专利名称：青蒿油滴丸及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种具有祛痰，止咳，平喘作用，用于治疗慢性支气管炎的药物组合物，特别涉及以青蒿油软胶囊为基础，经剂型改制而成的一种药物组合物口服滴丸制剂。
背景技术：
根据国家药品标准WS-10934(ZD-0934)-2002中给出的配方和提取工艺制备而成的青蒿油软胶囊，是一种具有祛痰、止咳、平喘作用，用于治疗慢性支气管炎的口服制剂，经临床验证，疗效确切，是临床和家庭用于治疗慢性支气管炎的常用口服药物制剂。
以下是药品标准WS-10934(ZD-0934)-2002中给出的配方和提取工艺处方青蒿油20g，精练食用植物油60g；制法取青蒿油与精炼食用植物油混合均匀，制成软胶囊，干燥，即得。
所附青蒿油软胶囊说明书中对于该制剂作如下说明药品名称青蒿油软胶囊；主要成分青蒿油性状本品为黄色至黄棕色的软胶囊，内容物为淡黄色至深黄色的油状液体，具有特异香气，味微辛、凉；功能主治祛痰，止咳，平喘，用于慢性支气管炎；规格每粒装80mg；用法用量口服，一次1～3丸，一日3次；禁忌(1)孕妇忌服，(2)忌烟酒及辛辣食物；注意事项本品与戊巴比妥钠具有一定协同作用，如二者连用用量应酌减。
软胶囊是一种较为新颖的口服制剂，具有吸收好，生物利用度较高等优点，已经被广泛应用于临床和家庭治疗。
制备软胶囊的囊体材料多使用明胶，由于明胶的特性及制备技术等原因，通常软胶囊在存储过程中，经常容易发生胶囊外皮老化，从而会在人体内产生一定的不溶物，这种不溶物残留在人体内也会给人体的健康带来一定的影响，因此，国际、国内都有不少医药工作者在不断深入研究，以谋求对这种现象的改进。
(黄敏，张君寿，谢跃.软胶囊剂稳定性研究进展.进中国医药工业杂志2000，31(3)-P137-140)
发明内容
本发明的目的，在于补充现有用于治疗慢性支气管炎口服药物制剂之不足，提供一种生物利用度高，快速释药，快速显效，毒副作用更小，且药物含量高，服用剂量小，服用剂量准确，服用方便，价格低廉的药物组合物口服制剂青蒿油滴丸。
本发明所涉及的青蒿油滴丸，经大量试验筛选确定，以青蒿油为活性药物成分，与作为基质的可药用载体一起，采用特定的滴丸制备工艺制备而成。采用以下技术方案进行制备，即可得到本发明所涉及的青蒿油滴丸[滴丸配方]1.原料——青蒿油；2.基质——聚乙二醇(2000、4000、6000、8000、10000、20000)、硬脂酸聚烃氧40酯、倍他环糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉钠、十二烷基硫酸钠、硬脂酸、硬脂酸钠、甘油明胶、虫胶等可药用载体中的一种或两种以上的混合物；3.配比——以g或kg为单位，按重量份计，青蒿油∶基质＝1∶1～1∶9。
1.按照配方所给出的比例，准确称取青蒿油和基质，先将基质置于加热容器内边搅拌边加热至熔融，再分次逐步加入青蒿油并搅拌，直至得到含有青蒿油和基质的熔融液备用；2.采用自制的或通用的滴丸机(如北京长征天民高科技有限公司生产的TZDW-1型滴丸机)，并调整滴丸机的温度控制系统，使滴丸机的滴头温度加热并保持在(50～90)℃，冷凝剂的温度冷却并保持在(40～-5)℃；3.待滴丸机滴头和冷凝柱内冷凝剂的温度分别稳定处于以上第2步所要求的温度状态时，将含有青蒿油和基质的熔融液，置于滴丸机的滴头罐内，通过滴头滴入冷凝剂中；冷凝剂可以是液体石蜡、甲基硅油、植物油中的任意一种；4.由滴丸机出口将收缩成型的滴丸取出，去掉表面冷凝剂，干燥即得。
有益效果根据国家药品标准WS-10934(ZD-0934)-2002中给出的配方和提取工艺制备而成的青蒿油软胶囊，是一种具有祛痰、止咳、平喘作用，用于治疗慢性支气管炎的口服制剂，经临床验证，疗效确切，是临床和家庭用于治疗慢性支气管炎的常用口服药物制剂。
软胶囊是一种较为新颖的口服制剂，具有吸收好，生物利用度较高等优点，已经被广泛应用于临床和家庭治疗。
