专利名称：一种治疗高胰岛素型多囊卵巢综合症的药物组合物及其制备方法
技术领域：
本发明属中药制药领域，特别涉及用于治疗妇女高胰岛素型多囊卵巢综合症的中药组合物，同时涉及该组合物的制备方法。
背景技术：
多囊卵巢综合征(POOS)是育龄妇女常见的内分泌紊乱性疾病，由于其病因复杂，表现多样，有高胰岛素型多囊卵巢综合症；高雄激素型无排卵闭经、伴高胰岛素血症，常有高血压、糖尿病家属史、肥胖、尤以上腹部肥胖为主，頚背部、腋下及外阴部皮肤粗可有黑色素沉着(黑棘皮现象)，多毛，常表现有口干、心烦或便秘、舌暗红等症状。目前临床的治疗效果尚不令人满意。因此，该病日趋成为妇科疾病研究的热点和难点。
发明内容
本发明的目的是提供一种治疗高胰岛素型多囊卵巢综合症的药物组合物。本发明的进一步目的是提供该药物组合物的制备方法。
本发明药物组合物主要用于治疗高胰岛素型多囊卵巢综合症；高雄激素型无排卵闭经、伴高胰岛素血症，有高血压、糖尿病家属史、肥胖、尤以上腹部肥胖为主，頚背部、腋下及外阴部皮肤粗有黑色素沉着，多毛，口干、心烦或便秘、舌暗红等阴虚血瘀痰湿证者，对克罗米芬治疗无反应者。
中医学尚无此病名记载，根据其月经不调、不孕、闭经等临床表现，应归属“闭经”、“不孕”、“月经不调”等范畴。现代中医认为肾虚和血疲是POOS的两个重要病机。又认为本病为肾虚血疲，以肾阳虚为主，常常是阴虚及阳。再认为以肾虚为主。
本发明药物组合物以益肾清热，活血化痰，以充足肾阴，平衡阴阳，改变肥人阴虚之体，祛除内热对精血的耗损，血流通顺，同时肾气足、痰湿得化，冲任自调，采用中药海马，知母，麦冬，黄精，枸杞，黄连，龟板，首乌，制军，仙灵脾，当归，石菖蒲和马鞭草制成。其中知母苦寒入肺、肾、胃经，滋肾清热，除烦宁神；合甘香微辛温入肝、肾经的仙灵脾，补肾益精调冲任，二药为本发明主药。取咸寒入肝、肾经的血肉有情之品龟板，滋阴填精，补髓宁心；甘微苦寒入心、肺、胃经的麦冬，滋阴生津，祛烦解渴；甘平入脾、肝、肾、肺经的枸杞，补益肝肾，易颜安神；甘平入肺、脾、胃经的黄精，补脾润肺，生津驻颜；甘温不伤阴的血肉有情之品海马，温肾补虚；再合苦甘微温入肝、肾经的何首乌，补肝肾，益精血，共为辅助药。黄连苦寒入心、肺、胆、胃、大肠五经，清心、肺、大肠之火；生大黄酒制以减其苦寒，入脾、肝、大肠经，活血通腑；皂角刺辛温入肺、大肠经，辛散温通，活血祛痰，性锐力利，石菖蒲辛苦温入心、肝经，化痰除壅，提神通窍；合马鞭草苦微寒入肝、脾经，行血利水，治妇人血滞湿阻，腹大经闭；四味为佐药，辅助主、辅药益肾填精中尚有的活血清热化痰之不足。选甘辛苦温之当归，入心、脾经行血化滞，润燥滋肺，为本发明的引经药。。
上述各药材其中知母为百合科植物知母Anemarrhena asphodeloides Bge.的干燥根茎。春、秋二季采挖，除去须根及泥沙，晒干。性味苦、甘，寒。归肺、胃、肾经。具有清热泻火，生津润燥。用于外感热病，高热烦渴，肺热燥咳，骨蒸潮热，内热消渴，肠燥便秘。
研究表明，知母中的有效成分知母皂普元(zMS)具有能提高拟痴呆模型动物学习记忆，升高超氧化物歧化酶(soD)活力，降低脂质过氧化物(LPO)和脂褐素(L玛的浓度，增强脑内胆碱乙酞转移酶(chAT)活性，并能有效地减少脑内注射Aβ25-35模型大鼠脑组织邹沉积斑块等药理作用。
