专利名称：制造聚丙烯醛的方法
技术领域：
本发明涉及制造聚丙烯醛的方法，和特别地涉及在抗菌组合物中使用的聚丙烯醛的制造方法。
背景技术：
在美国专利5290894、澳大利亚申请11686/95及其欧洲同族EP667358中，在我们的国际专利公开WO96/38186(PCT/AU96/00328)中公开了在抗菌应用中使用聚丙烯醛，最近我们在我们的国际专利公开WO01/60874(PCT/AU00/00107)中已经公开了一种改进丙烯醛聚合物活性的方法。
通过在空气中加热聚合物，形成许多用作抗菌剂的聚丙烯醛的最稳定的组合物。确实，澳大利亚申请No.11686/85(Werle等人转让给Degussa)教导了使用仅仅使用此处所述的本发明工艺，采用强的空气流和＞60℃，优选75℃的最终空气温度干燥的那些制剂是碱可溶的。
我们的国际公开WO01/60874公开了改进丙烯醛聚合物的抗菌活性的方法，其中在空气中氧化固体聚合物，并在外加碱存在下，在醇溶液中加热氧化的聚合物。认为通过在空气中氧化而形成的羧酸基的存在改进聚丙烯醛组合物的溶解度。我们已发现，在不要求这一空气氧化步骤的情况下，可形成溶解度、抗菌活性和稳定性高的聚丙烯醛聚合物。
发明内容
因此，本发明提供一种制造可溶、具有微生物活性且稳定的聚丙烯醛的方法，该方法包括(a)在碱存在下，聚合丙烯醛，形成丙烯醛的聚合物；(b)任选地在添加水的情况下，在选自一元醇和多元醇的醇中溶解丙烯醛的聚合物，形成丙烯醛聚合物的醇溶液；(c)加热丙烯醛的醇溶液；和(d)混合该含水碱与丙烯醛的聚合物。
优选在加热丙烯醛聚合物的醇溶液之后，混合含水碱与丙烯醛聚合物的醇溶液。
与在加热之前相反，在加热之后添加碱是优选的，因为在配制之后添加碱提供储存时长期保持其抗微生物活性的溶液。
优选加热丙烯醛的聚合物的醇溶液足够的时间，以便当通过添加含水碱变为碱性时，若进一步稀释1/10倍，则它不沉淀。
具体实施例方式
与现有技术的教导相反，本发明使得在不要求在空气流中粉碎或加热固体聚合物以便氧化该固体的情况下，可形成丙烯醛聚合物的稳定溶液。这会潜在地降低制备这些高活性抗微生物剂所要求的成本与时间。
通过在碱，例如氢氧化钠存在下，聚合丙烯醛，从而形成丙烯醛聚合物。也可在制备丙烯醛聚合物中使用在自由基引发剂存在下的聚合，正如在美国专利5290894的一些实施例中所述的一样，但这种聚合物通常不在本发明的工艺中使用。
在任选地添加水的情况下，在醇中溶解组合物。聚合物的溶解可作为独立的步骤进行或者作为加热工艺的一部分发生。一般地，在35-65℃下，加热聚合物的PEG溶液15分钟以内发生溶解。
优选在醇溶液中加热丙烯醛聚合物，接着混合该加热的溶液与含水碱。在醇中加热的步骤对于在与含水碱混合之后实现丙烯醛聚合物在水溶液内的稳定性是重要的。加热的温度和时间取决于聚合物、所使用的醇的类型和所要求的稳定性程度与范围。一般地，我们已发现，若加热丙烯醛聚合物足够的时间，以便当与含水碱混合，提供碱性溶液时，聚合物不沉淀，则获得良好结果。优选地，即使当进一步用水稀释1/10倍(体积份)时，聚合物也不沉淀。关于这类测试，本领域技术人员在没有过多的实验情况下，能确定合适的加热条件。
在加热步骤之后，紧跟着混合碱与组合物，优选含水碱组合物形式的组合物。
通过在碱性溶液中进行丙烯醛单体的聚合，形成本发明方法中所使用的聚丙烯醛，并以沉淀形式收集丙烯醛聚合物。对于本领域的技术人员来说，显而易见的是，可在步骤(a)中使用共聚单体，特别是水溶性或潜在的水溶性共聚单体。典型地当使用共聚单体时，它占全部单体组合物重量的小于10％。我们优选丙烯醛聚合物是均聚物。
在没有通过于空气或氧气中加热氧化固体，形成聚(2-丙烯醛、2-丙烯酸)的情况下，该沉淀可以且优选溶解在醇中。通常从聚合反应中分离丙烯醛聚合物，且优选在溶液pH不大于7的醇内加热。在本发明优选方面中形成的沉淀可溶解在醇中，且不需要进一步处理它。
