专利名称：持续释放离子结合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及持续释放药物传递系统，特别涉及制备持续释放离子结合物的微粒。
背景技术：
人们已研制出了可生物降解聚合药物传递制剂并将其应用于控制药物的体内释放，参见美国专利3,773,919和4,767,628。这类可生物降解聚合制剂被设计成让捕获的药物在可生物降解聚合物解聚时，通过聚合物基质或涂层慢慢地扩散。
国际申请WO 94/15587描述了聚酯和药物的持续释放离子分子结合物。由于聚酯降解是释放过程中的重要步骤，所以结合物颗粒的表面积可控制结合物中药物的释放外形。由此可见，为了保证最小和可重复的表面积，结合物颗粒应当具有相似的尺寸和形状，如微球。
发明公开一方面，本发明涉及制备持续释放离子结合物微粒的方法，所述离子结合物含有含游离羧基的可生物降解聚合物(由单体制得的聚酯或其共聚物，单体如乳酸、ε-己酸、乙醇酸、三亚甲基碳酸酯或对二噁烷酮；单体可为旋光异构体或外消旋物)和含游离氨基的药物(例如肽药物，如抑生长素或LHRH)，它们彼此离子结合。该方法包括步骤(1)得到溶解有结合物的第一溶液；(2)混合第一溶液(以小液滴加入，如通过雾化喷嘴加入，该喷嘴包括超声波喷嘴、气动喷嘴、旋转喷雾器或压力喷嘴)和第一液体，形成第一分散液，其中第一液体与第一溶液相混溶，结合物在第一液体中不溶解，从第一分散液中沉淀出来；以及(3)从第一分散液中分离出结合物。
在一个实施方案中，药物溶于第一液体，所述第一液体可为醇(如乙醇或异丙醇)、己烷或水或其混合物。当使用乙醇作为第一液体时，使用时的温度可维持在大约0℃至-30℃。当使用异丙醇时，温度可维持在大约0℃至-70℃，例如通过加入干冰冷却。
可含有丙酮、二氯甲烷、乙腈、乙酸乙酯、四氢呋喃或甘醇二甲醚或其混合物的第一溶液可通过下述方法获得(1)将可生物降解聚合物溶解在第二液体(如丙酮、四氢呋喃、甘油栓、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙腈、甲酸乙酯或甘醇二甲醚或其混合物)中，得到第二溶液；(2)将药物溶解在第三液体(如水或丙酮或其混合物)中，得到第三溶液，其中第三液体与第一液体和第二液体混溶；以及(3)将第二溶液与第三溶液混合，得到第一溶液，其中混合可使得药物与可生物降解聚合物离子结合，在第一溶液中得到结合物。第一溶液可含有高达40％重量的结合物(如25至35％重量的结合物)。在一个实施例中，可在将第二溶液与第三溶液混合之前加入碱，如NaOH或KOH。利用碱中和可生物降解聚合物的羧基，可生成离子结合物。
另外，第一溶液也可通过下述方法获得将可生物降解聚合物和药物溶解在第二液体(如丙酮或丙酮和水的混合物)，得到第一溶液，由此在第一溶液中得到结合物。根据这种方法，可生物降解聚合物可首先溶解在第二液体中，然后向第二溶液中加入碱，接着将药物溶解在第二液体中。再者，如果需要的话，可在分离结合物之前，将第一溶液从第一分散液中部分或全部蒸发出去。处理过的结合物可方便地通过离心或过滤第一分散液而分离，分离的结合物可在真空干燥(如冷冻干燥)之前与甘露糖醇水溶液混合。分离的结合物可进一步地成形成膜状或杆状。分离的结合物也可球化成如这里所描述的平均直径为5至200μm的微球。“球化”是指将微粒加工成接近球状。
另一方面，本发明涉及球化上文描述的持续释放离子结合物的方法。该方法包括步骤(1)将结合物与第一液体(例如油，如硅油、矿物油、芝麻油或植物油)混合，得到第一分散液，其中结合物具有微粒形状且不溶于第一液体；(2)将第一分散液加热至大于结合物Tg或Tm的温度；(3)将第一分散液冷却至结合物的Tg或Tm温度之下；(4)将第一分散液与第二液体(如己烷、庚烷、肉桂酸异丙酯或醇类，如乙醇或异丙醇)混合，得到第二分散液，其中第二液体与第一液体混溶，结合物不溶于第二液体；以及(5)将结合物从第二分散液中分离出来。在与第一液体混合之前，结合物可具有平均直径为5μm至200μm的微胶囊形状，在加热帮助颗粒分离的同时，剧烈搅拌所形成的第一分散液。结合物一旦已被分离，可将其浸渍在第二液体中，然后进行真空干燥。结合物可在真空干燥之前任意地与甘露糖醇水溶液混合。
