专利名称：用于治疗抑郁症和/或焦虑症的包含帕罗西汀和2－(s) －(4－氟－2－甲基－苯基)－哌 ...的制作方法
技术领域：
本发明涉及治疗联合药物(combination)、包含该联合药物的药物组合物(composition)以及其在治疗抑郁症和/或焦虑症中的用途，该治疗联合药物包含帕罗西汀(paroxetine)或其生理学上可接受的盐或溶剂合物以及2-(S)-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-羧酸[1-(R)-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺或其生理学上可接受的盐或溶剂合物。
可购得帕罗西汀((-)反式-4-(4′-氟苯基)3-(3′-4-亚甲二氧基苯氧基甲基)哌啶)及其盐，并获准在人体内用于治疗和预防特别是焦虑症、抑郁症、强迫性神经失调(OCD)、月经前焦虑症(PMDD)和惊恐性障碍。
2-(S)-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-羧酸[1-(R)-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺或其生理学上可接受的盐或溶剂合物为NK1受体拮抗剂，其描述于WO 01/25219中。
已知NK1受体拮抗剂可用于治疗焦虑症和抑郁症、化疗引发的恶心和呕吐以及手术后恶心和呕吐。临床前数据表明NK1受体拮抗剂可用于多种其它疾病，包括疼痛、炎性疾病、变应性病症、CNS病症、皮肤病症、咳嗽以及胃肠道病症。
US 6117855描述了CNS-渗透剂NK1受体拮抗剂与抗抑郁症药或抗焦虑症药一起用于制备治疗或预防抑郁症和/或焦虑症的药物的用途。但是，没有具体公开与帕罗西汀的这种联合。
WO 01/25219宽泛地教导了其中描述的NK1受体拮抗剂可与SSRI药剂联合给药。但是，没有任何对于这样的联合在治疗抑郁症和/或焦虑症中所具有的协同作用的教导。
现在令人惊奇地发现，用于治疗抑郁症和/或焦虑症的包含帕罗西汀或其生理学上可接受的盐或溶剂合物的治疗组合物，与2-(S)-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-羧酸[1-(R)-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺或其生理学上可接受的盐或溶剂合物的联合给药，其中各组分的给药剂量低于通常的单独治疗剂量，显示了令人惊奇的治疗和/或预防抑郁症和/或焦虑症效能的协同水平。
特别地，现已发现通过联合治疗非有效剂量(therapecuticallynon-effective dose)的帕罗西汀或其生理学上可接受的盐或溶剂合物，以及治疗非有效剂量的2-(S)-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-羧酸[1-(R)-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺或其生理学上可接受的盐或溶剂合物，获得了较单独应用两种组分之一明显更强的抗抑郁症和/或抗焦虑症活性。
本发明的一个特征是，应用这样的联合药物将提供一个或多个如下效果更加有效的抗抑郁症和/或抗焦虑症药物和/或较良好耐受的药物疗法和/或抗抑郁症和/或抗焦虑症活性起效更快速的药物。此外，本发明联合药物的协同效果将更好地进行任何潜在的药物相关副作用。
根据本发明的一个方面，提供了一种联合药物，其包括治疗非有效剂量的帕罗西汀或其生理学上可接受的盐或溶剂合物，以及治疗非有效剂量的2-(S)-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-羧酸[1-(R)-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺或其药生理学上可接受的盐或溶剂合物。
用于本发明上下文和任何方面中的治疗非有效剂量是指该联合药物中各组分的剂量，其低于单独给予各组分时通常预期可产生的有效治疗应答的量。
用于本发明上下文和任何方面中的帕罗西汀或其生理学上可接受的盐或溶剂合物，可以作为游离碱给药、或以其生理学上可接受的盐包括该盐所有水合物或无水形式以及所有晶型的形式给药。特别地，帕罗西汀或或其生理学上可接受的盐或溶剂合物包括但不限于，帕罗西汀盐酸盐(paroxetine hydrochloride)、帕罗西汀盐酸盐半水化合物(paroxetinehydrochloride hemigydrate)、帕罗西汀无水物(paroxetine anhydrate)、帕罗西汀甲磺酸盐及其所有晶型。
帕罗西汀优选以其盐酸盐半水化合物的形式使用。
2-(S)-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-羧酸[1-(R)-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺适宜的药学上可接受的盐，包括与药学上可接受的有机或无机酸形成的酸加成盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、烷基-或芳基磺酸盐(例如，甲磺酸盐或对甲苯磺酸盐)、磷酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、富马酸盐和马来酸盐。
优选地，2-(S)-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-羧酸[1-(R)-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺的生理学上可接受盐包括盐酸、甲磺酸盐、硫酸盐、对甲苯磺酸盐。