在本发明的方法中，丙烯醛均聚物溶解在醇中。这一工艺通常包括在醇中加热聚丙烯醛到范围为40-90℃的温度。优选的醇是聚亚烷基二醇，和优选分子量范围为200-20,000。更优选分子量范围为200-10000，和最优选为200-2000。在醇中加热丙烯醛聚合物，形成缩醛衍生物。典型地，在50-90℃，更优选60-90℃范围内的温度下，加热具有醇的醇溶液15分钟-5小时范围内的时间段。
一般地，本发明工艺中所使用的步骤(a)所形成的聚丙烯醛具有典型地小于1mol羧基/kg聚合物，和最优选小于0.5mol酸基/kg聚合物的低酸含量。尽管羧基的含量低，但我们已发现，当在醇内加热聚合物充足的时间并添加碱时，若用水稀释，则碱溶液会辅助沉淀，这对于未氧化的聚合物来说是预料不到的。
本发明的工艺包括添加碱到组合物中的步骤，其中通常将碱加入到醇溶液中，接着进行加热步骤。所得溶液的pH优选在7-9.5范围内，和更优选为7.5-8.5。添加聚丙烯醛到醇溶液中优选的碱是碱金属碳酸盐，尤其碳酸钠或碳酸钾。也可使用碱金属氢氧化物如氢氧化钠或氢氧化钾，但不那么优选。典型地以水溶液形式添加碱。优选地，冷却该溶液到室温，之后在上述步骤中添加碱。
在包括加热的步骤中所使用的丙烯醛聚合物在这一醇内的浓度通常为0.5-50wt％，和更优选0.5-40wt％。在聚亚烷基二醇的情况下，多元醇聚合物的含量取决于多元醇聚合物的分子量。对于较低分子量的多元醇聚合物来说，该含量可高至50-90wt％，而对于较高分子量的多元醇聚合物(例如，大于或等于1500)来说，可优选多元醇聚合物的稀释组合物(例如，2-50％)。
通过本发明方法制备的丙烯醛聚合物可用于各种应用，特别是抗菌应用。优选的应用包括防腐组合物、消毒组合物和在治疗肠胃疾病中使用的组合物。根据本发明形成的组合物通常具有良好的长期抗菌活性。典型地，通过以上所述的制造方法提供的丙烯醛聚合物在40℃下储存不小于20天之后对各种细菌，例如104-109cfu/mL的大肠杆菌提供小于150ppm的最小杀灭浓度。
通过本发明方法制备的组合物尤其适合于给动物施用用以治疗或预防胃肠疾病，尤其胃肠微生物感染。通过本发明方法制备的组合物可通过饮用水、通过食品或其它合适的方式，例如片剂、糖浆和类似方式给动物施用。
现参考下述实施例描述本发明。要理解，通过例举说明本发明的方式提供实施例，和这些实施例决不限制本发明的范围。
实施例水溶液的稳定性试验我们发现在确定提供良好的长期溶液稳定性和活性的加热温度与时间中，下述试验(“此处称为水溶液稳定性试验”)是有用的。
使丙烯醛聚合物的加热醇溶液冷却，并与稀释的含水碳酸钠(0.4％w/w)混合，以提供碱性pH。若所得组合物没有显示出聚合物沉淀的信号，则用水稀释所得组合物，以提供1/10稀释的组合物，再次检测该稀释组合物在室温下的沉淀。在优选在60-105℃的温度范围内，在根据步骤(c)加热醇溶液中的丙烯醛聚合物充足的时间段之后，稀释的组合物变得清澈。
实施例1-制备聚丙烯醛在通风橱内，将水(720ml，在环境温度，约20℃下)和丙烯醛(刚刚蒸馏的，60g，加上任选地添加到0.25％w/w的氢醌)放置在敞口烧杯内，并机械地、非常剧烈地搅拌。然后添加0.2M氢氧化钠水溶液(21.4ml)，使pH达到10.5-11.0。溶液立即变为黄色，黄色是氢醌阴离子典型的颜色，和在1分钟内，颜色消失，且清澈的溶液变为乳状。约1分钟之后，白色絮状聚合物开始沉淀，且在15-30分钟内完全出现。过滤该沉淀并用水洗涤。
