专利名称：与心脏胰岛素抵抗相关的疾病的治疗和预防方法
技术领域：
本发明涉及新型治疗方法且特别涉及用于治疗和/或预防心脏胰岛素抵抗或与心脏胰岛素抵抗相关的疾病的方法。
胰岛素抵抗增加代表对胰岛素的正常生物反应出现异常。它通常与诸如2型糖尿病这样的疾病有关，其中所述的抵抗主要表现在骨骼肌、脂肪组织和肝脏中。然而，在某些情况中，胰岛素抵抗出现在非骨骼肌和肝脏的组织和器官中且特别是可以选择性地在心脏中以心脏胰岛素抵抗出现。在诸如心脏综合征-X[一种微血管绞痛的形式]这样的疾病中或在患有加速的动脉粥样硬化或慢性心力衰竭的患者中，心肌中的胰岛素抵抗增加损害了心肌快速和有效应用代谢用葡萄糖的能力且可能进一步使这种关键组织中的衰弱的代谢平衡加剧。预计对心脏胰岛素抵抗的治疗可以减缓这种代谢的应激反应并改善葡萄糖吸收和由此心肌氧化性代谢的功效。如果心肌局部缺血且对缺氧损害敏感，则认为对胰岛素抵抗的代谢应激反应的改善会有助于预防对心肌的局部缺血性损害。
欧洲专利申请公开号0306228中公开了某些特别具有降血糖和促使血清脂质减少活性和在治疗某些饮食性疾病中具有活性的噻唑烷二酮衍生物。EP 0306228的实施例30的化合物是5-(4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基)-2，4-噻唑烷二酮(或′化合物(I)′)。
下列文献中也公开了某些认为具有降血糖和促使血清脂质减少活性的噻唑烷二酮衍生物欧洲专利申请公开号0306228、0008203、0139421、0032128、0428312、0489663、0155845、0257781、0208420、0177353、0319189、0332331、0332332、0528734、0508740；国际专利申请公开号92/18501、93/02079、93/22445；和美国专利US 5104888和US 5478852。
已知过氧化物酶体增殖剂活化的受体(下文的PPARγ)的γ-同种型是包括类固醇激素、甲状腺激素和类维生素A激素的核受体超家族的成员(Evans，Science 240，889-895，(1988))。另外从Chawla等的论文中得知在脂肪细胞分化过程中的早期表达PARγ(Endocrinology 135，798-800，1994)。从J.Biol.Chem.，270，12963-12966中得知诸如化合物(I)这样的噻唑烷二酮类是PPARγ兴奋剂。
USP 5521201中公开了化合物(I)用于治疗心脏病，尤其是动脉粥样硬化。此外，WO 00/04889中公开了化合物(I)用于减轻心脏的局部缺血后损伤和/或改善心肌局部缺血后心脏的功能恢复。
目前认为化合物(I)具有治疗或预防心脏胰岛素抵抗或与心脏胰岛素抵抗相关的疾病的活性。它由此在治疗或预防微血管绞痛、与胰岛素抵抗相关的动脉粥样硬化中和在治疗充血性心力衰竭、尤其是在延缓充血性心力衰竭发展、改善与充血性心力衰竭相关的心肌耐受性和强度减退或使其逆转以及改善充血性心力衰竭恶病质期和/或使其逆转方面具有潜在的用途。
因此，本发明提供了人或非人的哺乳动物心脏胰岛素抵抗或与心脏胰岛素抵抗相关的疾病的治疗或预防方法，该方法包括给药有效、无毒性和药物上可接受的用量的诸如化合物(I)或其药物上可接受的衍生物这样的PPARγ兴奋剂。
与心脏胰岛素抵抗相关的特定疾病包括微血管绞痛和充血性心力衰竭。其它与心脏胰岛素抵抗相关的疾病是与胰岛素抵抗相关的动脉粥样硬化。
与心脏胰岛素抵抗相关的相当疾病是微血管绞痛。与心脏胰岛素抗性相关的相当疾病是充血性心力衰竭。
在治疗或预防充血性心力衰竭的过程中，本发明的治疗方法特别被证实为可延缓充血性心力衰竭发展、改善与充血性心力衰竭相关的心肌耐受性和/或强度减退和/或使其逆转以及改善充血性心力衰竭恶病质期和/或使其逆转。