本发明第三方面涉及球化上述持续释放离子结合物(例如具有平均直径为5μm至200μm的微胶囊)的方法。该方法包括步骤(1)将结合物在第一液体(如水)中混合，得到第一分散液，其中结合物为微粒形状且结合物不溶于第一液体；(2)搅拌第一分散液；(3)将搅拌过的分散液与第二液体(如二氯甲烷或氯仿)混合，第二液体的量能够被结合物吸收，却不能溶解结合物，其中第二液体与第一液体混溶；(4)从第一分散液中蒸发第二液体；以及(5)从第一分散液中分离沉淀的结合物。如果需要的话，该方法可进一步包括下述步骤为有助于第一分散液的稳定，可向第一分散液中加入表面活性剂(如卵磷脂、吐温20、聚山梨酸酯或磺酸月桂酯)，分离的结合物可在第一液体中浸渍并真空干燥。再者，分离的结合物可在进行真空干燥之前与甘露糖醇水溶液混合。
本发明进一步的方面，本发明涉及球化上述持续释放离子结合物的方法。该方法包括步骤(1)将结合物溶解在第一液体(如乙腈)中，得到第一溶液；(2)搅拌第一溶液和第二液体(如油)，得到第一分散液，其中第二液体与第一溶液不混溶；(3)从第一分散液中蒸发第一液体，从第一分散液中沉淀出结合物；以及(4)从第一分散液中分离沉淀的结合物。在搅拌步骤中，第一溶液可以小液滴加入到第二液体中去。
上述方法可进一步包括如下步骤利用第三溶液(如己烷、庚烷或辛烷)浸渍分离的结合物，所述第三液体与第二液体混溶且不是分离结合物的溶剂。如果需要的话，分离结合物可在真空干燥之前与甘露糖醇水溶液混合。
上述结合物中可生物降解聚合物含有至少一个游离羧基(如每个聚合物链含有2至10个游离羧基)。含羧酸的可生物降解聚合物实例包括以旋光活性形式或外消旋物存在的含下述单元的聚酯乳酸、ε-己酸、对二噁烷酮、ε-caprionic酸、取代和未取代三亚甲基碳酸酯、1，5-二氧杂庚环-2-酮、1，4-二氧杂庚环-2-酮、乙醇酸、烯化氧、环烯、环烯化氧、亚烷基琥珀酸酯或3-羟基丁酸；或任何上述单元共聚物。另外的游离羧酸基团也可通过与多元羧酸(如苹果酸、酒石酸、棕榈酸、柠檬酸、琥珀酸酐和戊二酸酐)反应掺进可生物降解聚酯中，例如通过开环聚合或缩聚。由此，可生物降解聚合物可以是水溶性聚酯，该聚酯包括乳酸单元且含有或不含有乙醇酸单元。也可使用其它可生物降解聚合物(如聚原酯、聚原碳酸酯和polyantals)。可生物降解聚合物具有10至300的平均聚合度(如每个聚合物链的数均单体)。
药物可具有一个或多个(如1至10个)游离胺基团。在一个实施方案中，药物为酸稳定肽。适当的酸稳定肽实例包括生长激素释放肽(GHRP)、促黄体素释放激素(LHRH)、肾上腺素髓质素、生长激素、抑生长素、铃蟾肽、胃泌素释放肽(GRP)、降钙素、缓激肽、甘丙肽(galanin)、促黑激素(MSH)、生长激素释放因子(GRF)、糊精、速激肽、肠泌素、甲状旁激素(PTH)、脑啡肽、内皮素、降钙素基因释放肽(CGRP)、神经调节肽、甲状旁激素相关蛋白(PTHrP)、胰高血糖素、神经降压肽、促肾上腺皮质素(ACTH)、肽YY(PYY)、胰高血糖素释放肽(GLP)、血管活性肠肽(VIP)、垂体腺苷酸环化酶激活肽(PACAP)、促胃动素、物质P、神经肽Y(NPY)、TSH及其类似物和片段。药物可溶于第一液体(例如大于0.1mg/ml，优选大于1.0mg/ml)。
通过详细说明书和权利要求书，本发明的其它特征和优点将变得非常明显。