仙灵脾为小檗科植物淫羊藿Epimedium brevicornum Maxim.、箭叶淫羊藿Epimediumsagittatum(Sieb.et Zucc.)Maxim.、柔毛淫羊藿Epimediumpubescens Maxim.、巫山淫羊藿Epimedium wushanense T.S.Ying、或朝鲜淫羊藿Epimedium koreanum Nakai的干燥地上部分。夏、秋间茎叶茂盛时采割，除去粗梗及杂质，晒干或阴干。性味辛、甘，温。归肝、肾经。具有补肾阳，强筋骨，祛风湿。用于阳痿遗精，筋骨痿软，风湿痹痛，麻木拘挛；更年期高血压症。
动物实验证实，该药具有增强性功能作用，还能增加冠状动脉血流量，减低外周血管阻力，减轻心脏后负荷，改善微循环，并能对抗垂体后叶素引起的急性心肌缺血性损伤和实验性心律不齐，降低心肌耗氧量，具有降血压的作用和增强机体非特异性免疫防御功能的作用。
海马为海龙科动物线纹海马Hippocampus kelloggi Jordan et Snyder、刺海马Hippocampus histrix Kaup、大海马Hippocampus kuda Bleeder、三斑海马Hippocampus trimaculatus Leach或小海马(海蛆)Hippocampusjaponicaus Kaup的干燥体。夏、秋二季捕劳，洗净，晒干；或除去皮膜及内脏，晒干。性味甘，温。归肝、肾经。具有温肾壮阳，散结消肿。用于阳痿，遗尿，肾虚作喘，癓瘕积聚，跌扑损伤；外治痈肿疔疮。
现代药理研究证实，海马能诱发和延长雌性小鼠的动情期，使子宫和卵巢的重量增加，又能使雄鼠前列腺.精囊.提肛肌的重量明显增加，表现为雄激素样作用。海马又能增强小鼠耐缺氧性，减少单胺氧化酶的活性，降低过氧化脂体在体内的含量，此外，各种海马提取物均有钙通道阻断剂的作用，通过阻断钙内流，达到保护神经元的功效。
麦冬为百合科植物麦冬Ophiopogon japonicus(Thunb.)Ker-Gawl.的干燥块根。夏季采挖，洗净，反复暴晒、堆置，至七八成干，除去须根，干燥。本品呈纺锤形，两端略尖，长1.5～3cm，直径0.3～0.6cm。表面黄白色或淡黄色，有细纵纹。质柔韧，断面黄白色，半透明，中柱细小。气微香，性味甘、微苦，微寒。归心、肺、胃经具有养阴生津，润肺清心。用于肺燥干咳，虚痨咳嗽，津伤口渴，心烦失眠，内热消渴，肠燥便秘，咽白喉。
黄精为百合科植物滇黄精Polygonatum kingianum Coll.et Hemsl.、黄精Polygonatum sibiricum Red.或多花黄精Polygonatum cyrtonema Hua的干燥根茎。按形状不同，习称“大黄精”、“鸡头黄精”、“姜形黄精”。春、秋二季采挖，除去须根，洗净，置沸水中略烫或蒸至透心，干燥。性味甘，平。归脾、肺、肾经。具有补气养阴，健脾，润肺，益肾。用于脾胃虚弱，体倦乏力，口干食少，肺虚燥咳，精血不足，内热消渴。
药理研究表明，除上述功效外，黄精还有抗菌作用，尤其是对结核杆菌和真菌有显著的效果，同时又有降低血压的作用；近期研究还表明黄精对增加冠状动脉血流量，减轻动脉粥样硬化程度，提高肝脏中超氧化物歧化酶(S OD)活性有明显的作用。
枸杞为茄科植物宁夏枸杞Lycium barbarum L.的干燥成熟果实。夏、秋二季果实呈橙红色时采收，晾至皮皱后，再曝晒至外皮干硬、果肉柔软，除去果梗；或热风低温烘干，除去果梗。性味甘，平。归肝、肾经。具有滋补肝肾，益精明目。用于虚劳精亏，腰膝酸痛，眩晕耳鸣，内热消渴，血虚萎黄，目昏不明。现代药理实验研究表明，枸杞具有抗肾脏衰老的作用。