实施例2将聚丙烯醛(5.0g)加入到热的PEG-200(64.0g，65℃)中，并搅拌该混合物，直到固体溶解(20分钟)。然后添加Na2CO3(水溶液)(31g，1.29％w/w)，并在65℃下加热该混合物10分钟。然后使该混合物冷却，并用水使样品达到100g，得到5％w/w在聚丙烯醛内的溶液。采用PANPEHA pH条，测试纯溶液的pH，并使用pH探针，测试用水稀释到总质量为10g的1.0g样品的pH。测试对于大肠杆菌的最小杀灭浓度(MKC)。发现该组合物具有差的稳定性且实际上快速劣化。
实施例3然后经2小时加热50.1g实施例2的溶液到90℃。然后使该混合物冷却，并用水使样品达到50g，得到5％w/w在聚丙烯醛内的溶液。采用PANPEHA pH条，测试纯溶液的pH，并使用pH探针，测试用水稀释到总质量为10g的1.0g样品的pH。测试对于大肠杆菌的最小杀灭浓度(MKC)。
实施例4将聚丙烯醛(5.0g)加入到热的PEG-200(64.0g，65℃)中，并搅拌该混合物，直到固体溶解(5分钟)。然后添加水(25.0g)，并在105℃下加热该混合物2小时。然后使该混合物冷却，并用水(其中部分含有Na2CO3(0.40g))使样品达到100g，得到5％w/w在聚丙烯醛内的溶液。采用PANPEHA pH条，测试纯溶液的pH，并使用pH探针，测试用水稀释到总质量为10g的1.0g样品的pH。测试对于大肠杆菌的最小杀灭浓度(MKC)。
实施例5将聚丙烯醛(5.0g)加入到热的PEG-200(64.0g，65℃)中，并搅拌该混合物，直到固体溶解(10分钟)。然后添加水(26.0g)，并在90℃下加热该混合物2小时。然后使该混合物冷却，并用水(其中部分含有Na2CO3(0.40g))使样品达到100g，得到5％w/w在聚丙烯醛内的溶液。采用PANPEHA pH条，测试纯溶液的pH，并使用pH探针，测试用水稀释到总质量为10g的1.0g样品的pH。测试对于大肠杆菌的最小杀灭浓度(MKC)。
实施例6将聚丙烯醛(5.0g)加入到热的PEG-200(64.1g，65℃)中，并搅拌该混合物，直到固体溶解(5分钟)。然后添加水(24.6g)，并在105℃下加热该混合物4小时。然后使该混合物冷却，并用水(其中部分含有Na2CO3(0.40g))使样品达到100g，得到5％w/w在聚丙烯醛内的溶液。采用PANPEHA pH条，测试纯溶液的pH，并使用pH探针，测试用水稀释到总质量为10g的1.0g样品的pH。测试对于大肠杆菌的最小杀灭浓度(MKC)。
实施例7将聚丙烯醛(1.0g)加入到热的PEG-200(12.8g，65℃)中，并搅拌该混合物，直到固体溶解(5分钟)。然后添加水(5.2g)，并在90℃下加热该混合物0.5小时，然后在105℃下加热2小时。然后使该混合物冷却，并用水(其中部分含有Na2CO3(0.04g))使样品达到20g，得到5％w/w在聚丙烯醛内的溶液。采用PANPEHA pH条，测试纯溶液的pH，并使用pH探针，测试用水稀释到总质量为10g的1.0g样品的pH。测试对于大肠杆菌的最小杀灭浓度(MKC)。
实施例8将聚丙烯醛(5.0g)加入到热的PEG-200(64.0g，65℃)中，并搅拌该混合物，直到固体溶解(10分钟)。然后添加水(20.0g)，并在90℃下加热该混合物2小时。然后使该混合物冷却，并用水(其中部分含有Na2CO3(0.40g))使样品达到100g，得到5％w/w在聚丙烯醛内的溶液。采用PANPEHA pH条，测试纯溶液的pH，并使用pH探针，测试用水稀释到总质量为10g的1.0g样品的pH。测试对于大肠杆菌的最小杀灭浓度(MKC)。
实施例9