2-(S)-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-羧酸[1-(R)-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺优选以其甲磺酸盐的形式使用。
根据本发明治疗非有效剂量的2-(S)-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-羧酸[1-(R)-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺或其生理学上可接受的盐或溶剂合物，可以为每天1至15mg(以游离碱测量)，优选为每天5至15mg并最优选每天7至15mg。
根据本发明治疗非有效剂量的帕罗西汀或其生理学上可接受的盐或溶剂合物，(以游离碱测量)可以为每天1至10mg，优选每天3.5至7.5mg。
根据本发明的联合药物方便地包含帕罗西汀或其生理学上可接受的盐或溶剂合物，其(以游离碱测量)含量为1mg至10mg，更优选3.5mg至7.5mg的量，和2-(S)-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-羧酸[1-(R)-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺或其生理学上可接受的盐或溶剂合物，其含量为1mg至15mg(以游离碱测量)，且具体为5mg至15mg的量，更具体为7至15mg的量。
根据本发明优选的联合药物包含帕罗西汀或其生理学上可接受的盐或溶剂合物，其含量为1mg至10mg(以游离碱测量)，和2-(S)-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-羧酸[1-(R)-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺或其生理学上可接受的盐或溶剂合物，其含量为1mg至15mg(以游离碱测量)。
根据本发明优选的联合药物包含帕罗西汀或其生理学上可接受的盐或溶剂合物，其含量为1mg至10mg(以游离碱测量)，和2-(S)-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-羧酸[1-(R)-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺或其生理学上可接受的盐或溶剂合物，其含量为5mg至15mg(以游离碱测量)。
根据本发明优选的联合药物包含帕罗西汀或其生理学上可接受的盐或溶剂合物，其含量为1mg至10mg(以游离碱测量)，和2-(S)-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-羧酸[1-(R)-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺或其生理学上可接受的盐或溶剂合物，其含量为7mg至15mg(以游离碱测量)。
根据本发明优选的联合药物包含帕罗西汀或其生理学上可接受的盐或溶剂合物，其含量为3.5mg至7.5mg(以游离碱测量)，和2-(S)-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-羧酸[1-(R)-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺或其生理学上可接受的盐或溶剂合物，其含量为1mg至15mg(以游离碱测量)。
根据本发明优选的联合药物包含帕罗西汀或其生理学上可接受的盐或溶剂合物，其含量为3.5mg至7.5mg(以游离碱测量)，和2-(S)-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-羧酸[1-(R)-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺或其生理学上可接受的盐或溶剂合物，其含量为5mg至15mg(以游离碱测量)。
根据本发明优选的联合药物包含帕罗西汀或其生理学上可接受的盐或溶剂合物，其含量为3.5mg至7.5mg(以游离碱测量)，和2-(S)-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-羧酸[1-(R)-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺或其生理学上可接受的盐或溶剂合物，其含量为7mg至15mg(以游离碱测量)。
根据本发明尤其优选的联合药物包含帕罗西汀或其生理学上可接受的盐或溶剂合物，其含量为7.5mg(以游离碱测量)，和2-(S)-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-羧酸[1-(R)-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺或其生理学上可接受的盐或溶剂合物，其含量为15mg(以游离碱测量)。
根据本发明另一个尤其优选的联合药物包含帕罗西汀或其生理学上可接受的盐或溶剂合物，其含量为3.75mg(以游离碱测量)，和2-(S)-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-羧酸[1-(R)-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺或其生理学上可接受的盐或溶剂合物，其含量为15mg(以游离碱测量)。
