放被人体吸收后，再靠适当剂量的药物来维持，所以人们期待解决羟苯磺酸钙的速释问题。然而，作为具有良好临床效果和安全性的成熟药，羟苯磺酸钙的速释问题始终未能得到解决。
具有速释功能的包括分散片、泡腾片等剂型。分散片的特点(即优点)是片剂遇水后在尽可能短的时间(一般在3分钟内)内崩解成很小颗粒并形成均匀的混悬液，因此，与普遍片剂相比，分散片具有分散状态佳，崩解时间短，药物溶出迅速，吸收快，生物利用度高，服用方便等特点，可以吞服、咀嚼含吮，尤其适合老、幼和吞服困难的患者。与泡腾片比较，分散片不需要泡腾剂(如碳酸盐和固体有机酸)和水溶性辅料，不需控制室温和相对温度，且服用方法多样(泡腾片只能水中溶解后口服)。另外，分散片生产工艺与普通非包衣片剂相同，无特殊要求，不需真空冷冻干燥和特殊包装，生产成本低。因此优势是显而易见的。
英国药典对分散片制订了质量标准通则，即分散片是可在水中均匀分散的非包衣片；它除应符合非包衣片剂的质量标准外，还应在19～21℃水中于3分钟之内崩解；2片放入100ml水中搅拌至完全分散后形成的均匀分散体可通过710μm孔径的筛网。由于分散片能在19℃～21℃水中3分钟内完全崩解，因而大大提高了药物的溶出度。
业内人士也在积极致力于将羟苯磺酸钙剂型改良为速释片的研究，但始终未有进展。在先导性研究的基础上，本发明人作了如下非限定性推测以分散片为例，其药物溶出度与所用的药用辅料、颗粒的粒径大小有关，辅料佐配合理、粒径越小，药物溶出越快，并且针对不同的药物，二者的关系也是有很大差异的。所以，本领域技术人员虽然可能知道如何将普通药物开发成分散片剂型，但对于羟苯磺酸钙来说，其不确定性因素很多而且难以预测，例如包括原料药的粒度确定、辅料(例如填充剂、崩解剂)的选择等。研究发现，如果辅料的选择和搭配不当，药物的溶出速度可能达不到预期效果。例如以含本品250mg来设计其分散片处方发现羟苯磺酸钙粉末流动性较好，但可压性极差，且压片时极易粘冲，故考虑加入适量的填充剂、粘合剂、润滑剂以使本品成型，加入适量的崩解剂以使其快速崩解、分散，但这样做出的分散片在崩解实验中2分钟时仍未崩解完全，将剩余片掰开，片芯仍是干的。推测这可能是因为羟苯磺酸钙极易溶于水，且处方中主药量相对较高，崩解时崩解剂的作用难以发挥，即难以通过毛细管作用和膨胀作用使片子崩解，而是靠羟苯磺酸钙逐渐溶解才能使片子崩解完全，故崩解超时限。所以，要想解决崩解时限的问题，必须筛选一种可以促进崩解的辅料。然而，针对其实际操作存在的例如崩解时限超时等难于逾越的障碍，已有技术中未发现相关解决方案的明确教导。
发明内容
本发明经过大量试验摸索，研制成羟苯磺酸钙分散片，解决了传统剂型起效慢、生物利用度低的缺点，提高了其在预防和治疗微血管循环障碍引起的多种疾病方面的临床应用价值。
一方面，本发明提供一种羟苯磺酸钙分散片的药物组合物，该组合物中含有羟苯磺酸钙和适宜药用辅料，其机理在于利用常规羟苯磺酸钙原料配合溶水性好且具备促溶效果的辅料制备出起效迅速的羟苯磺酸钙分散片。
本发明组合物中的药用辅料包括但不限于(羟苯磺酸钙按100份计算)a.崩解剂微晶纤维素用量为10～40份；交联聚维酮用量为3～40份；羧甲基淀粉钠用量为3～15份；低取代羟丙基纤维素用量为2～16份；或交联羧甲基纤维素钠用量为2～16份。
优选交联聚维酮与羧甲基淀粉钠联用，共2～60份。
b.促崩解剂微粉硅胶用量为1.6～45份；十二烷基硫酸钠(SLS)用量为0.1～2份；吐温一80用量为1～4份；或磺基丁二酸二辛醋钠用量为0.1～2份。
优选微粉硅胶3～25份，更优选8～25份。
c.助流剂淀粉用量为8～30份；或滑石粉用量为2～20份。
优选滑石粉，其与促崩解剂微粉硅胶联用可同时起到助流作用。
d.粘合剂聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液，浓度范围为1～15％，用量为2～20份；共聚维酮乙醇溶液，浓度范围为1％～15％，用量为2～20份；淀粉浆，用量为2～20份；或羟丙基甲基纤维素水溶液，用量为2～20份。
