专利名称：可用于治疗胰岛素耐受综合征相关病症的2,4－二氨基－3,6－二氢－1,3,5－三嗪类化 ...的制作方法
技术领域：
本发明涉及从相应的外消旋混合物中拆分由二氢-1，3，5-三嗪衍生的胺类化合物的方法。
二氢三嗪家族的化合物具有有益的药理学性质。
文献中有很多关于二氢-1，3，5-三嗪化合物的报道。由此，专利申请WO01/53276描述了下式的二氢三嗪化合物 其中R1可以是氢，它们是二氢叶酸还原酶抑制剂，尤其具有抗疟疾活性。
摘要JP 48064088描述了下式的二氢三嗪化合物 其中R1可以是氢。文中描述这些化合物具有降低血中葡萄糖水平的活性。
摘要JP 54014986描述了下式的二氢三嗪化合物 其中R可以是氢，它们是具有抗糖尿病活性的化合物。
专利US 3 287 366描述了下式的二氢三嗪化合物 其中R3可以是氢，它们可作为除草剂。
专利申请WO 01/55122描述了下式的二氢三嗪化合物 其中R5可以是氢。这些化合物可用于治疗胰岛素耐受综合征相关病症。
当上述R基团代表氢时，这些化合物都带有一个不对称碳原子。相应的对映异构体尚未公开。同样，迄今为止发表的文献中也没有描述或提到过它们的制备方法。
众所周知，外消旋化合物的对映异构体的生物活性随两种对映体的不同可以存在很大差异。因此，通常一种对映体的活性更为显著，因而更适于作为药物的活性成分。
使用该对映体比使用外消旋体更加有利。具体而言，由于认定的对映体具有较高活性，这使我们有可能降低药物中活性成分的剂量。而剂量降低后又可减轻不良副反应。因此，我们希望活性成分只含具有最大所需生物活性的纯对映体。
将外消旋混合物分离为它的两种纯对映体的方法有很多。关于这方面的更多信息，请特别参见Dekker出版的R.A.Sheldon所著“手性技术(Chirotechnology)”(1993)一书。
可能提及的这种方法的实例包括-基于物理性质差异的分离方法-基于使用生物技术方法(全细胞、酶等)的分离方法-基于使用色谱法的分离方法
-基于形成非对映异构体(盐、加入手性中心)的分离方法。
因此，本发明的目的是提出一种分离以上定义的二氢-1，3，5-三嗪的氨基衍生物的外消旋混合物的方法。
在外消旋混合物的分离过程中，必需要有一种可用的监测对映体过量的方法。标准方法是监测非对映体盐或对映体的旋光度的变化。但是相对来说这种方法对于旋光度低的化合物不大适用。
使用手性HPLC也是常用方法。但是已发现这种方法不可能取得可开发利用的结果。
我们意外地发现使用超临界相手性HPLC可使我们获得两种对映体。最近这项技术在分析和制备领域有较大发展。该技术的基本原理在例如Masson 1991年在巴黎出版的“Chromatographies en phase liquide etsupercritique[液相和超临界相色谱]一书中有描述。
因此本发明的方法可使我们容易、经济地得到纯对映体。
更具体而言，该分离方法包括以下结构式(I)的外消旋化合物的不对称转化的步骤 其中，R1、R2、R3和R4独立地选自于以下基团-H；-烷基(C1-C20)，其任选地被卤素、烷基(C1-C5)、烷氧基(C1-C5)或环烷基(C3-C8)取代；-链烯基(C2-C20)，其任选地被卤素、烷基(C1-C5)或烷氧基(C1-C5)取代；-炔基(C2-C20)，其任选地被卤素、烷基(C1-C5)或烷氧基(C1-C5)取代；-环烷基(C3-C8)，其任选地被烷基(C1-C5)或烷氧基(C1-C5)取代；