根据本发明另一个尤其优选的联合药物包含帕罗西汀或其生理学上可接受的盐或溶剂合物，其含量为3.75mg(以游离碱测量)，和2-(S)-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-羧酸[1-(R)-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺或其生理学上可接受的盐或溶剂合物，其含量为7.5mg(以游离碱测量)。
根据本发明另一个尤其优选的联合药物包含帕罗西汀或其生理学上可接受的盐或溶剂合物，其含量为7.5mg(以游离碱测量)，和2-(S)-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-羧酸[1-(R)-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺或其生理学上可接受的盐或溶剂合物，其含量为7.5mg(以游离碱测量)。
根据本发明所应用的剂量当然将取决于给药方法、年龄、体重和患者的病情。
本发明由此提供了一种在包括人的哺乳动物中治疗抑郁症和/或焦虑症的方法，其包括使用治疗有效量的联合药物治疗所述动物，该联合药物包含治疗非有效剂量的帕罗西汀或其生理学上可接受的盐或溶剂化物和治疗非有效剂量的2-(S)-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-羧酸[1-(R)-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺或其生理学上可接受的盐或溶剂合物。
在进一步优选方面，本发明由此提供了一种在包括人的哺乳动物中治疗抑郁症和/或焦虑症的方法，其包括使用治疗有效量的联合药物治疗所述动物，该联合药物包含治疗非有效剂量的帕罗西汀和治疗非有效剂量的2-(S)-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-羧酸[1-(R)-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺甲磺酸盐。
在进一步优选方面，本发明提供了一种在包括人的哺乳动物中治疗抑郁症和/或焦虑症的方法，其包括使用治疗有效量的联合药物治疗所述动物，该联合药物包含治疗非有效剂量的帕罗西汀盐酸盐和治疗非有效剂量的2-(S)-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-羧酸[1-(R)-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺甲磺酸盐。
在另一优选方面，本发明提供了一种在包括人的哺乳动物中治疗抑郁症和/或焦虑症的方法，其包括使用治疗有效量的联合药物治疗所述动物，该联合药物包含治疗非有效剂量的帕罗西汀盐酸盐半水化合物和治疗非有效剂量的2-(S)-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-羧酸[1-(R)-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺甲磺酸盐。
在另一优选方面，本发明提供了一种在包括人的哺乳动物中治疗抑郁症和/或焦虑症的方法，其包括使用治疗有效量的联合药物治疗所述动物，该联合药物包含治疗非有效剂量的帕罗西汀盐酸盐无水合物(paroxetinehydrochloride anhydrate)和治疗非有效剂量的2-(S)-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-羧酸[1-(R)-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺甲磺酸盐。
在另一优选方面，本发明提供了一种在包括人的哺乳动物中治疗抑郁症和/或焦虑症的方法，其包括使用治疗有效量的联合药物治疗所述动物，该联合药物包含治疗非有效剂量的帕罗西汀甲磺酸盐和治疗非有效剂量的2-(S)-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-羧酸[1-(R)-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺甲磺酸盐。
本文中的治疗扩展为预防以及对已出现的抑郁症和/或焦虑症状的治疗。
如本文所用，术语抑郁症包括抑郁症性情绪发作(depressive moosepisodes)、抑郁症(depressive disorders)、双相性精神障碍(bipolar disorder)、其它情绪(other mood)、精神病(psychotic)、经前和焦虑症调节障碍(adjustmentdisorders premenstrual and dysphroic disorder，PMDD)。因此，例如，抑郁症性情绪发作包括严重的抑郁症性发作(major depressive episodes)和混合发作(mixed episodes)。抑郁症包括严重抑郁症性障碍(MDD)的单次或再次发作(具有或不具有精神病特征、紧张性精神分裂症特征、忧郁症特征、非典型特征、焦虑症性抑郁症、或产后发作)、情绪恶劣性障碍(dysthymicdisorder)(早期或晚期发作以及具有或不具有非典型特征)以及不具体规定的抑郁症。双相性精神障碍包括双相I和II精神障碍、循环情感性精神障碍(cyclothymic disorder)和不具体规定的双相性精神障碍。其它情绪、精神和调节病症包括官能性抑郁症(neurotic depression)；因一般医学病情包括但不限于心肌梗塞、肥胖症、流产、堕胎所引起的情绪障碍，月经前焦虑症(PMDD)，具有抑郁症情绪的阿尔茨海默型痴呆(早期或晚期发作)，具有抑郁症情绪的血管性痴呆，底物-诱发的情绪障碍，其包括但不限于由乙醇、安非他明、古柯碱、致幻物、吸入剂、阿片样物质、苯环利定、镇静剂、安眠药、抗焦虑症药以及其它物质诱导的抑郁症；抑郁症情绪的调节障碍；具有混合的焦虑症和抑郁症情绪的调节障碍。
