专利名称：一种带保护基的1,8-二氮杂螺[4,5]葵烷的合成方法
技术领域：
本发明涉及一种带保护基的1，8_ 二氮杂螺[4，5]葵烷的制备方法。
背景技术：
1,8- 二氮杂螺[4，5]葵烷衍生物是一种有用的药物中间体，W02007/025069A1报 道含有这类核心结构的化合物有阿立新受体拮抗剂活性。主要用于治疗和或预防下列病症 的药物应用饮食障碍、肥胖、糖尿病等能量代谢失衡性疾病；睡眠障碍、精神分裂，焦虑症 和抑郁症、昼夜节律紊乱。对于1，8_ 二氮杂螺[4，5]葵烷衍生物的制备，文献报道相关化合物方法如下方法1 由 W02007/025069A1 报道，其中 PG = Bn如式1所示式 权利要求
1.一种带保护基的1，8-二氮杂螺[4，5]葵烷的合成方法，其特征是以N-PG-4-硝基 哌啶为原料，在醇溶液或乙腈中与丙烯醛通过麦克尔加成反应得到N-PG-4-丙醛基-4-硝 基哌啶，然后上述产物在有机溶剂中，加入催化剂，经氢化还原关环反应得到一种带保护基 的1，8-二氮杂螺W，5]葵烷；PG为叔丁氧羰基、苄氧羰基、苄基、三氟甲酰基、苯甲酰基、芴氧羰基、烯丙氧羰基、甲氧 羰基、乙氧羰基、乙酰基、特戊酰基或甲氧甲基中的一种。
2.根据权利要求1所述的一种带保护基的1，8_二氮杂螺[4，5]葵烷及其衍生物的合 成方法，其特征是在麦克尔加成反应过程中，醇溶液为甲醇、乙醇、异丙醇或叔丁醇中的一 种，醇溶液或乙腈用量为N-PG-4-硝基哌啶的10 100倍当量，麦克尔加成反应需加碱，碱 为N，N, N-三甲基苯甲铵氢氧化物、三乙胺或N，N- 二异丙基乙胺中的一种。
3.根据权利要求2所述的一种带保护基的1，8-二氮杂螺[4，5]葵烷的合成方法，其特 征是醇溶液或乙腈用量为N-PG-4-硝基哌啶10 50倍当量。
4.根据权利要求1所述的一种带保护基的1，8-二氮杂螺[4，5]葵烷的合成方法，其特 征是在氢化还原关环反应过程中，有机溶剂选用甲醇、乙醇、丙醇或乙酸乙酯中的一种，催 化剂为雷尼镍、钯炭或二氧化钼中的一种，催化剂用量为N-PG-4-丙醛基-4-硝基哌啶质量 百分比的5 50%。
5.根据权利要求4所述的一种带保护基的1，8-二氮杂螺[4，5]葵烷的合成方法，其特 征是在氢化还原关环反应过程中，反应压力为10 55psi，反应温度为25 65°C。
6.根据权利要求4所述的一种带保护基的1，8-二氮杂螺[4，5]葵烷的合成方法，其特 征是催化剂用量为N-PG-4-丙醛基-4-硝基哌啶质量百分比的8 16%。
7.根据权利要求5所述的一种带保护基的1，8-二氮杂螺[4，5]葵烷的合成方法，其特 征是在氢化还原关环反应过程中，反应压力为10 50psi，反应温度为45 55°C。
全文摘要
一种带保护基的1，8-二氮杂螺[4，5]葵烷的制备方法。主要解决现有1，8-二氮杂螺[4，5]葵烷合成路线长，收率低、中间体难以纯化、反应条件苛刻，无法规模生产的技术问题。本发明以N-PG-4-硝基哌啶为原料，在醇溶液或乙腈中与丙烯酸酯通过麦克尔加成反应得到N-PG-4-丙醛基-4-硝基哌啶，然后上述产物在有机溶剂中，加入催化剂，经氢化还原关环反应得到一种带保护基的1，8-二氮杂螺[4，5]葵烷。本方法具有反应步骤少、产率高、条件温和，是一种具备大规模制备价值的合成方法。
文档编号C07D471/10GK102070633SQ20091020186
公开日2011年5月25日 申请日期2009年11月24日 优先权日2009年11月24日
发明者何雷, 吴滨, 尹云星, 张宗烈, 徐艳, 施一峰, 李少军, 杨建新, 林源智, 王贝贝, 虞爱加, 钱占山, 陈曙辉, 马汝建 申请人:上海药明康德新药开发有限公司, 天津药明康德新药开发有限公司