基于本发明描述，本领域技术人员可将本发明利用至最大的限度。因此，下文给出的特别实施方案仅仅是用来说明本发明，而不是以任何方式来限度本发明公开的范围。
除非特别指出，这里所使用的所有技术和科学术语均与本领域普通技术人员的常规理解具有相同的含义。再者，上述所有出版物、专利申请、专利及其它参考资料在此一并引作参考。
完成本发明的最佳方式实施例1将18g 6,000g/mol 66/32/2聚-L-乳酸-乙醇酸-D，L-苹果酸聚合物(L-乳酸66％，乙醇酸32％，苹果酸2％；酸值0.373毫当量/g)溶解在180g丙酮(10％(重量)共聚物溶液)。加入14.4ml 0.5N NaOH水溶液，形成聚合物羧酸钠，将4.28g肽LanreotideTM乙酸盐(Kinerton，Dublin，Ireland；D-Nal-c[Cys-Tyr-D-Trp-Val-Cys]-Thr-NH2；乙酸盐含量＝9.60％(重量))分别溶解在10g丙酮和10g去离子水混合物中。溶解的肽量对应于聚合物酸基(如1)与肽游离氨基(如2)的化学计量比。然后将肽溶液滴入到聚合物溶液中，搅拌所得溶液2小时，从而产生盐交换，得到所形成的聚合物/肽离子结合物(PPIC)。
实施例2在控制温度的夹套式反应器(Schott Glass AGB，Dublin，Ireland)中，将2升去离子水浴预冷至0℃并剧烈搅拌。通过利用Masterflex泵(Bioblock Scientific，Illkvch，France)，将上述实施例1的PPIC溶液慢慢加入到反应器中，所述泵能够通过在顶部安装有19计量探针的硅酮管产生10-15ml/min的流速。在0℃下，经过固定在水面以上的探针送入PPIC溶液，在水浴中生成了小的固体颗粒，然后通过离心(在0-5℃下以5000rpm速度离心30分钟)，将所述固体颗粒从上清液中分离出来，利用新鲜去离子水浸渍，将其再悬浮在水中，再离心，然后冻干。通过100μm筛过滤分离的结合物而去除不能通过21计量探针注射的大颗粒。所得颗粒的尺寸分析描述在表I中。
实施例3根据实施例2描述的方法沉淀实施例1的PPIC溶液，只是使用-20℃温度的酒精浴代替0℃水浴。所得颗粒的尺寸分析描述在表I中。
实施例4在控制温度的夹套式反应器中，于-10℃下，通过含空心头的雾化喷嘴(Bioblock；50 Watts，20kHz)，以4ml/min控制流速将实施例1的PPIC溶液分散在乙醇浴中。在该雾化方法中，聚合物溶液以很细的雾化小液滴从探针处释放出来。小液滴落入乙醇浴中，使得去离子水和丙酮从液滴中萃取出来，最后聚合物液滴硬化成小的固体颗粒。然后通过离心回收颗粒并冻干。所得颗粒的尺寸分析罗列在表I中。直径-10(即D0.1)、直径-50(即D0.5)或直径-90(即D0.9)含义是指分别大于10％、50％或90％总颗粒的最小直径。比面积的含义是指所得颗粒的平均比面积。
表I实施例直径-10直径-50直径-90 比面积(μm) (μm) (μm) (m2/g)2 10 30 6218.643 9 37 896.424 13 46 9522.61实施例5将5.0g实施例4描述的PPIC溶解在20g丙酮中(PPIC浓度为20％(重量))。根据实施例4描述的方法，在-10℃下将该溶液以4.0ml/min流速在500ml乙醇浴中雾化。在浴中制备PPIC颗粒之后，向浴中加入500ml去离子水，然后将浴温升至0℃，搅拌该浴30分钟，温度升至20℃，再搅拌30分钟。然后通过过滤回收PPIC颗粒，在室温下真空干燥。所得颗粒的分析结果列在表II中。
表II实施例 D0.1 D0.5D0.9 比面积(μm) (μm) (μm) (m2/g)#4 1346 95 22.61#5 5099 180 0.11正如表II所示，得到了不同形态的颗粒。实施例4的颗粒较大些，比面积较低。正如电子扫描显微镜所表明，实施例4得到的颗粒也更疏松，可能是由于颗粒在沉淀时于其中保留冷冻水，水被溶化，流入乙醇浴中，在颗粒中留下了开口的通道。因此这些颗粒脆性更大，能够产生小尺寸碎片。