优选粘合剂为10％的聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液，用量10份。
e.润湿剂浓度不低于70％的乙醇溶液，优选为95％乙醇，用量为2～20份，最优选8～10份。
f.润滑剂硬脂酸用量为0.2～2.5份；聚乙二醇用量为0.2～2.5份(多用固态的聚乙二醇)；硬脂酸镁用量为0.2～2.5份；或滑石粉用量为2～20份。
优选硬脂酸镁与滑石粉联用，其中硬脂酸镁0.9～1份，滑石粉8～10份。
上述组成中，最优选包括羟苯磺酸钙100份，崩解剂38份，促崩解剂20份，粘合剂10份，润湿剂8份，润滑剂8.9份。
在一个实施方案中，崩解剂包括交联聚维酮，用量为3～40份，羧甲基淀粉钠，用量为3～15份，促崩解剂为微粉硅胶，用量为1.6～45份；助流剂包括微粉硅胶，用量为1.6～45份，滑石粉，用量为2～20份；粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液其浓度范围为1～15％(g/g)，用量为2～20份；润湿剂为浓度不低于70％的乙醇溶液，用量为2～20份；润滑剂包括硬脂酸镁，用量为0.2～2.5份，滑石粉用量为2～20份。
在一个优选实施方案中，羟苯磺酸钙100份，交联聚维酮10～40份，羧甲基淀粉钠5～10份，微粉硅胶10～30份，10％聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液5～15份，95％乙醇5～15份，硬脂酸镁0.3～1.5份，滑石粉5～10份。
在另一优选实施方案中，羟苯磺酸钙100份，交联聚维酮30份、羧甲基淀粉钠8份，微粉硅胶20份，10％聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液10份，95％乙醇8份，硬脂酸镁0.9份，滑石粉8份。
本发明经过大量试验发现，选择适当的药用辅料，尤其是选择促进崩解剂(本发明中称为促崩解剂)，然后组合进行制片，可得到治疗效果显著提高的分散片。一般科研上将微粉硅胶用作助流剂，用量一般最高不超过片重的1％，我们发现，在本发明的配方中，将微粉硅胶的用量提高至8％以上，该辅料具有优良的促进崩解性能，达到10％时，该片剂的崩解性能发生显著改变，分析如下选择微粉硅胶作为促崩解，是因微粉硅胶的比表面积大，亲水性强，能增加片剂的润湿性，增强毛细管作用，使水分能迅速渗透到片心促使其崩解。
另一方面，本发明还提供羟苯磺酸钙分散片的制备方法。分散片处方设计的出发点是使片剂遇水后在尽可能短的时间(小于3min)内崩解成很小的颗粒并形成均匀的混悬液。有利地，结合主药羟苯磺酸钙的特点，本发明工艺采取主药先制粒，再与崩解剂制粒，最后与其他辅料混合的方法。
具体地说，该方法包括羟苯磺酸钙原料药先与适量粘合剂混匀，制软材，过筛制湿颗粒，干燥后得干颗粒，然后再与辅料按比例混配后，加入润湿剂，制软材，过筛制湿颗粒，干燥后得干颗粒，整粒，加入适量润滑剂制成片剂。
一般制粒过程，尤其是一次制粒，应用于本发明的分散片中，崩解效果不好，分析可能是因为该片剂中主药(即羟苯磺酸钙)用量大，且该主药颗粒细，其包裹了所加入的崩解剂，使崩解剂不能充分吸水、膨胀，难以发挥崩解剂应该具有的崩解作用。而二次制粒分散了主药与崩解剂的分布，使其与水的接触面增大，加之促崩解剂的作用，使之迅速崩解，达到速释效果。
本发明制成的分散片1分钟时就已崩解完全，崩解后的颗粒全部能通过24筛，而且片子外观光洁，无断裂、龟裂及粉碎现象。
作为一种选择，本发明分散片中使用的羟苯磺酸钙原料粉也可以尽可能保持较小的粒径以满足溶出度的要求，以此制成的分散片是依靠超微粉来达到速释的目的。
