专利名称：一种治疗心律不齐药物制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种治疗心律不齐的含有糖精和/或其盐的药物制剂，包括片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服液、散剂、注射液。
背景技术：
目前，用作治疗心律不齐的药物有许多种，I类药如如奎尼丁、利多卡因、普罗帕酮，II类药如普萘洛尔，III类药如碘胺酮，IV类药如维拉帕米等，有的价格昂贵，有的疗效不佳，而且都有毒副作用和不良反应。
糖精，又称不溶性糖精，学名是邻磺酰苯酰亚胺，分子式C7H5NO3S，无色单斜晶体，熔点229℃(分解)，相对密度0.828，在真空下升华为针状晶体。糖精难溶于水，溶于乙醇、丙酮，微溶于氯仿和乙醚。糖精的稀水溶液比食糖约甜500倍，稀释至1∶10000仍有甜味，可作低热量甜味剂。其结构式为 糖精糖精钠，又称可溶性糖精，是糖精的钠盐，学名是邻磺酰苯酰亚胺钠，分子式C7H4NNaO3S，无色或白色结晶或粉末。易溶于水，溶解度(20℃时)约66g/100mL水，几乎不溶解于乙醇。甜度是蔗糖的500倍，稀释10,000倍的水溶液也有甜味，浓时带苦味。
其结构式为 糖精钠通常所说的、市场上零售的、作为食品或饲料甜味剂的糖精实际上是带有两个结晶水的糖精钠晶体，分子式是C7H4NNaO3S·2H2O。
糖精是1879年美国科学家法利德别尔格发明的，1886年开始在德国生产，被人们食用已有近百年历史。现在糖精仍是世界上使用最广泛的人工甜味剂，它不能被人吸收利用，食用30分钟后开始原样从尿排出，约24小时全部排出。至今为止，还没有发现对人体有毒害的报导。
美国癌症学会认为如果每天大量(相当于几百瓶汽水中的糖精盐钠)食用糖精钠加上大量吸烟(每天两包以上)，得癌症的危险性则会增加，但又认为这种增加可能是偶然性的。
世界卫生组织(WHO)和联合国粮农组织(FAO)都认为糖精盐和糖精盐钠是目前较安全的人工甜味剂。不过，为了慎重起见，还是规定了每天的用量不得超过2.5毫克/公斤体重。
我国规定糖精和糖精钠可用于酱菜、调味酱汁、浓缩果汁、蜜饯、配制酒、冷饮、糕点、饼干、面包中，最大用量不得起过0.15克/公斤食品。
目前，糖精(不溶性糖精)的主要用途是农药中间体，也用于电镀工业和化妆品中。糖精钠(可溶性糖精)主要用途是食品甜加剂(甜味剂)、饲料甜加剂(甜味剂)、和用于人体血液循环测试的诊断药物。从未有人用糖精及其盐治疗心律不齐。
本发明人发现，糖精钠对治疗由器质性病变和不明原因所引起的心律不齐有明显疗效。用糖精钠制成治疗由各种原因或不明原因引起的心律不齐，具有疗效好、见效快、费用低、安全、毒副作用小的优点。
糖精盐生产技术、鉴定方法成熟，价格便宜，历史长久，对其物理及化学性质，人们已经作过大量研究，积累了大量文献资料。因此，药品的开发所需时间短，很快即可投放市场，取得经济效益。
发明内容
本发明涉及一种用于治疗心律不齐的含有糖精和/或其盐的药物制剂，包括片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服液、注射液。本发明所提供的口服片剂、胶囊和颗粒剂，是把糖精和/或其盐混合在一种固体基质中所制成的药剂，所述固体基质选自稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、抗氧化剂之类的常用赋形剂，赋形剂是用于将原料主药制成一定剂型的制药辅料；本发明所涉及的口服液是把糖精和/或其盐溶解在水中所制得的药剂，所述水为纯化水，是指经过过滤的蒸馏水、去离子水或白开水。本发明所涉及的注射液是把糖精和/或其盐溶解在注射用水中所制成的静脉注射针剂或输液用瓶装制剂。
用糖精和/或其盐作为治疗心律不齐药物制得的片剂，每g片剂中糖精和/或其盐一般含量为1～900mg，如果使用糖精钠，优选为10～800mg；每粒胶囊剂中糖精和/或其盐的一般含量为1～500mg，使用糖精钠优选为10～100mg；每g颗粒剂(冲剂)中糖精和/或其盐的一般含量为1～200mg，使用糖精钠优选为5～50mg；每mL口服液中糖精和/或其盐含量为一般为0.1～660mg，使用糖精钠优选为0.1～50mg；每mL注射液中糖精和/或其盐含量一般为1～660mg，使用糖精钠优选为10～500mg。