如本文所用，术语焦虑症包括惊恐发作(panic attacks)、广场恐怖(agoraphobia)、焦虑症(anxiety disorders)、调节障碍(adjustment disorders)和离别焦虑症(separation anxiety disorders)以及月经前焦虑症(PMDD)。由此，例如，焦虑症包括具有或不具有广场恐怖的惊恐性障碍、没有惊恐障碍史的广场恐怖、特异恐怖(specific phobia)、社会恐怖(social phobia)(社会焦虑症(social anxiety disorder))、强迫性神经失调(obsessive-compulsive disorder)、急性和创伤后应激障碍(acute and posttraumatic stress disorders)、泛化性焦虑症(generalised anxiety disorders)、由一般的医学病情引发的焦虑症、底物诱导的焦虑症、以及不具体规定的焦虑症和抑郁症情绪。
根据Cheeta等的方法(Cheeta S.等，2001.Brain Research 915170-175)，由给予治疗非有效剂量的帕罗西汀或其生理学上可接受的盐或溶剂化物和治疗非有效剂量的2-(S)-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-羧酸[1-(R)-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物所获得的抗焦虑症活性优势，可在沙鼠群居相互接触模型中得以证明，。
应理解为，相联合的化合物可以在相同或不同的药学制剂中同时给药或相继给药。如果相继给药，第二或任何后续活性成分的延迟给予不应导致失去联合活性成分的协同疗效的益处。还应理解为，相联合的化合物或其生理上的功能衍生物，无论同时存在或相继存在，可各自给药或多次给药或以其任何联合进行给药。
在另一优选实施方案中，本发明提供了治疗非有效剂量的帕罗西汀或其生理学上可接受的盐或溶剂化物和治疗非有效剂量的2-(S)-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-羧酸[1-(R)-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺或其生理学上可接受的盐或溶剂合物，在制备同时或相继给药以治疗和/或预防抑郁症和/或焦虑症的治疗有效药物中的用途。
在另一优选实施方案中，本发明提供了治疗非有效剂量的帕罗西汀和治疗非有效剂量的2-(S)-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-羧酸[1-(R)-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺甲磺酸盐，在制备同时或相继给药以治疗和/或预防抑郁症和/或焦虑症的治疗有效药物中的用途。
在另一优选实施方案中，本发明提供了治疗非有效剂量的帕罗西汀盐酸盐和治疗非有效剂量的2-(S)-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-羧酸[1-(R)-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺甲磺酸盐，在制备同时或相继给药以治疗和/或预防抑郁症和/或焦虑症的治疗有效药物中的用途。
在另一优选实施方案中，本发明提供了治疗非有效剂量的帕罗西汀盐酸盐半水化合物和治疗非有效剂量的2-(S)-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-羧酸[1-(R)-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺甲磺酸盐，在制备同时或相继给药以治疗和/或预防抑郁症和/或焦虑症的治疗有效药物中的用途。
在另一优选实施方案中，本发明提供了治疗非有效剂量的帕罗西汀盐酸盐无水物和治疗非有效剂量的2-(S)-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-羧酸[1-(R)-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺甲磺酸盐，在制备同时或相继给药以治疗和/或预防抑郁症和/或焦虑症的治疗有效药物中的用途。
在另一优选实施方案中，本发明提供了治疗非有效剂量的帕罗西汀甲磺酸盐和治疗非有效剂量的2-(S)-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-羧酸[1-(R)-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺甲磺酸盐，在制备同时或相继给药以治疗和/或预防抑郁症和/或焦虑症的治疗有效药物中的用途。
