专利名称：复方维生素咀嚼片及其制备工艺的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种复方维生素咀嚼片及其制备工艺，更具体地说是将维生素E和维生素C的组合物制备成咀嚼型片剂，解决这种组合物其他剂型的缺点，同时提高生物利用度，属于药剂学领域。
背景技术：
维生素是机体维持正常代谢和功能所必须的一类低分子化合物。它是人体六大营养要素之一，对人体健康非常重要。由于人体自身不能合成，只能从外界摄取，所以日常补充维生素制剂以满足人体所需、增强机体健康已被大多数人所接受。
在众多维生素类产品中，维生素EC复合剂仅为两种维生素的复方制剂，但把脂溶性维生素E和水溶性维生素C复合在同一制剂中产生的协同抗氧化作用，比单独服用效果更好；而与多种维生素复合剂相比使用人群更加广泛，价格也较低。
中国营养学会医学专家建议国内患者每天服用一定量的维生素E和的维生素C，以便科学地补充人体所需的维生素。
近年来，随着人们对健康的不断追求，改善医药制剂的服用性和便携性等，对于即使没有水的情况下也能够方便地服用的制剂产品的需求越来越高，尤其是对于小儿或者高龄患者以及一些吞咽困难的患者来说，可以咀嚼服用的咀嚼型产品更加容易被接受。
目前，市场上销售的维生素以吞服者居多，作为努力改善口服顺应性的此类制剂的尝试，目前上市的维生素EC颗粒剂，虽然可以通过用水冲服，但是由于维生素E的脂溶性特点，在水中不溶解，且密度比水小，用水冲饮时，维生素E漂浮在水面上，形成一层油膜，饮用时，相当一部分的维生素E都附着在饮用器具(玻璃器皿、塑料器皿或者不锈钢器皿)的壁上，造成剂量上的损失，因此，只有在吞服时，才能够剂量准确。所以，维生素EC颗粒剂失去了其服用舒适的特点，反而因剂量大，造成一定程度上的服用不便。
维生素E是一种脂溶性的维生素，同其他的如生育三烯酚类、胆固醇类等非极性类脂成分的吸收途径相同(Kayden和Traber，1993类脂研究杂志，34343-358)。依靠肝脏产生的胆汁乳化成微粒来完成吸收过程。但现在上市的维生素EC类的产品普遍存在着维生素E的生物利用度偏低，仅有20～30％。
研究人员在提高维生素E的生物利用度上作了很多的尝试侯惠民等发明了一种自乳化形式的释药系统(中国专利CN 1086131A)，来实现提高维生素E的生物利用度的目的，但是该法的生产效率较低，工艺复杂，生产成本较高，使得产品的价格较高，对于我国的现阶段情况来说，患者不易接受。也有人考虑到将维生素E做成糖浆剂来提高生物利用度，梁永钼等人在“中国医院药学杂志”1986年第六卷第十二期上发表了“维生素E糖浆剂的生物利用度试验”的文章。
发明内容
本发明要解决的技术问题是克服目前含有维生素EC类制剂中的普通片剂以及其它剂型吞服不便、药物顺应性差、甚至片剂发生维生素E渗出、生物利用度差的缺点，提供一种服用方便、剂量准确、生物利用度高的复方维生素咀嚼片。
本发明要解决的另一个技术问题是提供这种复方维生素咀嚼片的适于工业化生产的制备工艺。
如果能够在胃液中形成高度分散的细小微粒，可以提高本品的生物利用度。本发明的实验人员尝试通过将维生素E分散在骨架型或者多孔性的亲水型的吸收剂中，通过药学上常用的固体分散法，将维生素E分散在一种多孔性或者亲水性的骨架材料上，形成一种极微小的分散体，发现通过此法制成的维生素E-吸收剂高度分散的固体组合物，在咀嚼服用时，形成极细的微粒，使得维生素E在人体内的吸收利用大大提高。同时发现，制成的咀嚼片不仅解决了维生素E在其他类型的制剂中常见的一些问题如渗出、油斑等，而且对生物利用度也有了很大的提高，同时，利用本发明制成的咀嚼片生产工艺简单，成本低廉，生产效率高，且口感易于被患者所接受。