制备软胶囊的囊体材料多使用明胶，由于明胶的特性及制备技术等原因，通常软胶囊在存储过程中，经常容易发生胶囊外皮老化，从而会在人体内产生一定的不溶物，这种不溶物残留在人体内也会给人体的健康带来一定的影响，因此，国际、国内都有不少医药工作者在不断深入研究，以谋求对这种现象的改进。
本发明所涉及的青蒿油滴丸与青蒿油软胶囊相比具有以下有益效果1.本发明所涉及的青蒿油滴丸，利用表面活性剂为基质，与含有麻黄、苦杏仁、石膏、甘草(炙)等四味中药活性成分的浸膏或干粉一起制成固体分散剂，使药物呈分子、胶体或微晶状态分散于基质中，药物的总表面积增大，且基质为亲水性，对药物具有润湿作用，能使药物迅速溶散成微粒或溶液，因而使药物的溶解和吸收加快，从而提高了生物利用度，发挥高效、速效作用等。
与青蒿油软胶囊的给药方式相比，存在着本质区别。利用固体分散技术制备的滴丸，可采用口服和舌下给药，能使药物有效成分与粘膜表面充分接触，通过粘膜上皮细胞吸收，直接进入循环系统。由于药物活性成分不经胃肠道和肝脏而直接进入循环系统，有效地避免了首过效应，也避免了胃肠道刺激症状，从而从而使得本发明所涉及的青蒿油滴丸具有起效迅速，生物利用度高，副作用小，用药方便等特点。
2.本发明所涉及的青蒿油滴丸，没有青蒿油软胶囊的明胶老化现象，与唾液接触即迅速溶化，并由口腔黏膜吸收，不仅起效快，而且不受进食的影响，即饭前饭后均可含化服用，也不会在胃内产生任何残留的有害物质，从而使得患者用药更为安全。
3.本发明所涉及的青蒿油滴丸把含有药物活性成分的提取物与熔融的基质相混合，滴入不相混溶的冷凝液中制成。因此，药物的稳定性高，不易水解、氧化，且操作是在液态下进行，无粉尘污染，不易受晶型的影响，从而保证了药品的质量，增加了稳定性。
综上所述，使本发明所涉及的青蒿油滴丸具有三效(速效、高效、长效)、三小(服用剂量小、毒性小、副作用小)、五方便(生产方便、贮存方便、运输方便、携带方便、使用方便)的优点。
具体实施例方式
现以几组具体实施例，就本发明所述青蒿油滴丸的制备方法作进一步说明。
第一组单一基质的试验1.含有活性药物成分的原料青蒿油；2.基质聚乙二醇(2000、4000、6000、8000、10000、20000)、硬脂酸聚烃氧40酯、倍他环糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉钠、十二烷基硫酸钠、硬脂酸、硬脂酸钠、甘油明胶、虫胶等可药用载体；3.配比以g或kg为单位，按重量份计，青蒿油∶基质＝1∶1～1∶9；4.再按照[制备方法]进行制备，即可以制得各种不同规格的青蒿油滴丸。
试验1为了观察青蒿油与不同基质在1∶1的配比时所制得的青蒿油滴丸在质量上的差异，按照1∶1的比例，将青蒿油分别与聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、聚乙二醇10000、聚乙二醇20000、硬脂酸聚烃氧40酯、倍他环糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉钠、十二烷基硫酸钠、硬脂酸、硬脂酸钠、甘油明胶、虫胶等可药用载体相配合，采用自制的滴丸机，按照制备方法中规定的步骤进行制备，可得到15个含有青蒿油与不同基质的药物组合物实验，并得到15组不同的实验结果见表1。
试验2为了观察青蒿油与不同基质在1∶4的配比时所制得的青蒿油滴丸在质量上的差异，按照1∶4的比例，将青蒿油分别与聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、聚乙二醇10000、聚乙二醇20000、硬脂酸聚烃氧40酯、倍他环糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉钠、十二烷基硫酸钠、硬脂酸、硬脂酸钠、甘油明胶、虫胶等可药用载体相配合，采用自制的滴丸机，按照制备方法中规定的步骤进行制备，可得到15个含有青蒿油与不同基质的药物组合物实验，并得到15组不同的实验结果见表2。