帕罗西汀或其生理学上可接受的盐或溶剂合物与2-(S)-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-羧酸[1-(R)-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺甲磺酸盐或其生理学上可接受的盐或溶剂合物，在本发明联合药物中的比值可以是例如1∶15至10∶1(根据游离碱的重量测量)，优选是1∶4至4∶1，(根据游离碱的重量测量)，更优选是1∶4至1∶1，(根据游离碱的重量测量)。
根据本发明的联合药物作为有效的抗抑郁症和/或抗焦虑症药所需的量当然可以不同并最终取决于医务人员的判断。所需考虑的因素包括给药途径和制剂的性质、受试哺乳动物的体重、年龄和一般的病情以及所治疗病情的性质和严重程度。
除非另有说明，活性成分的所有重量根据药物本身计算。所需剂量优选可在一天内的适当间隔按照一、二、三、四、五、六或更多的亚剂量给药。
可以以常规方式向动物例如包括人的哺乳动物给予被称为活性成分的联合组分而治疗。
尽管联合药物的活性成分可作为原化合物给药，优选它们为药物制剂。根据本发明的药物制剂包含本发明的联合药物和一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂以及任选的其它药物。载体必需是可接受的，即必需与制剂中的其它成分相容且对其接受者无害。当单独给予该联合药物的每个组分时，它们通常分别为药物制剂。此后所引用的制剂是指，除非另有说明，包含该联合药物或其组分的制剂。
帕罗西汀或其生理学上可接受的盐或溶剂合物与2-(S)-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-羧酸[1-(R)-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺或其生理学上可接受的盐或溶剂合物的联合药物可方便地是单一剂量形式的药物制剂。
开处方给患者的药物制剂通常在“患者包装”中，该“患者包装”在单一包装中包含了整个疗程的制剂，通常是硬质泡沫塑料衬垫包装。患者包装较传统处方的优势在于，药剂师从散装供应中分出了患者供应，其中患者总可以得到包含于该患者包装中的包装说明书，在常规处方中通常没有该包装说明书。包装说明书的内容已指示根据医嘱改善患者的顺应性，并由此通常导致更成功的治疗。
应理解为通过单一患者包装或各制剂的患者包装的方式给予本发明的联合是本发明合意的辅助特征，其中所述包装或各制剂中包含的包装说明书内教导了患者正确使用本发明。
根据本发明的另一方面，提供了多份例如两份或三份的包装，其至少包含帕罗西汀或其生理学上可接受的盐或溶剂合物和2-(S)-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-羧酸[1-(R)-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺或其生理学上可接受的盐或溶剂合物，以及说明如何使用本发明联合药物的信息说明书。
制剂包括适于口服、直肠、鼻内、局部(包括透皮、口腔和舌下)、阴道或肠胃外的(包括皮下注射、肌肉注射、静脉注射和皮内)给药的制剂。该制剂可以方便地为单位剂量形式并可通过药学领域公知的任何方法制备。这样的方法代表本发明的进一步特征并包括使得活性成分与包含一种或多种助剂的载体相结合的步骤。通常，使得活性成分与液体载体或细粉固体载体或两者均匀且密切地结合，然后在必要时成形从而制备制剂。
适于口服给药的本发明制剂可以是各自包含预定量活性成分的分散单元比如胶囊、囊片、扁囊剂或片剂；可以是粉末或颗粒；可以是在含水或不含水液体中的溶液或悬浮液；或可以是水包油型液体乳剂或油包水型液体乳剂。活性成分还可以制成丸剂、药糖剂(electuary)或糊剂。
片剂可以通过压制或模制而制备，任选与一种或多种助剂一起制备。压制片可以是通过在合适的机器中压制自由流动状的活性成分比如粉末或颗粒，任选与粘合剂(例如聚乙烯吡咯烷酮、明胶、羟丙基甲基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(例如淀粉乙醇酸钠、交联甲羧纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠)、表面活性剂或分散剂混合。模制片可以通过在合适的机器中模制经惰性液体稀释剂润湿的粉状化合物的混合物而制备。任选地，片剂可包衣或标记，并可配制以使得缓慢释放或控制释放其中所用的活性成分，例如使用不同比例的羟丙基甲基纤维素从提供所需的释放曲线。任选地，片剂可具有肠溶衣，从而在肠的各部分释放而不在胃中释放。
适合在口腔内局部给药的制剂包括锭剂(lozenges)、软锭剂(pastilles)和嗽口水，该锭剂在芳香基质通常是蔗糖和阿拉伯树胶或黄蓍胶中包含活性成分；该软锭剂在惰性基质如明胶和甘油、或蔗糖和阿拉伯树胶中包含活性成分；该嗽口水在合适的液体载体中包含活性成分。直肠给药的制剂可以是栓剂，其适宜的基质例如包括可可脂或聚乙二醇。
还可通过透皮离子电渗装置进行局部给药。
适合阴道给药的制剂可以是片剂、子宫托、棉塞、乳剂、凝胶剂、糊剂、泡沫或喷雾剂，其除活性成分外，还包含本领域已知的适当载体。
当其载体是固体的时，适合直肠给药的药物制剂最优选是单位剂量的栓剂。合适的载体包括可可脂以及通常用于该领域的其它材料。该栓剂可以方便地通过混合活性联合药物与软化或熔融载体并接着在模具中冷却成形而制得。
适合肠胃外给药的制剂包括含水和非水的等渗无菌注射液，其可以包含抗氧化剂、缓冲剂、防腐剂和使得该制剂与指定接受者血液等渗的溶质；以及含水和无水的无菌悬浮液，其可以包括悬浮剂和增稠剂；以及脂质体或其它微粒系统，其是目的是使该化合物靶向血液组分一种或多种或器官。该制剂可存在于单位剂量或多剂量密封容器例如安瓿和小瓶中，并可以以冷冻干燥(冻干)的状态贮存，仅需要在使用前加入无菌液体载体例如注释用水。临时的注射剂溶液和悬浮液可以从先前所述类型的无菌粉末、颗粒和片剂制备。