本发明的治疗方法可适宜地延缓充血性心力衰竭的发展。本发明的治疗方法可适宜地改善与充血性心力衰竭相关的心肌耐受性和强度减退和/或使其逆转。本发明的治疗方法可适宜地改善充血性心力衰竭恶病质期和/或使其逆转。
合适的PPARγ兴奋剂包括噻唑烷二酮类，尤其是噻唑烷-2，4-二酮类，它们是包含通式(A)部分的化合物 包含通式(a)部分的适宜化合物包括通式(I)的化合物或其互变异构体和/或其药物上可接受的盐和/或其药物上可接受的溶剂合物 其中T代表可以被一个或多个烷基、芳烷基或杂环基烷基取代或不被它们取代的芳基或杂环基，所述的烷基、芳烷基或杂环基烷基本身可以被取代或不被取代。
合适的是通式(I)中用星号(*)标记的碳原子是手性碳。
T特别代表选自(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)、(g)、(h)和(i)组成的组的基团
应特别提及的是通式(a)、(b)、(c)、(d)和(e)的基团。
在本发明治疗方法中还包括的是公开在下列文献中的PPARγ兴奋剂欧洲专利申请公开号0306228、0008203、0139421、0032128、0428312、0489663、0155845、0257781、0208420、0177353、0319189、0332331、0332332、0528734和0508740；国际专利申请公开号92/18501、93/02079、93/22445和美国专利US5104888和US5478852，尤其是它们的特定实施例。将这些公开文献的内容引入本文作为参考。
噻唑烷二酮PPARγ兴奋剂可以以几种互变异构体存在，它们中以单个互变异构体或其混合物的所有形式均包括在本发明中。如果PPARγ兴奋剂含有手性碳且由此以一种或多种立体异构体形式存在或如果存在一种或多种几何异构体，则认为本发明的方法包括所有PPARγ兴奋剂的所述形式，无论是作为单个异构体还是作为异构体混合物，都包括外消旋物。
噻唑烷二酮类的特定实例是那些公开在EP 0306228和W094/05659中的化合物。其它特定实例是公开在EP 0139421和USP 5478852中的噻唑烷二酮类。
优选的噻唑烷二酮是化合物(I)。
其它特定的噻唑烷二酮类是(+)-5-[[4-[(3，4-二氢-6-羟基-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮(或曲格列酮)；5-[4-[(1-甲基环己基)甲氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮(或环格列酮)；5-[4-[2-(5-乙基吡啶-2-基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮(或吡格列酮)；或5-[(2-苄基-2，3-二氢苯并吡喃)-5-基甲基)噻唑烷-2，4-二酮(或恩格列酮)。
术语“PPARγ兴奋剂”在本文中使用时指的是诸如γ亚型过氧化物酶体增殖剂活化的受体这样小分子量的兴奋剂的兴奋剂，这种核受体是包括类固醇受体、类维生素A受体和甲状腺受体的配体活化的转录因子家族的成员。
可以通过使用Lehmann等在Journal of Biological Chem.，270，12953-12956(1995)公开的方法来评价PPARγ兴奋剂活性。
术语“芳基”在本文中使用时包括可以被多达5个基团，优选多达3个基团取代或不被它们取代的苯基和萘基，所述的基团选自卤素、烷基、苯基、烷氧基、卤代烷基、羟基、氨基、硝基、羧基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基羰基氧基或烷基羰基。
合适的杂环基是芳香和非芳香的杂环基。
合适的非芳香杂环基包括含有单环或稠合环的杂环基的基团，其中在各环中包括多达4个选自氧、硫或氮的杂原子，这些杂环基可以与一个或多个芳基稠合或不与芳基稠合。