龟板为龟科动物乌龟Chinemys reevesii(Gray)的背甲及腹甲。全年均可捕捉，以秋、冬二季为多，捕捉后杀死，或用沸水烫死，剥取背甲及腹甲，除去残肉，晒干。性味与咸、甘，微寒。归肝、肾、心经。具有滋阴潜阳，益肾强骨，养血补心。用于阴虚潮热，骨蒸盗汗，头晕目眩，虚风内动，筋骨痿软，心虚健忘。
首乌为蓼科植物何首乌Polygonum multiflorum Thunb.的干燥块根。秋、冬二季叶枯萎时采挖，削去两端，洗净，个大的切成块，干燥。性味苦、甘、涩，温。归肝、心、肾经。具有解毒，消痈，润肠通便。用于瘰疠疮痈，风疹瘙痒，肠燥便秘；高血脂症。
经各种方法对首乌不同制品的主要营养成分含量进行测定，表明首乌中不仅含有一定量的粗蛋白、粗脂肪、游离糖及淀粉等一般营养成份，尚富含多种维生素、氨基酸、无机盐及人体必须的微量元素。维生素中以B族维生素含量较高。氨基酸总量与西洋参相近，其中以谷氨酸、天门冬氨酸、精氨酸为多。并含有人体必须的锌、镁、钙、铁等多种元素，以及磷脂类成分。
制军(大黄)为蓼科植物掌叶大黄、唐古特大黄或药用大黄的干燥根及根茎。性味苦，寒。归脾、胃、大肠、肝、心包经。具有泻热通肠，凉血解毒，逐瘀通经。用于实热便秘，积滞腹痛，泻痢不爽，湿热黄疸，血热吐衄，目赤，咽肿，肠痈腹痛，痈肿疔疮，瘀血经闭，跌打损伤，外治水火烫伤；上消化道出血。酒大黄善清上焦血分热毒。用于目赤咽肿，齿龈肿痛。熟大黄泻下力缓，泻火解毒。用于火毒疮疡。大黄炭凉血化瘀止血。用于血热有瘀出血症。
有研究显示大黄素可能通过提高周期素激酶抑制剂p27水平抑制TNP。诱导肾系膜细胞(mesangial eell，Mc)增生。
当归为伞形科植物当归Angelica sinensis(Oliv.)Diels的干燥根。秋术采挖，除去须根及泥沙，待水分稍蒸发后，捆成小把，上棚，用烟火慢慢熏干。性味甘、辛，温。归肝、心、脾经。具有补血活血，调经止痛，润肠通便。用于血虚萎黄，眩晕心悸，月经不调，经闭痛经，虚寒腹痛，肠燥便秘，风湿痹痛，跌扑损伤，痈疽疮疡。酒当归活血通经。用于经闭痛经，风湿痹痛，跌扑损伤。
研究表明，当归不仅具有活血养血等传统药理功效，还具有抗氧化，清除自由基，降低胆固醇，参与信号系统的信息传递调节等新生物学效应。
石菖蒲为天南星科植物石菖蒲Acorus tatarinowii Schott.的干燥根茎。秋、冬二季采挖，除去须根及泥沙，晒干。本品呈扁圆柱形，多弯曲，常有分枝，长3～20cm，直径0.3～1cm。表面棕褐色或灰棕色，粗糙，有疏密不匀的环节，节间长0.2～0.8cm，具细纵纹，一面残留须根或圆点状根痕；叶痕呈三角形，左右交互排列，有的其上有毛鳞状的叶基残余。质硬，断面纤维性，类白色或微红色，内皮层环明显，可见多数维管束小点及棕色油细胞。气芳香，性味辛、苦，温。归心、胃经。具有化湿开胃，开窍豁痰，醒神益智。用于脘痞不饥，噤口下痢，神昏癫痫，健忘耳聋。
马鞭草为马鞭草科植物马鞭草Verbena officinalis L.的地上部分。多年生草本，通常高30～80cm。茎上部方形，老后下部近圆形。叶对生，卵形至短圆形，长2～8cm，宽1～4cm，两面有粗毛，边缘有粗锯齿或缺刻，茎生叶无柄，多数3深裂，有时羽裂，裂片边缘有不整齐锯齿。穗状花序顶生或生于上部叶腋，开花时通常似马鞭，每花有1苞片，苞片比萼略短，外面有毛；花萼管状，5齿裂；花冠管状，淡紫色或蓝色，近2唇形；雄蕊4，二强；子房4室，每室1胚珠。熟时分裂为4个长圆形的小坚果。花期6～8月，果期7～11月。性凉，味苦。全草含马鞭草甙verbenalin)ey 5-羟基马鞭草甙；另含苦杏仁酶、鞣质；叶又含腺甙(adenoside)、β-胡萝卜素。具有活血散瘀，截疟，解毒，利水消肿。用于症瘕积聚、经闭痛经、疟疾、喉痹、痈肿、水肿、热淋。