实施例6在0℃下，于1.5升去离子水中以2.5ml/min速度，将上述实施例5所描述的PPIC溶液雾化。所得颗粒的分析结果列在表III中。
实施例7在-10℃下，于1.5升乙醇中以2.5ml/min速度，将上述实施例5所描述的PPIC溶液雾化。所得颗粒的分析结果列在表III中。
表III实施例 D0.1D0.5D0.9比面积(μm)(μm) (μm) (m2/g)653.4154.3 329.1n/a742.487.2170.10.20
实施例8根据实施例5描述的方法，在丙酮中制备两种PPIC溶液。第一种溶液的PPIC浓度为15％，第二种溶液的PPIC浓度为20％。根据实施例5描述的方法，在-10℃下，分别以2.5、3.5和5.0ml/min速度，将溶液雾化。所得颗粒的分析结果列在表IV中。
表IV浓度 进料速率 D0.1 D0.5 D0.9 比面积(ml/min)(μm) (μm)(μm) (m2/g)15％2.535.9 81.6 191.1 4.45515％3.534.4 80.2 188.3 8.33615％5.049.4 163.6397.8 n/a20％2.533.3 73.8 145.6 0.19920％3.550.8 112.7241.9 0.57920％5.0108.3 219.1395.9 n/a利用电子扫描显微镜进行的颗粒分析表明颗粒尺寸和比面积均随着进料速率的增加而增加。
实施例9将5.0g实施例4的PPIC微粒溶解在45ml丙酮中(浓度为10％(重量))。在室温下，将该溶液滴加到剧烈搅拌的500ml正己烷中。当产生PPIC沉淀时，正己烷溶液变得混浊。通过过滤分离PPIC并在室温下真空干燥。
实施例10在夹套式反应器中，将3.0g实施例2描述的PPIC微粒溶解在剧烈搅拌的250ml 12,500cs医药级硅油(Dow Corning，Midland，MI)(1％PPIC(重量))中。在搅拌之后将混合物加热至120℃，该温度高于PPIC的Tg 55℃；将混合物维持在该温度下30分钟。在加热过程中，分离的各种微粒熔化，形成球形液滴。然后将分散液冷却至20℃，利用1250ml己烷稀释。接着通过过滤回收硬化的微球，将其浸渍在新鲜己烷中，最后真空干燥。所得微球的特征报道在表V中。由于微粒在熔化过程中的压缩，最终微粒的直径小于实施例2的微粒直径。
表V实施例 D0.1 D0.5 D0.9比面积(μm) (μm) (μm) (m2/g)#2 10 30 62 18.64#7 2 10 47 ＜0.33实施例11将0.2g实施例2描述的PPIC微粒分散在5ml去离子水中，利用旋涡摇动器剧烈搅拌。然后将100ml二氯甲烷(DCM)加入到搅拌着的分散液中。加入少量的DCM可使得PPIC颗粒的表面膨胀。在室温下持续搅拌4小时，蒸发DCM，硬化膨胀的颗粒表面。扫描电镜表明所得颗粒为球形，其表面比原始材料的表面光滑。两种颗粒的尺寸分布很窄，最大颗粒尺寸随着密度的增加而降低。
实施例12将1升芝麻油(Vitamins，Inc.，Chicago，IL)置于浸渍在水浴中的2升三颈烧瓶中。利用与高架搅拌马达相连的特氟隆搅拌棒以600rpm速度搅拌芝麻油。将500mg表面活性剂(大豆蛋白卵磷脂，SigmaChemicals，St.Louis，MO)加入到芝麻油中，搅拌混合物10分钟。然后将10g PPIC制剂溶解在100ml乙腈中，得到清亮溶液。利用含有下列三种聚合物中一种的LanreotideTM制备PPIC组合物64/34/2聚-DL-乳酸-乙醇酸-D，L-苹果酸共聚物(重均分子量6,000)(组合物1)；74/24/2聚-DL-乳酸-乙醇酸-D，L-苹果酸共聚物(重均分子量6,000)(组合物2)和98/2聚-DL-乳酸-D，L-苹果酸共聚物(组合物3)。