应理解为除了上面特别提及的成分外，本发明的制剂可包括本领域任何的考虑到所述制剂类型的其它常规试剂，例如，适合口服给药的制剂还可以包括甜味剂、增稠剂和调味剂。
包含两种活性成分的本发明药物组合物可以根据制药工业公知的传统方法制备。由此，例如帕罗西汀或其生理学上可接受的盐或溶剂合物与2-(S)-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-羧酸[1-(R)-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺或其生理学上可接受的盐或溶剂合物，可以与适宜的赋形剂比如上述赋形剂一起混合以形成各活性成分的制剂。例如可通过直接压制这样的混合物或可使用其它常规方法制备片剂。由此，根据常规方法可制备双层片，例如通过在适宜压片机中经两个填料工位分别压制两种掺合物。使用适宜的填充机，通过向明胶胶囊中填充掺合物与适宜的赋形剂可制备胶囊。使用与控释剂型相关的常规方式可配制用于口服或直肠给药的控释剂型。
生理学数据通过给予治疗非有效剂量的帕罗西汀或其生理学上可接受的盐或溶剂合物与治疗非有效剂量的2-(S)-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-羧酸[1-(R)-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺或其生理学上可接受的盐或溶剂合物所获得的抗焦虑症活性优势曲线，可在沙鼠群居相互接触模型中得以证明。
试验独立地向蒙古沙鼠(Mongolian gerbils)给予帕罗西汀盐酸盐半水化合物(以帕罗西汀游离碱测量，0.3mg/kg口服)、2-(S)-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-羧酸[1-(R)-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺甲磺酸盐(此后称为化合物A)(以化合物A游离碱测量，0.1mg/kg腹腔注射)以及联合药物，该联合药物为帕罗西汀(以帕罗西汀游离碱测量，0.3mg/kg口服)与化合物A(以化合物A游离碱测量，0.1mg/kg腹腔注射)的联合药物，从而在主动群居相互接触(active social interaction)中评价随时间推移的效果。
给药后一小时所得结果示于表1，其表示为在主动群居相互接触中各动物相对于经处理的对照动物随时间推移的百分比变化。
表1
在主动群居相互接触中，使用帕罗西汀盐酸盐半水化合物和化合物A的联合药物治疗后的各动物随时间的变化量，明显高于单独给予各组分所预期的治疗应答。
由此，上述结果提供了在社会应激测定(social stress assay)中，2-(S)-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-羧酸[1-(R)-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺或其生理学上可接受的盐或溶剂合物与帕罗西汀或其生理学上可接受的盐或溶剂合物之间具有协同作用的证据。
帕罗西汀游离碱或其任何生理学上可接受的盐形式，包括这些盐的水合物或无水物形式以及所有晶型，可通过USP 4,007,196、EP-B-0223403、EP-B-0808314和EP-B-0970955中描述的方法制备，这些文献在此引入作为参考。
2-(S)-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-羧酸[1-(R)-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺或其生理学上可接受的盐或溶剂合物可通过WO 01/25219中描述的方法制备，该文献在此引入作为参考。
为了联合给药，可采用常规方式配制怕罗西汀或其生理学上可接受的盐或溶剂合物和2-(S)-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-羧酸[1-(R)-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺或其生理学上可接受的盐或溶剂合物。
由此，可如USP 4,007,196、EP-B-0223403、EP-B-0808314和EP-B-0970955中所描述的配制帕罗西汀或其生理学上可接受的盐或溶剂合物，并可根据WO 01/25219中的描述配制2-(S)-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-羧酸[1-(R)-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺或其生理学上可接受的盐或溶剂合物。
在本发明的优选方面，将帕罗西汀或其生理学上可接受的盐或溶剂合物和2-(S)-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-羧酸[1-(R)-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺或其生理学上可接受的盐或溶剂合物配制为单一药物组合物。
为了更完全地理解本发明，给出了下面的实施例，其仅是举例说明。
在下面的药物制剂中，化合物A意指2-(S)-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-羧酸[1-(R)-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物；化合物B意指帕罗西汀或其生理学上可接受的盐或溶剂合物。