本发明采用下述重量配比的下述中药原料(每付中药)海马0.3-3g、知母6-20g、麦冬6-18g、黄精9-30g、枸杞9-30g、黄连3-12g、龟板9-30g、首乌9-30g、制军3-15g、仙灵脾9-30g、当归6-20g、石菖蒲9-30g、马鞭草9-30g，通过下述方法制备将龟板加水3倍量煎熬1小时后，滤取滤液，残渣再加入除海马外的所有药材，加水8、6倍量提取二次，每次1.5小时，滤过，合并滤液浓缩至相对密度约为1.35时，烘箱干燥至干浸膏后，加入经粉碎成细粉的海马粉，过60目筛，填充胶囊、压制成片剂或制成颗粒剂。
制备本发明药物组合物中药原料优选重量配比是海马0.6-2.4g、知母9-18g、麦冬9-15g、黄精12-27g、枸杞12-27g、黄连6-9g、龟板12-27g、首乌12-27g、制军6-12g、仙灵脾12-24g、当归9-15g、石菖蒲12-24g、马鞭草15-27g，本发明药物组合物经临床试用于诊治高胰岛素型多囊卵巢综合症；高雄激素型无排卵闭经、伴高胰岛素血症等阴虚血瘀痰湿证者，和对克罗米芬治疗无反应患者数百例，结果显示，上腹部肥胖，頚背部、腋下及外阴部皮肤粗黑色素沉着(黑棘皮现象)，多毛，口干、心烦或便秘、舌暗红等症状有明显好转或缓解。
具体实施例方式
实施例1按下述重量取，海马0.3g、知母6g、麦冬6g、黄精9g、枸杞9g、黄连3g、龟板9g、首乌9g、制军3g、仙灵脾9g、当归6g、石菖蒲9g、马鞭草9g，将龟板加水3倍量煎熬1小时后，滤取滤液，残渣再加入除海马外的所有药材，加水8、6倍量提取二次，每次1.5小时，滤过，合并滤液浓缩至相对密度约为1.35时，烘箱干燥至干浸膏后，加入经粉碎成细粉的海马粉，过60目筛，填充胶囊。
实施例2按下述重量取，海马3g、知母20g、麦冬18g、黄精30g、枸杞30g、黄连12g、龟板30g、首乌30g、制军15g、仙灵脾30g、当归20g、石菖蒲30g、马鞭草30g，将龟板加水3倍量煎熬1小时后，滤取滤液，残渣再加入除海马外的所有药材，加水8、6倍量提取二次，每次1.5小时，滤过，合并滤液浓缩至相对密度约为1.35时，烘箱干燥至干浸膏后，加入经粉碎成细粉的海马粉，过60目筛，制成颗粒剂。
实施例3按下述重量取，
海马0.6g 知母18g麦冬15g黄精12g 枸杞12g黄连9g龟板15g 首乌27g制军6g仙灵脾 24g 当归15g石菖蒲 18g马鞭草 27g制备方法将龟板加水3倍量煎熬1小时后，滤取滤液，残渣再加入除海马外的所有药材，加水8、6倍量提取二次，每次1.5小时，滤过，合并滤液浓缩至相对密度约为1.35时，烘箱干燥至干浸膏后，加入经粉碎成细粉的海马粉，过60目筛，压制成片剂。
实施例4按下述重量取，海马1g 知母9g 麦冬9g黄精27g 枸杞27g黄连6g龟板27g 首乌12g制军9g仙灵脾 12g 当归9g 石菖蒲 24g马鞭草 15g制备方法将龟板加水3倍量煎熬1小时后，滤取滤液，残渣再加入除海马外的所有药材，加水8、6倍量提取二次，每次1.5小时，滤过，合并滤液浓缩至相对密度约为1.35时，烘箱干燥至干浸膏后，加入经粉碎成细粉的海马粉，过60目筛，制成颗粒剂。