-含有一个或多个选自于N、O和S的杂原子的杂环烷基(C3-C8)，其任选地被烷基(C1-C5)或烷氧基(C1-C5)取代；-芳基(C6-C14)烷基(C1-C20)，其任选地被氨基、羟基、巯基(thio)、卤素、烷基(C1-C5)、烷氧基(C1-C5)、烷硫基(C1-C5)、烷基氨基(C1-C5)、芳基(C6-C14)氧基、芳基(C6-C14)烷氧基(C1-C5)、氰基、三氟甲基、羧基、羧甲基或羧乙基取代；-芳基(C6-C14)，其任选地被氨基、羟基、巯基、卤素、烷基(C1-C5)、烷氧基(C1-C5)、烷硫基(C1-C5)、烷基氨基(C1-C5)、芳基(C6-C14)氧基、芳基(C6-C14)烷氧基(C1-C5)、氰基、三氟甲基、羧基、羧甲基或羧乙基取代；-含有一个或多个选自于N、O和S的杂原子的杂芳基(C1-C13)，其任选地被氨基、羟基、巯基、卤素、烷基(C1-C5)、烷氧基(C1-C5)、烷硫基(C1-C5)、烷基氨基(C1-C5)、芳基(C6-C14)氧基、芳基(C6-C14)烷氧基(C1-C5)、氰基、三氟甲基、羧基、羧甲基或羧乙基取代；R1和R2，或者R3和R4，可与氮原子形成n元环(n在3与8之间)，其可任选地含有一个或多个选自于N、O和S的杂原子，并且可以被以下基团之一取代氨基、羟基、巯基、卤素、烷基(C1-C5)、烷氧基(C1-C5)、烷硫基(C1-C5)、烷基氨基(C1-C5)、芳基(C6-C14)氧基、芳基(C6-C14)烷氧基(C1-C5)、氰基、三氟甲基、羧基、羧甲基或羧乙基；R6选自于下列基团-烷基(C1-C20)，其任选地被氨基、羟基、巯基、卤素、烷基(C1-C5)、烷氧基(C1-C5)、烷硫基(C1-C5)、烷基氨基(C1-C5)、芳基(C6-C14)氧基、芳基(C6-C14)烷氧基(C1-C5)、氰基、三氟甲基、羧基、羧甲基或羧乙基取代；-链烯基(C2-C20)，其任选地被氨基、羟基、巯基、卤素、烷基(C1-C5)、烷氧基(C1-C5)、烷硫基(C1-C5)、烷基氨基(C1-C5)、芳基(C6-C14)氧基、芳基(C6-C14)烷氧基(C1-C5)、氰基、三氟甲基、羧基、羧甲基或羧乙基取代；
-炔基(C2-C20)，其任选地被氨基、羟基、巯基、卤素、烷基(C1-C5)、烷氧基(C1-C5)、烷硫基(C1-C5)、烷基氨基(C1-C5)、芳基(C6-C14)氧基、芳基(C6-C14)烷氧基(C1-C5)、氰基、三氟甲基、羧基、羧甲基或羧乙基取代；-环烷基(C3-C8)，其任选地被氨基、羟基、巯基、卤素、烷基(C1-C5)、烷氧基(C1-C5)、烷硫基(C1-C5)、烷基氨基(C1-C5)、芳基(C6-C14)氧基、芳基(C6-C14)烷氧基(C1-C5)、氰基、三氟甲基、羧基、羧甲基或羧乙基取代；-含有一个或多个选自于N、O和S的杂原子的杂环烷基(C3-C8)，其任选地被氨基、羟基、巯基、卤素、烷基(C1-C5)、烷氧基(C1-C5)、烷硫基(C1-C5)、烷基氨基(C1-C5)、芳基(C6-C14)氧基、芳基(C6-C14)烷氧基(C1-C5)、氰基、三氟甲基、羧基、羧甲基或羧乙基取代；-芳基(C6-C14)，其任选地被氨基、羟基、巯基、卤素、烷基(C1-C5)、烷氧基(C1-C5)、烷硫基(C1-C5)、烷基氨基(C1-C5)、芳基(C6-C14)氧基、芳基(C6-C14)烷氧基(C1-C5)、氰基、三氟甲基、羧基、羧甲基或羧乙基取代；-含有一个或多个