片剂根据常规方法比如直接压制或湿法制粒制备片剂。
可使用标准技术由适宜的成膜材料比如Opadry对片剂进行膜包衣。
实施例1直接压制片
化合物A、化合物B、磷酸氢钙、交联聚乙烯吡咯烷酮、胶状二氧化硅和硬脂酸镁一起混合，并使用适宜的机器将所得混合物压制成片从而提供实施例1的片剂。
实施例2湿法制粒
化合物A与微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮和交联聚乙烯吡咯烷酮一起混合然后与适当量的水制粒。干燥该颗粒后，向其中加入化合物B与胶状二氧化硅并混合适当时间。所得混合物与硬脂酸镁混合后如实施例1中的描述压制成片。
实施例3湿法制粒
化合物B与微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮和交联聚乙烯吡咯烷酮一起混合然后与适当量的水制粒。干燥该颗粒后，向其中加入化合物A与胶状二氧化硅并混合适当时间。所得混合物与硬脂酸镁混合后如实施例1中的描述压制成片。
实施例4共湿法制粒
化合物B和A与微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮和交联聚乙烯吡咯烷酮一起混合然后与适当量的水制粒。干燥该颗粒后，向其中加入硬脂酸镁、混合并将所得混合物如实施例1中的描述压制成片。
实施例5干法制粒
化合物B和A与微晶纤维素、硬脂酸镁、交联聚乙烯吡咯烷酮、胶状二氧化硅和聚乙烯吡咯烷酮和一起混合。使用平面冲压机压制所得混合物从而提供落入碾磨机中的嵌块从而获得颗粒。然后如实施例1所述将该颗粒压制成片。
小丸实施例6挤压-滚动
*微晶纤维素(Avicel)化合物B与微晶纤维素在制粒室内混合后，搅动下经喷雾适当量的水润湿；所得湿块经挤压穿过适当目数的筛从而提供圆柱形挤压颗粒，其通过滚圆机转盘的机械运动转化成小丸。该小丸经干燥后与应用同样方法生成的化合物A小丸一起包入胶囊。
或者，化合物B与微晶纤维素在制粒室内混合后，搅拌下经喷雾适当量的水润湿，搅动所得混合物使得其颗粒长成小丸。该小丸经干燥后与应用同样方法生成的化合物A小丸一起包入胶囊。
或者，将适当量惰性纤维素小丸置于流化床制粒室内，在底部引入空气进行掀动然后通过喷雾化合物B的水溶液进行包衣。该小丸经干燥后与应用同样方法生成的化合物A小丸一起包入胶囊。
权利要求
1.联合药物，其包含治疗非有效剂量的帕罗西汀或其生理学上可接受的盐或溶剂合物和治疗非有效剂量的2-(S)-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-羧酸[1-(R)-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺或其生理学上可接受的盐或溶剂合物。
2.如权利要求1的联合药物，其中帕罗西汀以其盐酸盐半水化合物存在且2-(S)-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-羧酸[1-(R)-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺以其甲磺酸盐存在。
3.如权利要求1或2的联合药物，其包含的帕罗西汀或其生理学上可接受的盐或溶剂合物的量为1至10mg(根据游离碱测量)。
4.如权利要求1至3任一项的联合药物，其包含的帕罗西汀或其生理学上可接受的盐或溶剂合物的量为3.5至7.5mg(根据游离碱测量)。
5.如权利要求1至4任一项的联合药物，其包含的2-(S)-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-羧酸[1-(R)-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺或其生理学上可接受的盐或溶剂合物的量为1至15mg(根据游离碱测量)。
6.如权利要求1至5任一项的联合药物，其包含的2-(S)-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-羧酸[1-(R)-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺或其生理学上可接受的盐或溶剂合物的量为5至15mg(根据游离碱测量)。
7.如权利要求1至6任一项的联合药物，其包含的2-(S)-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-羧酸[1-(R)-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺或其生理学上可接受的盐或溶剂合物的量为7至15mg(根据游离碱测量)。
8.如权利要求1至7任一项的联合药物，其包含的帕罗西汀或其生理学上可接受的盐或溶剂合物的量为1至10mg(根据游离碱测量)，且包含的2-(S)-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-羧酸[1-(R)-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺或其生理学上可接受的盐或溶剂合物的量为1至15mg(根据游离碱测量)。
9.如权利要求1至8任一项的联合药物，其包含的帕罗西汀或其生理学上可接受的盐或溶剂合物的量为1至10mg(根据游离碱测量)，且包含的2-(S)-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-羧酸[1-(R)-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺或其生理学上可接受的盐或溶剂合物的量为5至15mg(根据游离碱测量)。