合适的芳香杂环基包括取代或不被取代的单环或稠合环的芳香杂环基，其中在各环中包括多达4个选自氧、硫或氮的杂原子。
有利的芳香杂环基包括取代或不被取代的含有5-7个环原子，优选5个或6个环原子的单环芳香杂环基。
所述的芳香杂环基特别包括1、2或3个杂原子，尤其是1个或2个杂原子，其选自氧、硫或氮。
用于所述杂环基的合适的取代基包括多达4个选自下列基团组成的组的取代基烷基、烷氧基、芳基和卤素；或相邻碳原子上的任意两个取代基与它们所连接的碳原子一起可以形成芳基、优选苯环且其中由所述两个取代基代表的芳基中的碳原子本身可以被取代或不被取代。
可以理解的是如果上述“芳基”、“杂环基”及其取代基的定义不同于上述专利申请中相应于其中公开的特定化合物的那些取代基的定义，则按照所述公开文献中的定义。
术语“卤素”在本文中使用时指的是氟、氯、溴和碘；优选氯。
术语“烷基”和“烷氧基”在本文中使用时指的是带有直链或支链碳链的含有多达12个碳原子的基团。
术语“酰基”在本文中使用时包括烷基羰基。
合适的烷基是C1-12烷基，尤其是C1-6烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。
用于任意烷基的合适的取代基包括那些上述涉及术语“芳基”说明的取代基。
合适的PPARγ兴奋剂衍生物是药物上可接受的衍生物，例如盐和溶剂合物。
任意特定的PPARγ兴奋剂的合适的衍生物包括那些上述公开文献中公开的化合物。
合适的药物上可接受的盐包括诸如酸加成的盐这样来源于适宜酸的盐或来源于适宜碱的盐。
合适的药物上可接受的盐包括金属盐，诸如、例如铝盐；碱金属盐，诸如锂、钠或钾盐；碱土金属盐，诸如钙或镁盐；和铵盐或取代的铵盐，例如那些与诸如三乙胺这样的低级烷基胺类、诸如2-羟基乙胺、双-(2-羟乙基)-胺或三-(2-羟乙基)-胺这样的羟基胺类、诸如双环己基胺这样的环烷基胺类形成的盐；或与普鲁卡因、二苄基哌啶、N-苄基-b-苯乙基胺、脱氢枞胺、N，N’-双脱氢枞胺、葡糖胺、N-甲基葡糖胺形成的盐；或与诸如吡啶、可力丁、奎宁或喹啉这样的吡啶型碱形成的盐。
合适的酸加成的盐包括诸如硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、硼酸盐、盐酸盐和氢溴酸盐这样药物上可接受的无机酸加成盐和诸如乙酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐、抗坏血酸盐、甲磺酸盐、α-酮基戊二酸盐和甘油磷酸盐、尤其是马来酸盐这样药物上可接受的有机酸加成的盐。
化合物(I)的合适的药物上可接受的盐是如EP 0306228和WO94/05659中公开的盐且包括马来酸盐。
合适的药物上可接受的溶剂合物包括水合物。
化合物(I)的合适的药物上可接受的溶剂合物是如EP 0306228和WO94/05659中公开的溶剂合物且包括水合物。
按照上述专利公开文献中所公开的方法便利地制备本文涉及的诸如噻唑烷二酮类的PPARγ兴奋剂，其中公开可以使用EP 0306228和WO94/05659中公开的方法制备化合物(I)或其互变异构体和/或其药物上可接受的盐和/或其药物上可接受的溶剂合物。
可以按照例如上述专利公开文献中公开的常规方法制备和分离所述的噻唑烷二酮类的盐和/或溶剂合物。
本发明还提供了PPARγ兴奋剂或其药物上可接受的衍生物，它用于治疗和/或预防心脏胰岛素抵抗或与心脏胰岛素抵抗相关的疾病。
本发明还提供了PPARγ兴奋剂或其药物上可接受的衍生物，它用于制备治疗和/或预防心脏胰岛素抵抗或与心脏胰岛素抵抗相关的疾病的药物。
在上述方法中，可以给药PPARγ兴奋剂本身或优选作为还含有药物上可接受载体的药物组合物的形式给药PPARγ兴奋剂。