试验3为了观察青蒿油与不同基质在1∶9的配比时所制得的青蒿油滴丸在质量上的差异，按照1∶9的比例，将青蒿油分别与聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、聚乙二醇10000、聚乙二醇20000、硬脂酸聚烃氧40酯、倍他环糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉钠、十二烷基硫酸钠、硬脂酸、硬脂酸钠、甘油明胶、虫胶等可药用载体相配合，采用自制的滴丸机，按照制备方法中规定的步骤进行制备，可得到15个含有青蒿油与不同基质的药物组合物实验，并得到15组不同的实验结果见表3。
第二组混合基质的试验1.含有活性药物成分的原料——青蒿油；2.基质2.1 聚乙二醇——英文名Macrogol，2.2 硬脂酸聚烃氧40酯——英文名Polyoxyl(40)Stearate，分子式以C17H35COO(CH2CH2O)nH表示，n约为40，2.3 泊洛沙姆——英文名Poloxamer，聚氧乙烯聚氧丙烯醚，分子式HO(C2H4O)a(C3H6O)b(C2H4O)cH，2.4 羧甲基淀粉钠——英文名Carboxymethylstach Sodium，淀粉在碱性条件下与氯乙酸作用生成的淀粉羧甲基醚的钠盐，2.5 倍他环糊精——英文名Betacyclodextrin，分子式C6H10O5，本品为环状糊精葡萄糖基转移酶作用于淀粉而生成的7个葡萄糖以α-1，4-糖苷键结合的环状低聚糖；3.配比(以g或kg为单位，按重量份计)3.1 复合基质的比例——硬脂酸聚烃氧40酯∶聚乙二醇或泊洛沙姆∶聚乙二醇或羧甲基淀粉钠∶聚乙二醇或倍他环糊精∶聚乙二醇＝1∶1～1∶10，3.2 混合药物提取物∶混合基质重量和＝1∶1～1∶9，4.再按照[制备方法]进行制备，即可以制得各种不同规格的川贝止咳滴丸(在制备过程中要注意薄荷脑的加入时机及具体要求)。
试验4为了观察青蒿油与混合基质在1∶1的配比时所制得的青蒿油滴丸在质量上的差异，将硬脂酸聚烃氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基淀粉钠、倍他环糊精等4种载体分别和聚乙二醇以1∶1的比例混合均匀作为混合基质，再按照1∶1的比例将药物提取物与4种不同的混合基质相混合并使均匀，采用自制的滴丸机，按照制备方法中规定的步骤进行制备，可得到4个青蒿油与混合基质所构成的药物组合物实验，并得到4组不同的实验结果见表4。
试验5为了观察青蒿油与混合基质在1∶4的配比时所制得的青蒿油滴丸在质量上的差异，将硬脂酸聚烃氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基淀粉钠、倍他环糊精等4种载体分别和聚乙二醇以1∶1的比例混合均匀作为混合基质，再按照1∶4的比例将药物提取物与4种不同的混合基质相混合并使均匀，采用自制的滴丸机，按照制备方法中规定的步骤进行制备，可得到4个青蒿油与混合基质所构成的药物组合物实验，并得到4组不同的实验结果见表5。
试验6为了观察青蒿油与混合基质在1∶9的配比时所制得的青蒿油滴丸在质量上的差异，将硬脂酸聚烃氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基淀粉钠、倍他环糊精等4种载体分别和聚乙二醇以1∶1的比例混合均匀作为混合基质，再按照1∶9的比例将药物提取物与4种不同的混合基质相混合并使均匀，采用自制的滴丸机，按照制备方法中规定的步骤进行制备，可得到4个青蒿油与混合基质所构成的药物组合物实验，并得到4组不同的实验结果见表6。