通过滴液漏斗滴加清亮PPIC溶液。当加入完成时，内部水浴的温度升至40℃，搅拌油20小时。然后加入1升己烷，稀释芝麻油，通过多孔介质漏斗过滤油。利用总体积为500ml的己烷洗涤收集在过滤漏斗中的微粒数次。在36℃下真空干燥颗粒两天。所得微粒的特征表示在表VI中。
表VI组合物 D0.1D0.5 D0.9 比面积(μm) (μm) (μm) (m2/g)1 13 28 570.14262 13 25 590.1 3953 14 25 510.1480实施例13向反应器中放入单体乙交酯(Purac Biochem，Netherlands，84.83g)、丙交酯(Purac Biochem，Netherlands，210.67g)和L(+)-酒石酸(Ridel-de Haen，Seelze，Germany，货号为33,801，4.50g)及2-乙基己酸亚锡(Sigma，St.Louis，Missouri，USA，货号S-3252)的甲苯(Ridel-de Haen，Seelze，Germany)溶液(0.1025M，4.34ml)。L(+)-酒石酸预先在Abderhalden干燥设备上于五氧化磷(Ridel-de Haen，Seelze，Germany)中干燥10小时。将反应器(通过液氮阀与泵相连)置于真空(0.04mbar)下搅拌50分钟，以分离甲苯。在不含氧气的氮气(BOC气体，Dublin，Ireland，水分为8VPM)气氛下，将反应器浸渍在油浴(温度＝200℃)中，搅拌速度升至125rpm。在浸渍之前，将加热带(Thermolyne 45500型，输入控制装置＝4)置于反应器盖上。对于300g的装料量，在200℃下完全熔化反应器内容物所花费的时间典型地为10分钟。在合成过程中每隔一小时取出样品进行GPC分析，测定残留单体的百分数，从而得到数均(Mn)和重均(Mw)分子量的数值。典型的反应时间为6小时左右。
由此得到了一种非晶态聚合物，该聚合物含有66.21％乙交酯单元、33.11％丙交酯单元和0.68％酒石酸单元(66/33/1 PLGTA)。滴定酸值测定为0.303毫当量/g(meq/g；NaOH当量浓度乘以中和1g聚酯所需的NaOH溶液体积)。共聚物数均分子量的平均值为10,250，重均分子量平均值为11,910，Mw/Mn值为1.16。
通过在Branson声处理浴(Branson，Danbury，Connecticut，USA)使用声处理方法，将41.32g上述10,000g/mol 66/32/2聚-L-乳酸-乙醇酸-L(+)-酒石酸共聚物(酸值＝0.303meq/g)溶解在165.52g丙酮(Ridel-deHaen，Seelze，Germany)中，得到PLGTA重量浓度为19.98％的溶液。
向该溶液中加入37.6ml 0.2N碳酸钠(Aldrich，Gillingham，Dorset，UK)，在聚合物羧基中得到过量1.2倍的钠。然后搅拌溶液30分钟，促使钠盐形成。然后利用Masterflex泵(Cole Parmer，Barrington，Illinois，USA)，以8.0ml/min速率将溶液送入雾化器喷嘴。利用循环浴(Huber，Offenburg，Germany)，将溶液雾化入含有冷却至2.5℃的2升去离子水的夹套式反应器中。利用与搅拌马达连接的4-叶片搅拌器搅拌水至350rpm。
雾化一旦完成，将分散液置于6只离心瓶中，在Sorvall离心机(DuPont Sorvall Products，Wilmington，Delaware，USA)中以5000rpm速度旋转30分钟。将所得离心滤饼再悬浮于去离子水中，再离心旋转。除去上清液，将药饼在冰箱中冷冻过夜，第二天在小型冷冻器(Edwards，Crawley，West Sussex，UK)中干燥，回收收率为80.24％的33.16g洗涤过的共聚物。