选自于N、O和S的杂原子的杂芳基(C1-C13)，其任选地被氨基、羟基、巯基、卤素、烷基(C1-C5)、烷氧基(C1-C5)、烷硫基(C1-C5)、烷基氨基(C1-C5)、芳基(C6-C14)氧基、芳基(C6-C14)烷氧基(C1-C5)、氰基、三氟甲基、羧基、羧甲基或羧乙基取代；-芳基(C6-C14)烷基(C1-C5)，其任选地被氨基、羟基、巯基、卤素、烷基(C1-C5)、烷氧基(C1-C5)、烷硫基(C1-C5)、烷基氨基(C1-C5)、芳基(C6-C14)氧基、芳基(C6-C14)烷氧基(C1-C5)、氰基、三氟甲基、羧基、羧甲基或羧乙基取代。
在一组优选的式(I)化合物中，R3和R4代表氢原子。另一组优选的式(I)化合物中，R1和R2代表C1至C3烷基，优选甲基。
特别优选的式(I)化合物是(+)-2-氨基-3，6-二氢-4-二甲基氨基-6-甲基-1，3，5-三嗪盐酸盐；
(-)-2-氨基-3，6-二氢-4-二甲基氨基-6-甲基-1，3，5-三嗪盐酸盐；(+)-2-氨基-6-环己基-3，6-二氢-4-二甲基氨基-1，3，5-三嗪盐酸盐；(-)-2-氨基-6-环己基-3，6-二氢-4-二甲基氨基-1，3，5-三嗪盐酸盐。
本发明的方法通常包括以下步骤-制备式(I)化合物的非对映体盐；-纯化获得的非对映体；-从已纯化的非对映体中释放出纯对映体。
拆分在手性试剂的存在下进行。
由于目标化合物是胺类，优选用手性酸作为拆分外消旋混合物的手性试剂。
这样得到的非对映体盐经过纯化步骤后，再使对映体从已纯化的盐中释放出来。
可以使用的手性酸的实例包括(+)-D-二-O-苯甲酰基-酒石酸、(-)-L-二-O-苯甲酰基酒石酸、(-)-二-O，O′-对-甲苯基-L-酒石酸、(+)-二-O，O′-对-甲苯基-D-酒石酸、R(+)-苹果酸、S-(-)-苹果酸、(+)-莰烷酸、(-)-莰烷酸、R(-)-1，1′-联萘-2，2′-二基磷酸氢酯、S(+)-1，1′-联奈-2，2′-二基磷酸氢酯、(+)-樟脑酸、(-)-樟脑酸、S(+)-2-苯基丙酸、R(-)-2-苯基丙酸、D(-)-扁桃酸、L(+)-扁桃酸、D-酒石酸、L-酒石酸或它们的混合物。
手性酸优选选自于由(-)-二-O，O′-对-甲苯基-L-酒石酸、(+)-二-O，O′-对-甲苯基-D-酒石酸、R(-)-1，1′-联萘-2，2′-二基磷酸氢酯、S(+)-1，1′-联萘-2，2′-二基磷酸氢酯、D-酒石酸和L-酒石酸组成的一组酸。
非对映体盐的形成可在极性溶剂或含有至少一种极性溶剂的混合溶剂中进行。
非对映体盐的形成可在-10℃至溶剂或溶剂混合物的回流温度的温度范围内进行。
非对映体盐一经分离后，更一般来讲在任一时刻，均可通过超临界手性HPLC的方法检查对映体过量情况。
在超临界相HPLC技术中，滤过固定相的流动相含有超临界状态的气体。
因为二氧化碳的成本低、挥发度高以及对大气无害的特性，该气体优选二氧化碳。因此该技术的优势在于对工作人员和环境都无害，尤其是在可能使用大量流动相混合物的工厂中。而且，它的高挥发性使得在完成纯化后易于分离出已纯化的化合物。
因此HPLC流动相通常含有60％至100％体积的CO2。余下的部分使用溶剂或混合溶剂制备。优选极性溶剂，用于调节流动相的极性。这些溶剂可选自于例如醇、卤代烃、醚和腈。
HPLC流动相也可以含有酸性或碱性极性调节剂。可能提及的酸性极性调节剂的实例包括任选卤代的羧酸如三氟乙酸、乙酸和甲酸。可能提及的碱性极性调节剂包括烷胺如二乙胺和三乙胺。HPLC流动相通常含有0.01％至2％体积的酸性或碱性极性调节剂。