将聚丙烯醛(5.0g)加入到热的PEG-200(64.0g，65℃)中，并搅拌该混合物，直到固体溶解(10分钟)。然后添加水(20.0g)，并在90℃下加热该混合物2小时。然后使该混合物冷却，并用水(其中部分含有Na2CO3(0.40g))使样品达到100g，得到5％w/w在聚丙烯醛内的溶液。采用PANPEHA pH条，测试纯溶液的pH，并使用pH探针，测试用水稀释到总质量为10g的1.0g样品的pH。测试对于大肠杆菌的最小杀灭浓度(MKC)。
实施例10在65℃下，将聚丙烯醛(1.25g)加入到热的PEG-2000(16.0g)中，并搅拌该混合物，直到固体溶解(5分钟)。在添加溶解在7.65g水内的0.1gNa2CO3之前，在105℃下加热该混合物2小时，得到5％w/w的聚丙烯醛溶液。采用PANPEHA pH条，测试纯溶液的pH，并使用pH探针，测试用水稀释到总质量为30g的3.0g样品的pH。测试对于大肠杆菌的最小杀灭浓度(MKC)。
实施例11在65℃下，将聚丙烯醛(1.00g)加入到热的PEG-200(12.81g)中，并搅拌该混合物，直到固体溶解(5分钟)。在冷却到室温之前，在105℃下加热该混合物7小时。一旦在室温下添加溶解在6.14g水中的0.081gNa2CO3，则得到5％w/w的聚丙烯醛溶液。使用pH探针，测试用水稀释到总质量为10g的1.0g样品。测试对于大肠杆菌的最小杀灭浓度(MKC)。
实施例12在65℃下，将聚丙烯醛(5.003g)加入到热的PEG-200(63.990g)中，并添加溶解在30.641g水中的0.403g碳酸钠。在温度增加到90℃之前，维持溶液在65℃下，并保持2小时。在相对于大肠杆菌测试MKC之前，在40℃下储存样品2周，并测定到MKC为500ppm。
实施例13将聚丙烯醛(1.0g)加入到热的PEG-200(12.8g，65℃)中，并搅拌该混合物，直到固体溶解(5分钟)。然后添加水(6.2g)，并在90℃下加热该混合物2小时。然后使该混合物冷却，并用水使样品达到20g，得到5％w/w在聚丙烯醛内的溶液。采用PANPEHA pH条，测试纯溶液的pH，并使用pH探针，测试用水稀释到总质量为10g的1.0g样品的pH。测试对于大肠杆菌的最小杀灭浓度(MKC)。
实施例14将聚丙烯醛(5.0g)加入到热的PEG-200(64.0g，65℃)中，并搅拌该混合物，直到固体溶解(10分钟)。然后使该混合物冷却，并用水(其中部分含有Na2CO3(0.04g))使样品达到100g，得到5％w/w在聚丙烯醛内的溶液。采用PANPEHA pH条，测试纯溶液的pH，并使用pH探针，测试用水稀释到总质量为10g的3.0g样品的pH。测试对于大肠杆菌的最小杀灭浓度(MKC)。
实施例15将聚丙烯醛(5.0g)加入到热的PEG-200(64.1g，65℃)中，并搅拌该混合物，直到固体溶解(10分钟)。在90℃下加热该混合物2小时。然后使该混合物冷却，并用水(其中部分含有Na2CO3(0.20g))使样品达到100g，得到5％w/w在聚丙烯醛内的溶液。采用PANPEHA pH条，测试纯溶液的pH，并使用pH探针，测试用水稀释到总质量为10g的1.0g样品的pH。测试对于大肠杆菌的最小杀灭浓度(MKC)。
实施例16将聚丙烯醛(1.0g)加入到热的PEG-200(12.8g，65℃)中，并搅拌该混合物，直到固体溶解(5分钟)。然后添加水(5.2g)，并在90℃下加热该混合物0.5小时，然后在105℃下加热2小时。然后使该混合物冷却，并用水(其中部分含有Na2CO3(0.040g))使样品达到20g，得到5％w/w在聚丙烯醛内的溶液。采用PANPEHA pH条，测试纯溶液的pH，并使用pH探针，测试用水稀释到总质量为10g的1.0g样品的pH。测试对于大肠杆菌的最小杀灭浓度(MKC)。
表1
表2 实施例5的稳定性数据
这些实施例表明通过在升温下，优选高于65℃下在丙烯醛中加热聚合物充足的时间，稳定性显著增加。