因此，在本发明另一实施方案中，也可以采用任何公知的或可行的超细粉体制备技术来实现羟苯磺酸钙的微粉化，进而制得具有速溶效果的羟苯磺酸钙分散片。优选地，90％以上微粉颗粒的粒径小于10微米，更优选不超过6微米，例如，机械粉碎(超细粉碎机、超微粉碎机、流能磨)或超声波粉碎等，然后与辅料混合制片。该微粉化的方法所使用的药用辅料应满足常规制药学的要求，视原料的不同情况，在制片前可以先进行过筛等处理，使粒度在要求范围内。除对药物的微粉化处理要求较高外，分散片制备工艺与片剂基本相同，可以采用药物与亲水性辅料共研磨或采用流化床一步造粒或Topo真空造粒机制粒的方法。根据具体微粉化的程度和助溶辅料不同，所需的设备和工艺流程较常规操作也可有所差别，所述这些均属本领域公知技术，不再赘述。
羟苯磺酸钙分散片与已上市的羟苯磺酸钙片的比较结果见下表。
羟苯磺酸钙片商品名为利倍思，生产厂家为南京长澳制药有限公司。
上述实验中脆碎度的检测方法取片子若干，使其总重约为6.5g，用吹风机吹去脱落的粉末，精密称重，置圆桶中，转动100次，取出，同法除去粉末，精密称重，减失重量不得过1％，且不得检出断裂、龟裂及粉碎的片。
崩解时限的测定，条件900ml 37℃的水中测定分散片取供试品2片，置100ml水中振摇，在20℃±1℃水中，3分钟应全部崩解并通过2号筛，同时在规定时间内通过710μm孔径的筛网。
普通片取药片6片，分别置吊篮的玻璃管中，启动崩解仪进行检查，各片3分钟均无崩解。
本发明的分散片经检测完全符合药典规定的分散片的质量标准。
药效学实验溶出度实验对本发明三批羟苯磺酸钙分散片(批号分别为031215、031216、031217)及南京长澳生产的普通羟苯磺酸钙片样品通过篮法，进行了溶出度考察，按中国药典2000年版溶出度检测方法第二法检测。
检测结果羟苯磺酸钙分散片5分钟溶出达95％，羟苯磺酸钙普通片15分钟溶出达95％。
药效对比实验取(2.0±0.5)kg大耳兔，雌雄各半，进行羟苯磺酸钙分散片与普通片(国产和进口)药效对比实验。结果表明羟苯磺酸钙分散片能显著降低兔血小板聚集率，能显著降低兔血小板粘附率和血浆与血清的粘度，具有明显的改善小鼠耳廓微循环的作用，以上药效结果均优于国产普通片剂，且胃部不适，恶心，胃灼热，食欲下降、乏力、头痛、头晕、皮肤过敏等不良反应较轻。
结论羟苯磺酸钙分散片的崩解时间、溶出性能均较普通羟苯磺酸钙片有所提高，起效快，可有效控制维持药效4小时以上。
羟苯磺酸钙属于易溶性化合物，发明人经过大量试验发现将羟苯磺酸钙原料与药用辅料(崩解剂、促崩解剂、填充剂和助溶剂等)组合成为新的羟苯磺酸钙分散片的药物组合物，可最大限度减少羟苯磺酸钙的起效时间，达到速释效果，与普通羟苯磺酸钙片相比，药物溶出速度快，速释效果显著。应该说，本发明是对羟苯磺酸钙在剂型改进中的一次突破。
具体实施例方式
以下结合具体实施方案进一步阐述本发明，但不作为对本发明的限制。
实施例1羟苯磺酸钙 250g(以无水物计算)交联聚维酮 75g微粉硅胶50g羧甲基淀粉钠20g滑石粉 20g10％PVPk29/32乙醇溶液 25g95％乙醇20g硬脂酸镁2.2g制成1000片制备工艺羟苯磺酸钙过80目筛，备用。
按处方量称量羟苯磺酸钙，以10％PVPk29/32乙醇溶液为粘合剂制软材，24目筛网制湿颗粒，40℃干燥得干颗粒，24目筛网整粒，得颗粒A。
颗粒A与50g的交联聚维酮混匀，以95％酒精为润湿剂，制软材，过24目筛网制粒，40℃烘干，24目筛网整粒，得颗粒B。
取处方量的羧甲基淀粉钠及25g交联聚维酮与颗粒B混匀，再加入处方量的微粉硅胶、滑石粉、硬脂酸镁混合均匀。检验中间体含量合格后，确定片重，压片，包装，即可。
实施例2羟苯磺酸钙 250g(按干燥品计)十二烷基硫酸钠 2.5g低取代羟丙基纤维素 15g
交联聚维酮 60g微粉硅胶 50g滑石粉 22.6g10％PVPk29/32乙醇溶液25g95％乙醇 20g制备工艺羟苯磺酸钙过80目筛，备用。
按处方量称量羟苯磺酸钙，以10％PVPk29/32乙醇溶液为粘合剂制软材，24目筛网制湿颗粒，40℃干燥得干颗粒，24目筛网整粒，得颗粒A。
颗粒A与40g的交联聚维酮混匀，以95％酒精为润湿剂，制软材，过24目筛网制粒，40℃烘干，24目筛网整粒，得颗粒B。