本发明所述的胶囊剂是指将一定量的糖精和/或其盐加辅料或不加辅料在制成粉末或颗粒后，填装于空心胶囊中而成的药物制剂。空心胶囊是由明胶或其它适宜的药用材料(如甲基纤维素、海藻酸钙、海藻酸钠、聚乙烯醇、变性明胶)加辅料制成的具有弹性并能互相紧密套合的两节圆筒。
所述的稀释剂(或填充剂)是用以增加单位制剂(如1片、1粒)体积的赋形剂。本发明选用的稀释剂是淀粉和/或预胶化淀粉(又称可压性淀粉，是淀粉经物理方法破坏淀粉构造使部分胶化的产品，为白色干燥粉末，无臭无味，性质稳定)，还可选用的稀释剂有乳糖、葡萄糖、甘露醇、山梨糖醇、纤维素、木糖醇、右旋糖、果糖、硫酸钙、轻质氧化镁、蔗糖及其混合物。稀释剂一般占片剂、肢囊剂重量的1％到30％。
所述的润湿剂是能润湿药粉、诱发药粉本身粘性的赋形剂。本发明适用的合适润湿剂为蒸馏水或乙醇。润湿剂在制剂烘干时挥发掉，故不作为制剂的成份。
所述的粘合剂是用来使颗粒具有粘性以制得物理特性更为稳定剂量单位的赋形剂，包括微晶纤维素、羟丙甲纤维素、聚维酮、淀粉浆、糊精、糖浆、饴糖、微晶葡萄糖、羧甲基纤维素钠、蜂蜜、羧甲基右旋糖酐钠为基础的粘合剂。本发明优选微晶纤维素或糊精。粘合剂一般占片剂重量的1％到10％。
所述的崩解剂是加到片剂中使其服用后在胃肠道中容易崩解和溶出的物质或其混合物。这类物质有交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、干淀粉、羧甲基淀粉钠、羟丙基淀粉、低取代羟丙基纤维素。本发明优选交联羧甲基纤维素钠或羧甲基淀粉钠。崩解剂一般占颗粒重量的0.5％到10％。
所述的润滑剂是改善片剂颗粒流动率，防止压片物质粘在冲模和冲床表面，减少颗粒间的磨擦，并有利于片剂排出冲模槽的赋形剂。常用的有滑石粉、氢化植物油、聚乙二醇、十二烷基硫酸镁、液状石蜡。本发明优选十二烷基硫酸镁。润滑剂一般占颗粒重量的0.2％到8％。
所述的抗氧化物是防止药物制剂氧化的辅料。常用的抗氧化剂有亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠。本发明优选焦亚硫酸钠。抗氧化剂的用量一般占颗粒重量的0.05％至0.3％。也可以考虑使用其它常用添加剂或另外的赋形剂如着色剂、芳香剂。
本发明所述的片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服液和注射液，其生产工艺在现有技术中是熟知的，并且公开于《药剂学》(毕殿洲主编，人民卫生出版社出版，1999年7月第4版)第300～302页、325～334页。
具体实施例方式
实施例1糖精钠口服片剂的制作职糖精钠30g，过60目筛，然后与60g微晶纤维素、10g十二烷基硫酸镁、280g干淀粉、0.6g焦亚硫酸钠、3.0g交联羧甲基纤维素钠一起混合均匀，过40目筛两次，经检验合格后，采用直接压片法公知技术，压制成1000片口服片剂，密封保存。
本片剂为白色，每片合糖精钠30mg。其中，干淀粉为稀释剂、崩解剂，微晶纤维素为稀释、粘合剂，十二烷基硫酸镁为润滑剂，焦亚硫酸钠为抗氧化剂，交联羧甲基纤维素钠为崩解剂。
实施例2糖精钠胶囊的制作取糖精钠30g与470g干淀粉，0.8g焦亚硫酸钠混合均匀，过40目筛两次，充分混合均匀，等量分装入双色不透明空心药用胶囊中，每粒胶囊中装0.5g粉末，制得1000粒囊药剂，密封保存。每粒胶囊含糖精钠30mg。
实施案例3糖精钠颗粒剂(冲剂)的制作取糖精钠30g，糊精970kg，过三号筛两次，混合均匀，将混合的粉料放入混合机中，边搅拌边喷入50％乙醇1500mL，搅拌15分钟，制成软料。将此软料加入到颗粒机中制成颗粒，在80℃下烘干。将干粒过1号筛和4号筛，将1号筛筛出的粗粒捣碎再次筛选，4号筛筛出的细粉加稀乙醇重新制粒。将1号筛筛下和4号筛筛上的颗粒经检验合格后，分装入避光无毒塑料袋中，每袋10g，含糖精钠30mg。
实施案例4糖精钠口服液的制作将1g糖精钠溶解在1000mg灭菌蒸馏水中，分装入棕色安瓿中，每安瓿10mg，密封。每支安瓿口服液含糖精钠10mg。
临床应用效果对10例冠心病、5例风湿性心脏病、5例肺心病和12例不明原因引起的心律不齐病人实施口服糖精钠治疗结果如下服用量每日100毫克，每日一次。
服用时间2周。
实验结果显效8例，占全部病历的25％；有效24例，占全部病历的75％。有效率100％。
典型案例的详细记录如下于山百，男，1946年12月21日生。天津师范大学化生学院化学系副教授。
65年体检发现心律窦性不齐。