添加含水碱以提供至少7的pH还提供稳定性和/或活性的进一步显著增加，这通过实施例7、14和16来证明。
优选在醇中加热之后添加含水碱，这通过实施例8和12的比较来证明。
权利要求
1.一种制造可溶、具有微生物活性且稳定的丙烯醛聚合物的方法，该方法包括(a)在碱存在下，聚合丙烯醛，形成丙烯醛的聚合物；(b)任选地在添加水的情况下，在选自一元醇和多元醇的醇中溶解丙烯醛的聚合物，形成丙烯醛聚合物的醇溶液；(c)加热丙烯醛聚合物的醇溶液；和(d)混合碱与丙烯醛的聚合物。
2.权利要求1的方法，其中丙烯醛包括用量最多为全部单体组成重量的10％的共聚单体。
3.权利要求1的方法，其中丙烯醛聚合物是均聚物。
4.权利要求1的方法，其中使丙烯醛聚合物与醇在pH不大于7的溶液中反应。
5.权利要求1的方法，其中在醇中溶解之前，没有通过在空气中，在至少60℃的温度下加热丙烯醛聚合物固体，而使丙烯醛聚合物氧化。
6.权利要求1的方法，其中从碱存在下的聚合步骤中以固体形式分离丙烯醛聚合物，并将其溶解在醇中，而没有通过在空气中加热，使所分离固体氧化的步骤。
7.权利要求1的方法，其中通过在醇中加热丙烯醛聚合物到40-105℃的温度范围，使丙烯醛聚合物溶解在醇内。
8.权利要求1的方法，其中醇是聚亚烷基二醇。
9.权利要求1的方法，其中在醇中加热丙烯醛聚合物持续充足的时间段，以便当进行本发明定义的水溶液稳定性试验时，它不沉淀。
10.权利要求1的方法，其中在醇中在50-105℃的温度范围内加热丙烯醛聚合物15分钟-5小时范围内的时间段。
11.权利要求1的方法，其中在步骤(b)中溶解在醇中的丙烯醛聚合物具有小于1mol羧基/kg聚合物的酸含量。
12.权利要求11的方法，其中所述酸含量小于0.5mol酸基/kg聚合物。
13.权利要求1的方法，其中在溶解于醇中之后紧跟着添加碱到醇溶液中。
14.权利要求13的方法，其中所得溶液的pH范围为7-9.5。
15.权利要求13的方法，其中所得溶液的pH范围为7.5-8.5。
16.权利要求1的方法，其中碱包括选自碱金属碳酸盐、碱金属氢氧化物，例如氢氧化钠中的化合物及其混合物。
17.权利要求16的方法，其中碱包括碳酸钠和/或碳酸钾。
18.权利要求1的方法，其中在醇中加热的步骤所使用的丙烯醛聚合物在醇中的浓度为0.5-50wt％。
19.权利要求18的方法，其中浓度为0.5-40wt％。
20.权利要求1的方法，其中醇是聚乙二醇，且存在的浓度范围为5-90wt％。
21.权利要求1的方法，其中醇是分子量范围为200-20,000的聚乙二醇。
22.根据权利要求1-21任何一项的方法制备的组合物。
23.根据权利要求1-15任何一项制备的丙烯醛聚合物作为抗微生物剂的用途。
24.权利要求23的用途，其中丙烯醛聚合物在40℃下储存不小于20天之后对104-109cfu/mL的大肠杆菌提供小于150ppm的最小杀灭浓度。
25.权利要求23的用途，其用于施用给动物用以治疗或预防肠胃微生物感染。
26.根据权利要求1制备的丙烯醛聚合物在制备用于口服施用给动物以治疗或预防肠胃感染的药物中的用途。
27.权利要求26的用途，其中组合物为用于通过饮用水或通过食物施用给动物的形式。
全文摘要
一种制造可溶、具有微生物活性且稳定的丙烯醛聚合物的方法，该方法包括(a)在碱存在下，聚合丙烯醛，形成丙烯醛的聚合物；(b)任选地在添加水的情况下，在选自一元醇和多元醇的醇中溶解丙烯醛的聚合物，形成丙烯醛的聚合物的醇溶液；(c)加热丙烯醛聚合物的醇溶液；和(d)混合碱与丙烯醛的聚合物。
文档编号A61P31/04GK1875039SQ200480032283
公开日2006年12月6日 申请日期2004年11月5日 优先权日2003年11月6日
发明者M·迪尔布鲁克 申请人:凯米克有限公司