HPLC固定相(柱)选自对映体选择性固定相。基于低聚糖或多糖的柱子尤其合适。这种柱子可从商业渠道获得，特别是Daicel公司的Chiraicel和Chiralsep公司的Chirose。
调节柱温和柱压以使流动相中所含气体处于超临界状态。通常选择的压力为80至350巴，优选100至200巴，最优选120至170巴。
温度优选调节在30至50℃之间。
非对映体盐溶液的注入量取决于所使用的柱，特别是柱的尺寸。本方法尤其在体积为5和50μl之间进行。
流动相的流速通常调节为1至3.5ml/分钟，优选2至3ml/分钟。
非对映体盐一经分离，即可通过例如在适合的溶剂或混合溶剂中重结晶的方法纯化至所期望的非对映体纯度。
然后使已纯化的非对映体盐在适当的溶剂或混合溶剂中的酸性或碱性介质中解离。这样可从结构式(I)化合物的外消旋混合物中回收所需的对映体。
如果从结构式(I)化合物的外消旋混合物中得到的对映体为碱形式，则可使之与可药用有机或无机酸成盐。
式(I)化合物的对映体也是本发明的主体，其中R1、R2、R3、R4和R6具有上述的意义。
具体而言，该对映体可用于制备治疗糖尿病、胰岛素耐受综合征相关病症或者糖尿病相关疾病如动脉粥样硬化和微血管及大血管病变的药物。最后，本发明的对映体还可用于制备治疗疟疾的药物。
以下图释可帮助说明本发明，它们表示
图1实施例1中起始外消旋化合物的超临界相手性HPLC色谱图，(+)对映体的保留时间为8.77分钟，(-)对映体的保留时间为10.48分钟；图2实施例1中纯化后(+)对映体的超临界相手性HPLC色谱图；图3实施例2中起始外消旋化合物的超临界相手性HPLC色谱图，(+)对映体的保留时间为11.74分钟，(-)对映体的保留时间为13.84分钟；图4实施例2中纯化后(-)对映体的超临界相手性HPLC色谱图；借助以下实施例进一步详细描述本发明，但这些实施例并不限制本发明的范围。
实施例1(+)-2-氨基-3，6-二氢-4-二甲基氨基-6-甲基-1，3，5-三嗪盐酸盐的制备将348.5g(-)--二-O，O′-对-甲苯基-L-酒石酸在1L甲醇中的溶液加至200g(±)-2-氨基-3，6--二氢-4-二甲基氨基-6-甲基-1，3，5-三嗪(图1的色谱图)在1L甲醇中的溶液中。搅拌5小时后，抽滤出形成的沉淀物(33％产率，70％ee，由超临界手性HPLC，使用Gilson公司的SF3型“超临界液相色谱系统”在以下条件下测定-压力150巴-流速2.5ml/分钟-固定相ChiroseW1-T(可从Chiralsep获得)-流动相69.8％CO2、30％甲醇和0.2％二乙胺
-柱温40℃-UV检测在240nm处-注射体积20μl-浓度1mg/ml流动相的组成表示为柱操作条件下的体积组成。
非对映体盐在DMF/95°乙醇混合物(1/1)中重结晶(38％产率，94％ee)。
将浓缩的盐悬浮于水/乙酸乙酯混合物(1/1)中，整体降温至0℃。加入一当量的2M盐酸，不要使温度超过5℃。
持续剧烈搅拌15小时。回收有机相，以再利用(-)-二-O，O′-对-甲苯基-L-酒石酸。浓缩水相，将所得固体在95°乙醇中重结晶得到20g白色粉末(＞99％ee，总产率10％，αD26℃(C＝5，H2O)＝+2.10)(图2)。