试验7为了观察青蒿油与混合基质在1∶1的配比时所制得的青蒿油滴丸在质量上的差异，将硬脂酸聚烃氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基淀粉钠、倍他环糊精等4种载体分别和聚乙二醇以1∶5的比例混合均匀作为混合基质，再按照1∶1的比例将药物提取物与4种不同的混合基质相混合并使均匀，采用自制的滴丸机，按照制备方法中规定的步骤进行制备，可得到4个青蒿油与混合基质所构成的药物组合物实验，并得到4组不同的实验结果见表7。
试验8为了观察青蒿油与混合基质在1∶4的配比时所制得的青蒿油滴丸在质量上的差异，将硬脂酸聚烃氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基淀粉钠、倍他环糊精等4种载体分别和聚乙二醇以1∶5的比例混合均匀作为混合基质，再按照1∶4的比例将药物提取物与4种不同的混合基质相混合并使均匀，采用自制的滴丸机，按照制备方法中规定的步骤进行制备，可得到4个青蒿油与混合基质所构成的药物组合物实验，并得到4组不同的实验结果见表8。
试验9为了观察青蒿油与混合基质在1∶9的配比时所制得的青蒿油滴丸在质量上的差异，将硬脂酸聚烃氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基淀粉钠、倍他环糊精等4种载体分别和聚乙二醇以1∶5的比例混合均匀作为混合基质，再按照1∶9的比例将药物提取物与4种不同的混合基质相混合并使均匀，采用自制的滴丸机，按照制备方法中规定的步骤进行制备，可得到4个青蒿油与混合基质所构成的药物组合物实验，并得到4组不同的实验结果见表9。
试验10为了观察青蒿油与混合基质在1∶1的配比时所制得的青蒿油滴丸在质量上的差异，将硬脂酸聚烃氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基淀粉钠、倍他环糊精等4种载体分别和聚乙二醇以1∶10的比例混合均匀作为混合基质，再按照1∶1的比例将药物提取物与4种不同的混合基质相混合并使均匀，采用自制的滴丸机，按照制备方法中规定的步骤进行制备，可得到4个青蒿油与混合基质所构成的药物组合物实验，并得到4组不同的实验结果见表10。
试验11为了观察青蒿油与混合基质在1∶4的配比时所制得的青蒿油滴丸在质量上的差异，将硬脂酸聚烃氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基淀粉钠、倍他环糊精等4种载体分别和聚乙二醇以1∶10的比例混合均匀作为混合基质，再按照1∶4的比例将药物提取物与4种不同的混合基质相混合并使均匀，采用自制的滴丸机，按照制备方法中规定的步骤进行制备，可得到4个青蒿油与混合基质所构成的药物组合物实验，并得到4组不同的实验结果见表11。
试验12为了观察青蒿油与混合基质在1∶9的配比时所制得的青蒿油滴丸在质量上的差异，将硬脂酸聚烃氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基淀粉钠、倍他环糊精等4种载体分别和聚乙二醇以1∶10的比例混合均匀作为混合基质，再按照1∶9的比例将药物提取物与4种不同的混合基质相混合并使均匀，采用自制的滴丸机，按照制备方法中规定的步骤进行制备，可得到4个青蒿油与混合基质所构成的药物组合物实验，并得到4组不同的实验结果见表12。
表1 青蒿油与单一基质的组合实验(青蒿油∶基质＝1∶1)
表2 青蒿油与单一基质的组合实验(青蒿油∶基质＝1∶3)
表3 青蒿油与单一基质的组合实验(青蒿油∶基质＝1∶9)
表4 青蒿油与混合基质的组合实验(青蒿油∶混合基质＝1∶1)
表5 青蒿油与混合基质的组合实验(青蒿油∶混合基质＝1∶3)
表6 青蒿油与混合基质的组合实验(青蒿油∶混合基质＝1∶9)
表7 青蒿油与混合基质的组合实验(青蒿油∶混合基质＝1∶1)
表8 青蒿油与混合基质的组合实验(青蒿油∶混合基质＝1∶3)
表9 青蒿油与混合基质的组合实验(青蒿油∶混合基质＝1∶9)
表10 青蒿油与混合基质的组合实验(青蒿油∶混合基质＝1∶1)