实施例5按下述重量取，海马2.4g 知母12g 麦冬12g黄精18g 枸杞18g 黄连9g龟板12g 首乌18g 制军12g仙灵脾 18g 当归12g 石菖蒲 12g马鞭草 18g制备方法将龟板加水3倍量煎熬1小时后，滤取滤液，残渣再加入除海马外的所有药材，加水8、6倍量提取二次，每次1.5小时，滤过，合并滤液浓缩至相对密度约为1.35时，烘箱干燥至干浸膏后，加入经粉碎成细粉的海马粉，过60目筛，填充胶囊。
权利要求
1.一种治疗高胰岛素型多囊卵巢综合症的药物组合物，其特征在于采用下述重量配比的原料药制成(每付中药)海马0.3-3g、知母6-20g、麦冬6-18g、黄精9-30g、枸杞9-30g、黄连3-12g、龟板9-30g、首乌9-30g、制军3-15g、仙灵脾9-30g、当归6-20g、石菖蒲9-30g、马鞭草9-30g。
2.按权利要求1所述的治疗高胰岛素型多囊卵巢综合症的药物组合物，其中各原料的重量配比是海马0.6-2.4g、知母9-18g、麦冬9-15g、黄精12-27g、枸杞12-27g、黄连6-9g、龟板12-27g、首乌12-27g、制军6-12g、仙灵脾12-24g、当归9-15g、石菖蒲12-24g、马鞭草15-27g。
3.按权利要求1所述的治疗高胰岛素型多囊卵巢综合症的药物组合物，其中各原料的重量配比是海马0.6g 知母 18g麦冬15g黄精12g枸杞 12g黄连9g龟板15g首乌 27g制军6g仙灵脾 24g当归 15g石菖蒲 18g马鞭草 27g。
4.按权利要求1所述的治疗高胰岛素型多囊卵巢综合症的药物组合物，其中各原料的重量配比是海马 1g 知母 9g麦冬9g黄精 27g枸杞 27g 黄连6g龟板 27g首乌 12g 制军9g仙灵脾 12g当归 9g石菖蒲 24g马鞭草 15g。
5.按权利要求1所述的治疗高胰岛素型多囊卵巢综合症的药物组合物，其中各原料的重量配比是海马2.4g 知母 12g 麦冬12g黄精18g枸杞 18g 黄连9g龟板12g首乌 18g 制军12g仙灵脾 18g当归 12g 石菖蒲 12g马鞭草 18g。
6.按权利要求1所述的治疗高胰岛素型多囊卵巢综合症的药物组合物其特征在于所述的药物组合物其剂型是胶囊、片剂或颗粒剂。
7.按权利要求1所述的治疗高胰岛素型多囊卵巢综合症的药物组合物的制备方法，其特征是按下述步骤进行将龟板加水3倍量煎熬1小时后，滤取滤液，残渣再加入除海马外的所有药材，加水8、6倍量提取二次，每次1.5小时，滤过，合并滤液浓缩至相对密度约为1.35，烘箱干燥至干浸膏后，加入经粉碎成细粉的海马粉，过60目筛，填充胶囊、压制成片剂或制成颗粒剂。
全文摘要
本发明属中药制药领域，涉及治疗妇女高胰岛素型多囊卵巢综合症的中药组合物及该组合物的制备方法。本发明药物组合物以益肾清热，活血化痰原则，采用中药知母，仙灵脾为主药，辅以龟板，麦冬，枸杞，黄精，海马，何首乌，并以黄连，生大黄，皂角，石菖蒲和马鞭草为佐药加当归制成胶囊、片剂或颗粒剂。临床用于诊治高胰岛素型多囊卵巢综合症；高雄激素型无排卵闭经、伴高胰岛素血症等阴虚血瘀痰湿证者，和对克罗米芬治疗无反应患者，结果显示，上腹部肥胖，頚背部、腋下及外阴部皮肤粗黑色素沉着(黑棘皮现象)，多毛，口干、心烦或便秘、舌暗红等症状有明显好转或缓解。
文档编号A61K9/48GK1861166SQ200510025760
公开日2006年11月15日 申请日期2005年5月11日 优先权日2005年5月11日
发明者俞瑾, 刘梅英, 法洋 申请人:绿谷(集团)有限公司