实施例2(-)-2-氨基-6-环己基-3，6二氢-4-二甲基氨基-1，3，5-三嗪盐酸盐的制备将150g(±)-2-氨基-6-环己基-3，6-二氢-4-二甲基-氨基-1，3，5-三嗪(图3)在1.5l乙酸乙酯和750ml 95℃乙醇中的溶液保持在80℃直至完全溶解。加入100.9g D(-)-酒石酸在750ml 95°乙醇中的溶液，持续加热1小时然后冷却至室温。抽滤出形成的沉淀物(30％产率，80.6％ee，由超临界手性HPLC，使用Gilson公司的SF3型“超临界液相色谱系统”在以下条件下测定-压力150巴-流速2.5ml/分钟-固定相ChiralcelW1-T(可从Daicel获得)-流动相91％CO2、8％甲醇和1％二乙胺-柱温40℃-UV检测在240nm处-注射体积20μl-浓度1mg/ml
流动相的组成以柱操作条件下的体积组成给出。
将固体溶于水中，加入异丁醇。在剧烈搅拌下加入氢氧化钠，数分钟后，分离有机相，用硫酸钠干燥后浓缩。将浓缩物溶于乙腈中，降温至0℃，将一当量氯化氢溶于异丙醇中后加入其中，温度不要超过5℃。数小时后，抽滤出形成的沉淀物，再于乙醇中重结晶(24g，＞99％ee，总产率16％，αD24℃(C＝5，H2O)＝-109.40)(图4)。
权利要求
1.拆分以下式(I)的外消旋化合物的方法 其中R1、R2、R3和R4独立地选自于以下基团-H；-烷基(C1-C20)，其任选地被卤素、烷基(C1-C5)、烷氧基(C1-C5)或环烷基(C3-C8)取代；-链烯基(C2-C20)，其任选地被卤素、烷基(C1-C5)或烷氧基(C1-C5)取代；-炔基(C2-C20)，其任选地被卤素、烷基(C1-C5)或烷氧基(C1-C5)取代；-环烷基(C3-C8)，其任选地被烷基(C1-C5)或烷氧基(C1-C5)取代；-含有一个或多个选自于N、O和S的杂原子的杂环烷基(C3-C8)，其任选地被烷基(C1-C5)或烷氧基(C1-C5)取代；-芳基(C6-C14)烷基(C1-C20)，其任选地被氨基、羟基、巯基、卤素、烷基(C1-C5)、烷氧基(C1-C5)、烷硫基(C1-C5)、烷基氨基(C1-C5)、芳基(C6-C14)氧基、芳基(C6-C14)烷氧基(C1-C5)、氰基、三氟甲基、羧基、羧甲基或羧乙基取代；-芳基(C6-C14)，其任选地被氨基、羟基、巯基、卤素、烷基(C1-C5)、烷氧基(C1-C5)、烷硫基(C1-C5)、烷基氨基(C1-C5)、芳基(C6-C14)氧基、芳基(C6-C14)烷氧基(C1-C5)、氰基、三氟甲基、羧基、羧甲基或羧乙基取代；-含有一个或多个选自于N、O和S的杂原子的杂芳基(C1-C13)，其任选地被氨基、羟基、巯基、卤素、烷基(C1-C5)、烷氧基(C1-C5)、烷硫基(C1-C5)、烷基氨基(C1-C5)、芳基(C6-C14)氧基、芳基(C6-C14)烷氧基(C1-C5)、氰基、三氟甲基、羧基、羧甲基或羧乙基取代；R1和R2，或者R3和R4，可与氮原子形成n元环(n在3与8之间)，其可任选地含有一个或多个选自于N、O和S的杂原子，并且可以被一个或多个下述基团取代氨基、羟基、巯基、卤素、烷基(C1-C5)、烷氧基(C1-C5)、烷硫基(C1-C5)、烷基氨基(C1-C5)、芳基(C6-C14)氧基、芳基(C6-C14)烷氧基(C1-C5)、氰基、三氟甲基、羧基、羧甲基或羧乙基；R6选自于下列基团-烷基(C1-C20)，其任选地被氨基、羟基、巯基、卤素、烷基(C1-C5)、烷氧基(C1-C5)、烷硫基(C1-C5)、烷基氨基(C1-C5)、芳基(C6-C