由于维生素E为油状粘稠的液体，因此本品在压片时需要先进行固化，在最初的试验中，我们采用了用PEG、泊洛沙姆固体分散、糊精淀粉等辅料吸收等方式进行，得到了很好的效果。后来又采用了液体药物比较常用的吸收辅料微粉硅胶，发现维生素E与微分硅胶的比例为1∶0.5～5时，对维生素E吸收效果比较好。同时发现，在对维生素E进行分散时，采用药学上常用的溶液法沉淀法和熔融法，都取得了很好的效果。另外，在加入了维生素C后，考虑到维生素C的特点，对金属离子以及酸碱度的影响比较大，因此，我们在处方中加入了柠檬酸以及柠檬酸钠作为金属离子的络合剂以及调整处方中pH的酸碱缓冲剂。还可以选用酒石酸及其盐、依地酸及其盐。
为了使制成的片剂更加漂亮，更使人容易接受，在复方维生素EC咀嚼片中还可以加入0.5～100重量份的食用色素。
所述的附型剂可以选择淀粉、微晶纤维素、蔗糖、葡萄糖、乳糖、糊精、甘露醇、山梨醇、木糖醇、赤藓醇、碳酸钙、磷酸钙中的任意两种或者任意两种以上的混合物。
众所周知，维生素C本身具有一种甜橙的香味，但是由于其酸度较大，60％的使用者的感觉是由于太酸而影响到使用本品时的舒适性，因此，在本品中加入一定量的甜味剂和采用一定量的甜味附型剂，同时加入一定量的香精，使得人们更易于接受。所述的矫味剂包括甜味剂(可以选用甜蜜素、阿斯巴甜、糖精钠、甘草甜素、蔗糖等)和食用香料(可以选用橘子香精、甜橙香精、苹果香精、奶油香精等)或者其中的任意组合。
本发明的优点是提供了一种服用方便、剂量准确、生物利用度高的复方维生素咀嚼片。同时，通过本发明制成的咀嚼片不会出现脂溶性维生素制剂常见的一些问题如渗出、油斑等。此外，利用本发明制成的咀嚼片生产工艺简单，成本低廉，生产效率高，易于工业化生产。
下面结合具体实施方式
对本发明作进一步说明，并不以任何方式限制本发明。凡依照本发明公开内容所作的任何本领域的等同替换，均属于本发明的保护范围之内。
图1维生素EC咀嚼片和维生素EC颗粒剂血药浓度时间曲线图。
具体实施例方式
实施例1、维生素EC咀嚼片
制成 1000片工艺步骤1、将处方量的维生素C粉碎过100目筛，将处方量的蔗糖、预胶化淀粉、甘露醇、阿斯巴坦、PVP、糊精粉碎过80目筛；2、将处方量的微粉硅胶、阿斯巴坦混合均匀，与维生素E用适量无水乙醇溶液制成软材，20目筛制成湿颗粒，60℃以下干燥，20目筛整粒，备用；3、将柠檬酸、柠檬酸钠柠檬黄用适量的20％乙醇溶解，备用；4、将维生素C、蔗糖、预胶化淀粉、甘露醇、PVP、糊精粉混合均匀，用上述的柠檬酸、柠檬酸钠、柠檬黄溶液制成软材，用20目尼龙筛制粒，60℃干燥，20目尼龙筛整粒；5、将制好的两种颗粒与处方量的香精、硬脂酸镁混合均匀，压片即得。
实施例2维生素EC咀嚼片
制成1000片将维生素C与预胶化淀粉、糊精、甘露醇、阿斯巴坦、蔗糖在搅拌制粒机中混合均匀，得到混合物(I)，将柠檬酸、柠檬酸钠、PVP-K30、色素溶解于适量的20～75％的乙醇溶液中，用此溶液与上述的混合物I一起制成软材，20目尼龙筛制成湿颗粒，60℃以下热风循环干燥至水分含量在1％以下，用20目尼龙筛整粒，得到混合物(II)。将处方量的维生素E与处方量的聚乙二醇置于夹层锅内，蒸汽加热到60～70℃，形成一透明溶液，迅速低温冷却至4℃，在低温条件下粉碎成40目以上的细粉；与上述混合物II以及处方量的香精、硬脂酸镁混合均匀，在高速旋转压片机上压片，得到维生素E和维生素C咀嚼片。
实施例3维生素EC咀嚼片
制成 1000片按照实施例2的方法，将其中的聚乙二醇换成泊洛沙姆，同法进行操作，即可制得维生素EC咀嚼片。
实施例4按照实施例1～3制得的片剂，置于60℃条件下放置10天，进行口味、外观性状、含量、HPLC法有关物质等项指标进行检查，结果见下表
实施例5通过75名志愿者使用维生素EC产品，每25人一组，分别使用三种产品，采用问卷的形式，进行对照。
表5对按照实施例1-3得到的产品同目前市场上销售的同类产品的比较
*1、不可接受，2、勉强接受，3、可以接受，4、愿意接受，5、喜欢接受。
通过以上试验可知，对于使用者来说，维生素EC咀嚼片在接受程度及使用舒适性方面明显优于现有维生素EC制剂。
实施例6通过对实施例1所制得的样品同上市的维生素EC颗粒剂对制剂产品中的维生素E进行生物利用度的试验，结果见表6。