10.如权利要求1至9任一项的联合药物，其包含的帕罗西汀或其生理学上可接受的盐或溶剂合物的量为1至10mg(根据游离碱测量)，且包含的2-(S)-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-羧酸[1-(R)-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺或其生理学上可接受的盐或溶剂合物的量为7至15mg(根据游离碱测量)。
11.如权利要求1至10任一项的联合药物，其包含的帕罗西汀或其生理学上可接受的盐或溶剂合物的量为3.5至7.5mg(根据游离碱测量)，且包含的2-(S)-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-羧酸[1-(R)-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺或其生理学上可接受的盐或溶剂合物的量为1至15mg(根据游离碱测量)。
12.如权利要求1至11任一项的联合药物，其包含的帕罗西汀或其生理学上可接受的盐或溶剂合物的量为3.5至7.5mg(根据游离碱测量)，且包含的2-(S)-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-羧酸[1-(R)-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺或其生理学上可接受的盐或溶剂合物的量为5至15mg(根据游离碱测量)。
13.如权利要求1至12任一项的联合药物，其包含的帕罗西汀或其生理学上可接受的盐或溶剂合物其量为3.5至7.5mg(根据游离碱测量)，且包含的2-(S)-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-羧酸[1-(R)-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺或其生理学上可接受的盐或溶剂合物的量为7至15mg(根据游离碱测量)。
14.如权利要求1至13任一项的联合药物，其包含的帕罗西汀或其生理学上可接受的盐或溶剂合物的量为7.5mg(根据游离碱测量)，且包含的2-(S)-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-羧酸[1-(R)-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺或其生理学上可接受的盐或溶剂合物的量为15mg(根据游离碱测量)。
15.如权利要求1至14任一项的联合药物，其包含的帕罗西汀或其生理学上可接受的盐或溶剂合物的量为3.75mg(根据游离碱测量)，且包含的2-(S)-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-羧酸[1-(R)-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺或其生理学上可接受的盐或溶剂合物的量为15mg(根据游离碱测量)。
16.如权利要求1至15任一项的联合药物，其包含的帕罗西汀或其生理学上可接受的盐或溶剂合物的量为3.75mg(根据游离碱测量)，且包含的2-(S)-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-羧酸[1-(R)-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺或其生理学上可接受的盐或溶剂合物的量为7.5mg(根据游离碱测量)。
17.如权利要求1至16任一项的联合药物，其包含的帕罗西汀或其生理学上可接受的盐或溶剂合物的量为7.5mg(根据游离碱测量)，且包含的2-(S)-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-羧酸[1-(R)-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺或其生理学上可接受的盐或溶剂合物的量为7.5mg(根据游离碱测量)。
18.权利要求1至17任一项的联合药物，其用于治疗和/或预防抑郁症和/或焦虑症中的用途。
19.在包括人的哺乳动物中治疗和/或预防抑郁症和/或焦虑症的方法，其包括使用治疗有效量的权利要求1至17任一项的联合药物治疗所述动物。
20.药物制剂，其包含权利要求1至17任一项的联合药物与一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
21.权利要求1至17任一项的联合药物在制备治疗有效的药物中的用途，该药物用于同时或相继给药以治疗和/或预防抑郁症和/或焦虑症。
全文摘要
本发明涉及治疗联合药物、包含所述联合药物的药物组合物以及它们在治疗抑郁症和/或焦虑症中的用途，所述治疗联合药物包含帕罗西汀或其生理学上可接受的盐或溶剂合物以及2－(S)－(4－氟－2－甲基－苯基)－哌嗪－1－羧酸 [1－(R)－(3，5－二－三氟甲基－苯基)－乙基]－甲基酰胺或其生理学上可接受的盐或溶剂合物。
文档编号A61P25/00GK1809359SQ200480017225
公开日2006年7月26日 申请日期2004年4月16日 优先权日2003年4月17日
发明者瑟吉奥·梅洛托, 莫罗·科西, 伦佐·卡莱蒂 申请人:葛兰素集团有限公司