14)氧基、芳基(C6-C14)烷氧基(C1-C5)、氰基、三氟甲基、羧基、羧甲基或羧乙基取代；-链烯基(C2-C20)，其任选地被氨基、羟基、巯基、卤素、烷基(C1-C5)、烷氧基(C1-C5)、烷硫基(C1-C5)、烷基氨基(C1-C5)、芳基(C6-C14)氧基、芳基(C6-C14)烷氧基(C1-C5)、氰基、三氟甲基、羧基、羧甲基或羧乙基取代；-炔基(C2-C20)，其任选地被氨基、羟基、巯基、卤素、烷基(C1-C5)、烷氧基(C1-C5)、烷硫基(C1-C5)、烷基氨基(C1-C5)、芳基(C6-C14)氧基、芳基(C6-C14)烷氧基(C1-C5)、氰基、三氟甲基、羧基、羧甲基或羧乙基取代；-环烷基(C3-C8)，其任选地被氨基、羟基、巯基、卤素、烷基(C1-C5)、烷氧基(C1-C5)、烷硫基(C1-C5)、烷基氨基(C1-C5)、芳基(C6-C14)氧基、芳基(C6-C14)烷氧基(C1-C5)、氰基、三氟甲基、羧基、羧甲基或羧乙基取代；-含有一个或多个选自于N、O和S的杂原子的杂环烷基(C3-C8)，其任选地被氨基、羟基、巯基、卤素、烷基(C1-C5)、烷氧基(C1-C5)、烷硫基(C1-C5)、烷基氨基(C1-C5)、芳基(C6-C14)氧基、芳基(C6-C14)烷氧基(C1-C5)、氰基、三氟甲基、羧基、羧甲基或羧乙基取代；-芳基(C6-C14)，其任选地被氨基、羟基、巯基、卤素、烷基(C1-C5)、烷氧基(C1-C5)、烷硫基(C1-C5)、烷基氨基(C1-C5)、芳基(C6-C14)氧基、芳基(C6-C14)烷氧基(C1-C5)、氰基、三氟甲基、羧基、羧甲基或羧乙基取代；-含有一个或多个选自于N、O和S的杂原子的杂芳基(C1-C13)，其任选地被氨基、羟基、巯基、卤素、烷基(C1-C5)、烷氧基(C1-C5)、烷硫基(C1-C5)、烷基氨基(C1-C5)、芳基(C6-C14)氧基、芳基(C6-C14)烷氧基(C1-C5)、氰基、三氟甲基、羧基、羧甲基或羧乙基取代；-芳基(C6-C14)烷基(C1-C5)，其任选地被氨基、羟基、巯基、卤素、烷基(C1-C5)、烷氧基(C1-C5)、烷硫基(C1-C5)、烷基氨基(C1-C5)、芳基(C6-C14)氧基、芳基(C6-C14)烷氧基(C1-C5)、氰基、三氟甲基、羧基、羧甲基或羧乙基取代；该方法包括以下步骤a)使结构式(I)的外消旋化合物与手性试剂反应以形成相应的非对映体盐；b)纯化获得的非对映体盐；c)将式(I)的两种对映体之一的非对映体盐以可药用盐的形式释放出来。
2.权利要求1的方法，其中式(I)化合物中，R1和R2代表CH3。
3.权利要求1或2的方法，其中式(I)化合物中，R3和R4代表H。
4.权利要求1至3任一项所述的方法，其中手性试剂是手性酸。
5.权利要求4的方法，其中手性酸选自于含有(+)-D-二-O-苯甲酰基-酒石酸、(-)-L-二-O-苯甲酰基酒石酸、(-)-二-O，O′-对-甲苯基-L-酒石酸、(+)-二-O，O′-对-甲苯基-D-酒石酸、R(+)-苹果酸、S-(-)-苹果酸、(+)-莰烷酸、(-)-莰烷酸、R(-)-1，1′-联萘-2，2′-二基磷酸氢酯、S(+)-1，1′-联萘-2，2′-二基磷酸氢酯、(+)-樟脑酸、(-)-樟脑酸、S(+)-2-苯基丙酸、R(-)-2-苯基丙酸、D(-)-扁桃酸、L(+)-扁桃酸、D-酒石酸、L-酒石酸或它们的混合物的一组酸。