表6维生素EC颗粒剂生物利用度试验结果
表7维生素EC咀嚼片生物利用度试验结果
表8维生素EC制剂的药动学参数
图1维生素EC咀嚼片和维生素EC颗粒剂血药浓度时间曲线图通过以上试验发现，维生素EC咀嚼片人体生物利用度明显高于维生素EC颗粒剂。
权利要求
1.复方维生素EC咀嚼片，以维生素E和维生素C为主药，其特征在于其组分和用量如下重量份维生素E10～100维生素C20～400吸收剂 1～20赋型剂 200～2000粘合剂 2～100助流剂 2～80稳定剂 3～100矫味剂 5～300着色剂 0.5～100
2.根据权利要求1所述的复方维生素EC咀嚼片，其特征在于所述的吸收剂为液相微粉化硅胶、气相微粉化硅胶、聚氧乙烯类、聚山梨酯类、聚氧乙烯醚类中的一种或几种。
3.根据权利要求1所述的复方维生素EC咀嚼片，其特征在于所述的赋型剂为淀粉、微晶纤维素、蔗糖、葡萄糖、乳糖、糊精、甘露醇、山梨醇、木糖醇、赤藓醇、碳酸钙、磷酸钙中的任意两种或者任意两种以上的混合物。
4.根据权利要求1所述的复方维生素EC咀嚼片，其特征在于所述的粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基淀粉钠、淀粉浆、糊精中的一种或几种。
5.根据权利要求1所述的复方维生素EC咀嚼片，其特征在于所述的助流剂为微粉硅胶、硬脂酸镁、滑石粉、超微粉碎的聚乙二醇、硬脂酰富马酸钠中的一种或几种。
6.根据权利要求1所述的复方维生素EC咀嚼片，其特征在于所述的稳定剂为对金属离子具有络合作用的有机酸或者他们的碱金属或碱土金属盐，可以是柠檬酸及其盐、酒石酸及其盐、依地酸及其盐中的一种或几种。
7.根据权利要求1所述的复方维生素EC咀嚼片，其特征在于所述的矫味剂为一种或几种制药工业或食品工业中可以接受的甜味剂、香料中的一种或几种。
8.根据权利要求1所述的复方维生素EC咀嚼片，其特征在于所述的着色剂为天然的或者人工合成的在制药工业中和食品工业中可以接受的色素，可以是日落黄、胭脂红、果绿、萝卜色素、姜黄色素中的一种或几种。
9.根据权利要求1所述的复方维生素EC片，其特征在于其组分和用量如下重量份维生素E 50.0维生素C 100.0预胶化淀粉 150.0糊精 150.0蔗糖 320.0微粉硅胶 50.0甘露醇 100.0阿斯巴坦 10.0柠檬酸 6.0柠檬酸钠 24.0PVP 30.0黄色色素 适量香精 4.4硬脂酸镁 5制成1000片
10.根据权利要求11所述的复方维生素EC咀嚼片的制备工艺，包括以下步骤a、将处方量的维生素C粉碎过100目筛，将处方量的蔗糖、预胶化淀粉、甘露醇、阿斯巴坦、PVP、糊精粉碎过80目筛；b、将维生素E溶解于适量的无水乙醇、丙酮或者乙酸乙酯中，与微粉化硅胶充分搅拌均匀，干燥，得到混合物I。将混合物I与处方量的阿斯巴坦、2/3量的预胶化淀粉以及2/3量的糊精混合均匀，用2/3量的PVP的无水乙醇溶液制成软材，20目筛制成湿颗粒，60摄氏度干燥，得到颗粒II，备用；c、将维生素C、蔗糖、1/3量的预胶化淀粉、甘露醇、1/3量的糊精粉混合均匀，用柠檬酸、柠檬酸钠、柠檬黄、1/3量的PVP的20％乙醇制成软材，用20目尼龙筛制粒，60℃干燥，20目尼龙筛整粒；得到颗粒III；d、将上述颗粒II和颗粒III与处方量的香精、硬脂酸镁混合均匀，压片即得，包装，即得。
11.根据权利要求12所述的咀嚼片的制备工艺，其特征在于还可以采用流化床一步制粒法进行制粒。
全文摘要
本发明公开了一种复方维生素咀嚼片，属于药剂学领域。该咀嚼片由维生素E和维生素C组成，还包含有吸收剂、赋型剂、粘合剂、助流剂、稳定剂、矫味剂和着色剂。其优点是服用方便、剂量准确，口感好，生物利用度高。
文档编号A61K9/20GK1785179SQ20041009842
公开日2006年6月14日 申请日期2004年12月10日 优先权日2004年12月10日
发明者李小峰, 孙亚洲, 周志文, 张洪山 申请人:北京昭衍博纳新药研究有限公司