表11 青蒿油与混合基质的组合实验(青蒿油∶混合基质＝1∶3)
表12 青蒿油与混合基质的组合实验(青蒿油∶混合基质＝1∶9)
1.由表中的结果可以看到当青蒿油与基质的比例为1∶1时，其圆整率、丸重差异和硬度等指标均不理想，而溶散时限所受影响不明显。
2.当青蒿油与基质的比例为1∶3时，圆整率、丸重差异和硬度等指标稍均开始进入较佳的状态。
3.当青蒿油与基质的比例为1∶9时，圆整率、丸重差异和硬度等指标提高已不明显。
4.复合基质的总体效果优于单一基质。
5.附表中的硬度表示方法，采用将滴丸置于玻璃板上，用手指按之，观察其形态变化。“+”表示轻按即变形，“++”表示用力按之变形，“+++”表示按之不变形。
权利要求
1.一种用于治疗治疗慢性支气管炎的药物组合物青蒿油滴丸，以青蒿油为活性药物成分与作为基质的可药用载体一起制备而成，其中1.1.原料——青蒿油；1.2.基质——聚乙二醇(2000、4000、6000、8000、10000、20000)、硬脂酸聚烃氧40酯、倍他环糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉钠、十二烷基硫酸钠、硬脂酸、硬脂酸钠、甘油明胶、虫胶等可药用载体中的一种或两种以上的混合物；1.3.配比——以g或kg为单位，按重量份计，青蒿油∶基质＝1∶1～1∶9。
2.如权利要求1所述的青蒿油滴丸，其特征在于所述基质是聚乙二醇和硬脂酸聚烃氧40酯或聚乙二醇和泊洛沙姆或聚乙二醇和羧甲基淀粉钠或聚乙二醇和倍他环糊精的混合物；以g或kg为单位，按重量份计，其混合比例为硬脂酸聚烃氧40酯∶聚乙二醇或泊洛沙姆∶聚乙二醇或羧甲基淀粉钠∶聚乙二醇或倍他环糊精∶聚乙二醇＝1∶1～1∶10。
3.如权利要求1或2所述的任何一种青蒿油滴丸，其特征在于所述药物提取物与基质的混合比例为1∶1～1∶5。
4.一种青蒿油滴丸的制备方法，其特征在于由以下过程构成4.1.原料——青蒿油；4.2.基质——聚乙二醇(2000、4000、6000、8000、10000、20000)、硬脂酸聚烃氧40酯、倍他环糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉钠、十二烷基硫酸钠、硬脂酸、硬脂酸钠、甘油明胶、虫胶等可药用载体中的一种或两种以上的混合物；4.3.配比——以g或kg为单位，按重量份计，青蒿油∶基质＝1∶1～1∶9。4.4.按照配方所给出的比例，准确称取青蒿油和基质，先将基质置于加热容器内边搅拌边加热至熔融，再分次逐步加入青蒿油并搅拌，直至得到含有青蒿油和基质的熔融液备用；4.5.采用自制的或通用的滴丸机，并调整滴丸机的温度控制系统，使滴丸机的滴头温度加热并保持在50℃～90℃，冷凝剂的温度冷却并保持在-5℃～40℃；4.6.待滴丸机滴头和冷凝柱内冷凝剂的温度分别稳定处于以上第2步所要求的温度状态时，将含有青蒿油和基质的熔融液，置于滴丸机的滴头罐内，通过滴头滴入冷凝剂中；4.7.由滴丸机出口将收缩成型的滴丸取出，去掉表面冷凝剂，干燥即得。
5.如权利要求4所述青蒿油滴丸的制备方法，其特征在于方法4.6所述的冷凝剂是甲基硅油或/和液体石蜡或/和植物油。
全文摘要
本发明公开了一种具有祛痰，止咳，平喘作用，用于治疗慢性支气管炎的药物组合物，本发明的目的，在于补充现有用于治疗慢性支气管炎口服药物制剂之不足，提供一种生物利用度高，快速释药，快速显效，毒副作用更小，且药物含量高，服用剂量小，服用剂量准确，服用方便，价格低廉的药物组合物口服制剂青蒿油滴丸。本发明所涉及的青蒿油滴丸，经大量试验筛选确定，以青蒿油为活性药物成分，与作为基质的可药用载体一起，采用滴丸制备工艺制备而成。
文档编号A61P11/00GK1634475SQ20041009603
公开日2005年7月6日 申请日期2004年11月26日 优先权日2004年11月26日
发明者曲韵智 申请人:北京正大绿洲医药科技有限公司