6.权利要求5的方法，其中手性酸选自于含有(-)-二-O，O′-对-甲苯基-L-酒石酸、(+)-二-O，O′-对-甲苯基-D-酒石酸、R(-)-1，1′-联萘-2，2′-二基磷酸氢酯、S(+)-1，1′-联萘-2，2′-二基磷酸氢酯、D-酒石酸和L-酒石酸的一组酸。
7.权利要求1至6中任一项的方法，其中对映体过量通过超临界手性HPLC检测。
8.权利要求7的方法，其中HPLC流动相含有60％至100％体积的CO2。
9.权利要求7或8的方法，其中HPLC流动相还含有极性溶剂。
10.权利要求7至9中任一项的方法，其中HPLC流动相还含有酸性或碱性极性调节剂。
11.权利要求7至10中任一项的方法，其中HPLC固定相基于低聚糖或多糖。
12.权利要求1至11中任一项的方法，其中对映体从非对映体盐中的释放通过将非对映体盐在适当的溶剂或混合溶剂中的酸性或碱性介质中解离来完成。
13.权利要求1至12中任一项的方法，其中对映纯的式(I)化合物选自于以下化合物(+)-2-氨基-3，6-二氢-4-二甲基氨基-6-甲基-1，3，5-三嗪盐酸盐；(-)-2-氨基-3，6-二氢-4-二甲基氨基-6-甲基-1，3，5-三嗪盐酸盐；(+)-2-氨基-6-环己基-3，6-二氢-4-二甲基氨基-1，3，5-三嗪盐酸盐；(-)-2-氨基-6-环己基-3，6-二氢-4-二甲基氨基-1，3，5-三嗪盐酸盐。
14.用作药物的下式(I)化合物的对映体及其互变异构形式和可药用盐 其中R1、R2、R3和R4独立地选自于以下基团-H；-烷基(C1-C20)，其任选地被卤素、烷基(C1-C5)、烷氧基(C1-C5)或环烷基(C3-C8)取代；-链烯基(C2-C20)，其任选地被卤素、烷基(C1-C5)或烷氧基(C1-C5)取代；-炔基(C2-C20)，其任选地被卤素、烷基(C1-C5)或烷氧基(C1-C5)取代；-环烷基(C3-C8)，其任选地被烷基(C1-C5)或烷氧基(C1-C5)取代；-含有一个或多个选自于N、O和S的杂原子的杂环烷基(C3-C8)，其任选地被烷基(C1-C5)或烷氧基(C1-C5)取代；-芳基(C6-C14)烷基(C1-C20)，其任选地被氨基、羟基、巯基、卤素、烷基(C1-C5)、烷氧基(C1-C5)、烷硫基(C1-C5)、烷基氨基(C1-C5)、芳基(C6-C14)氧基、芳基(C6-C14)烷氧基(C1-C5)、氰基、三氟甲基、羧基、羧甲基或羧乙基取代；-芳基(C6-C14)，其任选地被氨基、羟基、巯基、卤素、烷基(C1-C5)、烷氧基(C1-C5)、烷硫基(C1-C5)、烷基氨基(C1-C5)、芳基(C6-C14)氧基、芳基(C6-C14)烷氧基(C1-C5)、氰基、三氟甲基、羧基、羧甲基或羧乙基取代；-含有一个或多个选自于N、O和S的杂原子的杂芳基(C1-C13)，其任选地被氨基、羟基、巯基、卤素、烷基(C1-C5)、烷氧基(C1-C5)、烷硫基(C1-C5)、烷基氨基(C1-C5)、芳基(C6-C14)氧基、芳基(C6-C14)烷氧基(C1-C5)、氰基、三氟甲基、羧基、羧甲基或羧乙基取代；R1和R2，或者R3和R4，可与氮原子形成n元环(n在3与8之间)，其可任选地含有一个或多个选自于N、O和S的杂原子，并且可以被一个或多个下述基团取代氨基、羟基、巯基、卤素、烷基(C1-C5)、烷氧基(C1-C5)、烷硫基(C1-C5)、烷基氨基(C1-C5)、芳基(C6-C14)氧基、芳基(C6-C14)烷氧基(C1-C5)、氰基、三氟甲基、羧基