在本发明的治疗方法中，按照上述公开文献、专利申请和专利中公开的方法配制和给药本文所述的PPARγ兴奋剂。
因此，本发明还提供了用于治疗和/或预防心脏胰岛素抵抗或与心脏胰岛素抵抗相关的疾病的药物组合物，该组合物包括PPARγ兴奋剂或其药物上可接受的衍生物及药物上可接受的载体。
本文所用的术语“药物上可接受的”包括用于人和兽药应用的化合物、组合物和组分例如术语“药物上可接受的盐”包括兽药上可接受的盐。
如果需要，组合物可以是附带有书写或印刷的应用说明书的药包的形式。
本发明的药物组合物通常适合于口服给药，不过，也可以通过诸如通过注射这样的其它途径给药组合物，而透皮吸收也是所关注的。
特别合适的口服给药用组合物是诸如片剂和胶囊这样的单位剂型。还可以使用诸如存在于小药囊中的粉末这样的其它固定的单位剂型。
按照常规的药物实践，所述的载体可以包括稀释剂、填充剂、崩解剂、湿润剂、润滑剂、着色剂、调味剂或其它常用佐剂。
典型的载体包括例如微晶纤维素、淀粉、羟基乙酸淀粉钠、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯聚吡咯烷酮、硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠或蔗糖。
PPARγ兴奋剂的合适剂量包括如参考书中所述的这些化合物的公知剂量或参照这些参考书诸如英国和美国药典；Remington′s PharmaceuticalSciences(Mack Publishing Co.)，Martindale The Complete Drug Reference(London，The Pharmaceutical Press)(例如，参见第31版第341页和其中引用的页)或上述参考文献；或可以通过标准方法测定的剂量。
化合物(1)的适宜剂量包括那些公开在EP 0306228和WO94/05659中公开的剂量和1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12mg的化合物(I)。
化合物(1)的特定剂量为2mg、4mg和8mg。
曲格列酮的特定剂量包括100-800mg，诸如200、400、600或800mg。
吡格列酮的特定剂量包括5-50mg，包括10-40mg，诸如15、20、30或40mg的吡格列酮。
可以将本发明的组合物每天给药1-6次，但最优选每天给药1次或2次。
可以将本发明的组合物每天给药1-6次，但最优选每天给药1次或2次。
可以通过混合、填充或压片的常规方法来制备固体口服组合物。可以将重复的混合操作用于将所述的活性剂充分分散于那些使用大量填充剂的组合物中。这类操作当然是本领域中常用的。可以按照常用的药物实践中众所周知的方法给片剂包衣、特别是包肠溶衣。
口服液体制剂可以是例如乳剂、糖浆剂或酏剂这样的形式或可以将口服液体制剂制成在使用前用水或其它适宜载体再溶解的干燥产品。这类液体制剂可以含有常用添加剂，诸如悬浮剂，例如山梨醇、糖浆、甲基纤维素、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶、氢化可食用脂肪；乳化剂，例如卵磷脂、失水山梨糖醇单油酸酯，或阿拉伯胶；非水载体(可以包括可食用油)，例如杏仁油、分级分离的椰子油、油酯类，诸如甘油、丙二醇或乙醇的酯类；防腐剂，例如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸；且如果需要还可以含有常用调味剂或着色剂。