通过在Branson声处理浴(Branson，Danbury，CT，USA)使用声处理方法，将4.92g上述10,000g/mol 66/33/1聚-L-乳酸-乙醇酸-L(+)-酒石酸共聚物(L-乳酸为66％，乙醇酸为32％，酒石酸为1％)溶解在11.58g乙腈(Ridel-de Haen，Seelze，Germany)中，得到PLGTA重量浓度为29.82％的溶液。
利用FMI旋转活塞泵(FMI，Oyster Bay，NY，USA)，以2.0ml/min的速度，从一玻璃贮器中通过雾化器喷嘴送入上述共聚物/乙腈溶液。雾化器输出能量置于50W档，振幅为80％。将溶液雾化入6升夹套式反应器中，该反应器含有1.5升常用异丙醇试剂(Labscan，Dublin，Ireland)，利用CO2固体小丸(AIG，Dublin，Ireland)冷却至-70℃，利用与搅拌马达连接的4-叶片搅拌器在300rpm速度下搅拌。在整个持续大约8分钟的雾化时间内，异丙醇的温度维持在-70℃或接近于-70℃。
雾化一旦完成，允许分散液在5.5小时内自动地温热至10℃，然后在Whatman No.1滤纸(直径为9cm)真空过滤。将滤纸和滤饼放置在含有硅胶干燥剂的干燥器中，在-110℃下通过自动冷冻器收回真空装置。24小时后回收到4.24g材料。所得颗粒的分析结果列在表VII中。
表VII实施例 D0.1D0.5 D0.9 比面积(μm) (μm) (μm) (μ2/g)13 31 68139 0.16人们应当理解，当本发明与其详细说明书一起描述时，所述说明书只是用来说明本发明，而不是用来限度本发明的范围，本发明包括所附的权利要求书范围。本发明的其它方面、优点以及改进均属于权利要求书要求保护的范围。
权利要求
1.持续释放离子结合物微粒，所述结合物包括含有酒石酸的可生物降解聚合物和含有一个或多个游离氨基的药物，其中可生物降解聚合物和药物离子性结合。
2.根据权利要求1的微粒，其中所述药物选自生长激素释放肽、促黄体素释放激素、肾上腺素髓质素、生长激素、抑生长素、铃蟾肽、胃泌素释放肽、降钙素、缓激肽、甘丙肽、促黑激素、生长激素释放因子、糊精、速激肽、肠泌素、甲状旁激素、脑啡肽、内皮素、降钙素基因释放肽、神经调节肽、甲状旁激素相关蛋白、胰高血糖素、神经降压肽、促肾上腺皮质素、肽YY、胰高血糖素释放肽、血管活性肠肽、垂体腺苷酸环化酶激活肽、促胃动素、物质P、神经肽Y和促甲状腺激素及其类似物和片段。
3.根据权利要求2的微粒，其中所述药物为抑生长素或促黄体素释放激素或其类似物或片段。
4.根据权利要求3的微粒，其中所述抑生长素类似物为D-β-Nal-c[Cys-Tyr-D-Trp-Val-Cys]-Thr-NH2。
5.根据权利要求1的微粒，其中所述可生物降解聚合物含有乳酸、ε-己酸、乙醇酸、三亚甲基碳酸酯、对二噁烷酮或其共聚物和酒石酸。
6.根据权利要求5的微粒，其中所述可生物降解聚合物含有乳酸、乙醇酸和酒石酸。
7.根据权利要求6的微粒，其中所述可生物降解聚合物中乳酸∶乙醇酸∶酒石酸的比例为66∶33∶1。
8.根据权利要求6的微粒，其中所述可生物降解聚合物中乳酸∶乙醇酸∶酒石酸的比例为66∶32∶2。
全文摘要
本发明涉及一种持续释放离子结合物微粒，所述结合物包括含有酒石酸的可生物降解聚合物和含有一个或多个游离氨基的药物，其中可生物降解聚合物和药物离子结合。
文档编号A61K9/26GK1626243SQ20041005654
公开日2005年6月15日 申请日期1997年4月22日 优先权日1996年4月23日
发明者弗朗西斯·伊格内修斯, 托马斯·恰拉里·洛曼, 沙拉拜·W·沙拉拜, 弗兰克·让-克洛德·图罗 申请人:爱尔兰伊普森制造有限公司