、羧甲基或羧乙基；R6选自于下列基团-烷基(C1-C20)，其任选地被氨基、羟基、巯基、卤素、烷基(C1-C5)、烷氧基(C1-C5)、烷硫基(C1-C5)、烷基氨基(C1-C5)、芳基(C6-C14)氧基、芳基(C6-C14)烷氧基(C1-C5)、氰基、三氟甲基、羧基、羧甲基或羧乙基取代；-链烯基(C2-C20)，其任选地被氨基、羟基、巯基、卤素、烷基(C1-C5)、烷氧基(C1-C5)、烷硫基(C1-C5)、烷基氨基(C1-C5)、芳基(C6-C14)氧基、芳基(C6-C14)烷氧基(C1-C5)、氰基、三氟甲基、羧基、羧甲基或羧乙基取代；-炔基(C2-C20)，其任选地被氨基、羟基、巯基、卤素、烷基(C1-C5)、烷氧基(C1-C5)、烷硫基(C1-C5)、烷基氨基(C1-C5)、芳基(C6-C14)氧基、芳基(C6-C14)烷氧基(C1-C5)、氰基、三氟甲基、羧基、羧甲基或羧乙基取代；-环烷基(C3-C8)，其任选地被氨基、羟基、巯基、卤素、烷基(C1-C5)、烷氧基(C1-C5)、烷硫基(C1-C5)、烷基氨基(C1-C5)、芳基(C6-C14)氧基、芳基(C6-C14)烷氧基(C1-C5)、氰基、三氟甲基、羧基、羧甲基或羧乙基取代；-含有一个或多个选自于N、O和S的杂原子的杂环烷基(C3-C8)，其任选地被氨基、羟基、巯基、卤素、烷基(C1-C5)、烷氧基(C1-C5)、烷硫基(C1-C5)、烷基氨基(C1-C5)、芳基(C6-C14)氧基、芳基(C6-C14)烷氧基(C1-C5)、氰基、三氟甲基、羧基、羧甲基或羧乙基取代；-芳基(C6-C14)，其任选地被氨基、羟基、巯基、卤素、烷基(C1-C5)、烷氧基(C1-C5)、烷硫基(C1-C5)、烷基氨基(C1-C5)、芳基(C6-C14)氧基、芳基(C6-C14)烷氧基(C1-C5)、氰基、三氟甲基、羧基、羧甲基或羧乙基取代；-含有一个或多个选自于N、O和S的杂原子的杂芳基(C1-C13)，其任选地被氨基、羟基、巯基、卤素、烷基(C1-C5)、烷氧基(C1-C5)、烷硫基(C1-C5)、烷基氨基(C1-C5)、芳基(C6-C14)氧基、芳基(C6-C14)烷氧基(C1-C5)、氰基、三氟甲基、羧基、羧甲基或羧乙基取代；-芳基(C6-C14)烷基(C1-C5)，其任选地被氨基、羟基、巯基、卤素、烷基(C1-C5)、烷氧基(C1-C5)、烷硫基(C1-C5)、烷基氨基(C1-C5)、芳基(C6-C14)氧基、芳基(C6-C14)烷氧基(C1-C5)、氰基、三氟甲基、羧基、羧甲基或羧乙基取代。
15.权利要求14的对映体用于制备治疗糖尿病的药物的用途。
16.权利要求14的对映体用于制备治疗胰岛素耐受综合征相关病症的药物的用途。
17.权利要求14的对映体用于制备治疗选自于视网膜、肾脏和神经系统并发症以及动脉粥样硬化和微血管及大血管病变的糖尿病相关疾病的药物的用途。
18.权利要求14的对映体用于制备治疗疟疾的药物的用途。
全文摘要
本发明涉及衍生于二氢－1，3，5－三嗪的外消旋胺类化合物的拆分方法。本发明还涉及二氢－1，3，5－三嗪的胺类衍生物的对映体以及它们在制备药物、尤其是治疗糖尿病和疟疾的药物中的用途。
文档编号A61P5/50GK1771233SQ200480009656
公开日2006年5月10日 申请日期2004年4月6日 优先权日2003年4月10日
发明者G·穆瓦内, D·克拉沃, T·帕斯马尔 申请人:默克专利有限公司