为了进行非肠道给药，使用所述化合物和无菌载体制备液体单位剂型且随着所用浓度的不同，可以通过将所述化合物悬浮于或溶于所述载体中来制备所述的液体单位剂型。在制备溶液过程中，可以将所述的化合物溶于注射用水且在装入合适的小瓶或安瓿且密封前进行无菌过滤。有利的情况是可以将诸如局麻剂、防腐剂和缓冲剂这样的佐剂溶于所述载体。为了提高稳定性，可以在将该组合物装入小瓶后冻干并在真空下除去水。按照基本上类似的方式制备非肠道用混悬液，但不将所述活性化合物溶于所述载体而是悬浮于所述载体且不能通过过滤来完成灭菌。可以通过使所述化合物与环氧乙烷接触来进行灭菌，此后将其悬浮于无菌载体。有利的是在该组合物中包括表面活性剂或湿润剂以便有利于所述化合物的均匀分布。
组合物可以含有0.1％-99％重量、优选10-60％重量的所述活性物质，这取决于给药方法。
如果需要，组合物可以是附带有书写或印刷的应用说明书的药包的形式。
按照常规方法配制所述的组合物，诸如那些公开在标准参考书中的方法，例如英国和美国药典、Remington′s Pharmaceutical Sciences(MackPublishing Co.)，Martindale The Complete Drug Reference(London，ThePharmaceutical Press)和Harry’s Cosmetiology(leonard Hill Books)。
可以使用公知方法、例如通过使用Eckel J，Asskamp，B，Reinauer，H在Endocrinology 129，345-352(1991)中公开的方法来测定本发明治疗方法中的化合物的活性。
就处于上述剂量范围内的本发明组合物或方法而言，没有预测到不良毒理作用。
权利要求
1.用于人或非人的哺乳动物心脏胰岛素抵抗或与心脏胰岛素抵抗相关的疾病的治疗或预防方法，该方法包括给药有效、无毒性和药物上可接受的用量的诸如化合物(I)或其药物上可接受的衍生物这样的PPARγ兴奋剂。
2.权利要求1的方法，其中与心脏胰岛素抵抗相关的疾病选自微血管绞痛、与胰岛素抵抗相关的动脉粥样硬化和充血性心力衰竭。
3.权利要求1的方法，其中在治疗充血性心力衰竭的过程中提供了延缓充血性心力衰竭发展；改善与充血性心力衰竭相关的心肌耐受性和/或强度减退和/或使其逆转；或改善充血性心力衰竭恶病质期和/或使其逆转。
4.权利要求1的方法，其中所述的PPAR兴奋剂是噻唑烷二酮。
5.权利要求4的方法，其中所述的PPAR兴奋剂选自下列化合物化合物(I)，(+)-5-[[4-[(3，4-二氢-6-羟基-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮(或曲格列酮)；5-[4-[(1-甲基环己基)甲氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮(或环格列酮)；5-[(2-苄基-2，3-二氢苯并吡喃)-5-基甲基)噻唑烷-2，4-二酮(或恩格列酮)；或5-[4-[2-(5-乙基吡啶-2-基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮(或吡格列酮)。
6.权利要求4的方法，其中所述的PPAR兴奋剂是化合物(I)。
7.权利要求4的方法，其中所述的PPAR兴奋剂是5-[4-[2-(5-乙基吡啶-2-基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮(或吡格列酮)。
全文摘要
本发明涉及人或非人的哺乳动物心脏胰岛素抵抗或与心脏胰岛素抵抗相关的疾病的治疗或预防方法，该方法包括给药有效、无毒性和药物上可接受的用量的诸如化合物(I)或其药物上可接受的衍生物这样的PPARγ兴奋剂。与心脏胰岛素抵抗相关的疾病是微血管绞痛、动脉粥样硬化和充血性心力衰竭。化合物包括rosiglitazone、曲格列酮、恩格列酮和吡格列酮。
文档编号A61K31/4427GK1592620SQ00819767
公开日2005年3月9日 申请日期2000年6月16日 优先权日2000年6月16日
发明者阿米特·纳思瓦尼 申请人:史密斯克莱·比奇曼公司