取处方量低取代羟丙基纤维素及20g交联聚维酮与颗粒B混匀，再加入处方量的微粉硅胶、滑石粉、混合均匀。检验中间体含量合格后，确定片重，压片，包装，即可。
以上描述了本发明优选实施方式，然其并非用以限定本发明。本领域技术人员对在此公开的实施方案可进行并不偏离本发明范畴和精神的改进。
权利要求
1.羟苯磺酸钙分散片，含有治疗有效量的羟苯磺酸钙和药用辅料，其特征在于所述药用辅料包括崩解剂和促崩解剂，其中崩解剂选自微晶纤维素、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠的至少一种；该促崩解剂选自微粉硅胶、十二烷基硫酸钠、吐温80及磺基丁二酸二辛醋钠中的至少一种。
2.权利要求1所述分散片，其中按羟苯磺酸钙100份计，所述崩解剂用量为2～60份，所述促崩解剂的用量为0.1～45份。
3.权利要求2所述分散片，其中药用辅料还包括粘合剂、润湿剂、润滑剂中的至少一种，所述粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮乙醇、淀粉浆、羟丙基甲基纤维素水溶液和共聚维酮乙醇溶液中的至少一种，润湿剂包括乙醇，润滑剂选自硬脂酸、硬脂酸镁、滑石粉、聚乙二醇、十二烷基硫酸镁中的至少一种，按羟苯磺酸钙100份计算，所述粘合剂的用量为2～25份，所述湿润剂用量为5～20份，润滑剂为0.2～20份。
4.权利要求3所述分散片，其中崩解剂为交联聚维酮和/或羧甲基淀粉钠，促崩解剂为微粉硅胶，粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮乙醇；润湿剂为浓度不低于70％的乙醇；润滑剂为硬脂酸镁和/或滑石粉，还含有助流剂滑石粉。
5.权利要求4所述分散片，其中崩解剂和促崩解剂为交联聚维酮、羧甲基淀粉钠和微粉硅胶联用；助流剂为滑石粉；粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮乙醇；润湿剂为不低于70％的乙醇溶液；润滑剂包括硬脂酸镁和滑石粉。
6.权利要求5所述分散片，按羟苯磺酸钙100份计算，其中崩解剂包括交联聚维酮3～40份、羧甲基淀粉钠3～15份，促崩解剂为微粉硅胶1.6～45份；助流剂包括滑石粉2～20份；粘合剂为浓度范围为1～15％(g/g)的聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液2～20份；润湿剂为浓度不低于70％的乙醇溶液2～20份；润滑剂为硬脂酸镁0.2～2.5份、滑石粉2～17份。
7.权利要求6所述分散片，其中羟苯磺酸钙100份，交联聚维酮30份、羧甲基淀粉钠8份，微粉硅胶20份，10％聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液10份，95％乙醇8份，硬脂酸镁0.9份，滑石粉8份。
8.制备如权利要求1-6任一项所述分散片的方法，其特征在于，羟苯磺酸钙原料药先与粘合剂制颗粒，然后再与剩余辅料按比例混配制颗粒，最后压片。
9.权利要求8所述的方法，包括羟苯磺酸钙原料药先与适量粘合剂混匀，制软材，过筛制湿颗粒，干燥后得干颗粒，然后与超过1/2量的崩解剂按比例混配后，加入润湿剂，制软材，过筛制湿颗粒，干燥后得干颗粒，整粒，再与余量的崩解剂及促崩剂混匀后，加入适量润滑剂制成片剂。
全文摘要
本发明提供了羟苯磺酸钙分散片及其制备方法，其中含有有效量的羟苯磺酸钙和药用辅料，该辅料中包含崩解剂和促崩解剂微粉硅胶，按羟苯磺酸钙100份计，崩解剂用量为2～60份，促崩解剂微粉硅胶的用量为0.1～45份；本发明还提供了所述羟苯磺酸钙分散片的制备方法，该方法采用二次制粒法，得到的产品与普通羟苯磺酸钙片相比，本发明的分散片起效迅速，疗效确定。
文档编号A61P7/02GK1582910SQ20041004286
公开日2005年2月23日 申请日期2004年5月28日 优先权日2004年5月28日
发明者徐新盛, 文艳秋 申请人:徐新盛, 文艳秋