95年在天津总医院确诊为室性早搏，曾做过24小时心动记录。未做系统治疗。
04年春，自感早搏现象频繁，曾到师范大学校医院就诊，开了两盒莫雷西嗪，没有按时服用，只是在感觉不适时服用。服用期间早搏明显减少。但停药后病情与服药前无明显好转。
04年夏，在医生指导下，连续服用心律平一周，感到只要服药时间稍有耽搁，早搏现象较服药前更加严重，因此自动停药，停药后症状较服药前加剧。
04年9月体检，得一心律严重不齐心电图，其中有二连律和三连律室性早搏。
近半年来，自觉每日有两次长时间室早发作，一次是在凌晨3点左右到起床前(6点半到7点)，只要不入睡，自觉早搏频繁发生，几乎每分钟都有，且常有二连律和三连律。起床后明显减轻，进食后症状消失。另一次是在上午9点左右到午饭前，情况比凌晨轻，是阵发性的，也有二连律出现。吃过午饭后症状消失。
从9月14日开始，每天凌晨做自我检查。方法是凌晨3、4点钟醒来后，用一小时的时间做自我检查。在一小时之内，随机检查10次，每次一分钟，记录一分钟之内的早搏次数。连续三天的检查结果如下(表1～表3)表1. 9月14日星期二凌晨3:00～4:00
表2. 9月15日星期三凌晨3:20～4:20
表3. 9月16日星期四凌晨4:10～5:10
从04年9月16日，开始服用糖精盐钠，每日一次，每次30mg糖精钠，晚饭后冲糖精钠水服下。第二天凌晨做自检，记录如下(表4～表9)表4. 9月17日星期五凌晨3:30～4:30
表5. 9月18日星期六凌晨4:00～5:00
表6. 9月19日星期六凌晨4:10～5:10
表7. 9月20日星期日凌晨4:20～5:20
表8. 9月21日星期一凌晨3:45～4:45
表9. 9月22日星期六凌晨4:20～5:20
自认已经痊愈，从22日起自动停药，并停止做自检。
10月2日患严重感冒，早搏复发。10月3日和10月4日的两次自我检查记录(见下表)如下(表10～表11)表10. 10月3日星期日凌晨4:00～5:00
表11. 10月4日星期一凌晨3:30～4:30
连续观察几天，情况没有好转。但由于感冒未好，且正在服用红霉素和止咳药，没有服用糖精钠水。
感冒痊愈，停用感冒药三天后，从10月9日起开始服用糖精钠水，每天晚饭后服用一杯(含糖精钠30mg)。第一天服用后，早搏明显减少，服用两次后，早搏基本消失(表12～表13)。
表12. 10月10日星期日凌晨3:00～4:00
表13. 10月11日星期一凌晨3:15～4:15
连续服用2周，于10月24日停药。现在自我感觉良好。多次自检，均未有早搏检出。
权利要求
1.一种治疗心律不齐的药物制剂，包括片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服液、注射剂，其特征在于把糖精和/或其盐混合在一种基质中或溶解在水溶液中，该固体基质选自稀释剂、润湿剂、黏合剂、崩解剂之类的常用赋形剂。
2.如权利要求1所述的治疗心律不齐的药物制剂，其特征在于糖精和/或其盐指的是邻磺酰苯酰亚胺和/或其各种盐，包括糖精钠、糖精钾、糖精钙、糖精镁、糖精锌、糖精亚铁、糖精硒、糖精铜、糖精锰、糖精钴、糖精钼以及邻磺酰苯酰亚胺中亚胺基上的氢被取代后的产物。
3.如权利要求1所述的治疗心律不齐的药物制剂，其特征在于每克片剂中糖精和/或其盐含量为1～950mg。
4.如权利要求1所述的治疗心律不齐的药物制剂，其特征在于每粒胶囊中糖精和/或其盐含量为1～500mg。
5.如权利要求1所述的治疗心律不齐的药物制剂，其特征在于每g颗粒剂中糖精和/或其盐含量为1～200mg。
6.如权利要求1所述的治疗心律不齐的药物制剂，其特征在于每mL口服液中糖精和/或其盐含量为0.1～660mg。
7.如权利要求1所述的治疗心律不齐的药物制剂，其特征在于每mL注射液中糖精和/或其盐含量为1～660mg。
全文摘要
一种治疗心律不齐的药物制剂，包括片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服液、注射剂，其特征在于把糖精和/或其盐混合在一种基质中或溶解在水溶液中，该固体基质选自稀释剂、润湿剂、黏合剂、崩解剂之类的常用赋形剂。口服或注射含有糖精和/或其盐的药物可以治疗心律不齐。
文档编号A61K9/08GK1765359SQ20041009020
公开日2006年5月3日 申请日期2004年10月26日 优先权日2004年10月26日
发明者白玉山 申请人:白玉山