一种治疗风湿关节炎及跌打损伤疼痛的药物及其制备方法

专利名称：：一种治疗风湿关节炎及跌打损伤疼痛的药物及其制备方法
技术领域：
：本发明涉及一种治疗风湿关节炎及跌打损伤疼痛的药物，具体涉及一种以中草药为原料制备的中成药，本发明还涉及该药物的制备方法。
背景技术：
：风湿性疾病在祖国医学中最早记载于《黄帝内经素问·痹论篇》，归于痹证，“风寒湿三气杂至，合而为痹也。其风气胜者为行痹；寒气胜者为痛痹；湿气胜者为着痹也。”然“邪气所凑，其气必虚”，故正气不足、外邪入侵乃痹证发生或后天失养、劳累过极、房事过度、产后失血等导致肾虚，风寒湿之邪乘虚深侵入肾入骨，血中风寒湿凝阻，痹阻经络关节，日久筋骨失养，筋伤骨损，渐致关节肿痛、甚则活动受限。风湿病在我国是一类常见症和多发病，多发病隐袭、病情错杂、病程缠绵、预后不良，严重威胁人们的生命健康。风湿病涉及的病种范围广泛，凡影响关节、骨、肌肉及其有关软组织或结缔组织的疾病都包括在内，常见者如风湿性关节炎、类风湿关节炎、强直性脊柱炎、干燥综合征、系统性红斑狼疮、皮肌炎、骨关节炎等。风湿性关节炎一般认为与A族溶血性链球菌感染有关，是溶血性链球菌所致上呼吸道感染后引起的一种反复发作的急性或慢性全身结缔组织的炎症疾病，以心脏和关节受累最为显著.由于本病发病急，病初多以全身发热和显著的关节红肿热痛为主要表现，若不及时采取有效的方法进行治疗，不但会给患者身心造成极大的痛苦，还会延误病情，使之成迁延难愈之势，造成慢性风湿性关节炎，一些患者病情可发展至心脏，至危及生命。类风湿关节炎是一种自身免疫性疾病，是由于免疫系统功能紊乱导致关节滑膜炎症的结果。有些患者在天气变化之前的肌肉即出现疼痛或不适感，患者自诉“身上是气象台”。这类病会导致关节损伤、疼痛、肿胀、僵直和变形，并使受损关节的活动范围受限和畸形，严重影响患者的身心健康和生活质量。本类病常侵害儿童与青年，据国外文献报告，发病年龄最小仅6周，最大80岁。国内有人报告，最小者为10个月，最大为77岁。以30～50岁为好发年龄阶段。女性发病率较高，约为男性的2～3倍，在50岁以上发病者中，男女发病率无明显差别。全世界共有3.55亿关节炎患者，其中1.9亿患骨关节炎，超过1650万人患风湿关节炎。并作为世界头号致残性疾病，其病程达到两年者，骨破坏率即为50％，病情严重者可丧失全部活动能力，寿命大约缩短10～15年。对于风湿性关节炎的治疗，目前西医最常用药物是非甾体抗炎药(NSAIDs)，如阿司匹林、布洛芬、双氯芬酸和萘普生等。但有证据表明，经常使用非甾体抗炎药具有严重副作用，增加胃肠道溃汤和出血等并发症，即使每次使用周期不长也同样存在着各种危险性。在中医学治疗方面，从古至今逐渐形成了完整的理论体系，历代医家经过不断地经验积累，临床上除常采用补肾壮骨、祛寒、化湿、散风治疗基础上，更注重活血化瘀通络，使肾气旺、精血足、髓生骨健、血畅络通、关节筋脉得以濡养，取得了良效。或应用内服外治相结合的方法，可起到标本同治，控制病情，调理脏腑阴阳的目的。
发明内容本发明的目的在于提供一种疗效好、见效快且无明显毒副作用的治疗风湿关节炎及跌打损伤疼痛的药物。本发明的另一目的在于提供该药物的制备方法。本发明提供一种治疗风湿关节炎及跌打损伤疼痛的药物，是由下述重量配比的原料制成的药剂祖师麻12～13当归7.5～8.0赤勺7.5～8.0香附7.5～8.0羌活7.5～8.5细辛7.5～7.8白术7.5～8.0防风7.5～8.0白芷7.5～8.1独活7.5～8.1桃仁7.5～8.1牛膝7.5～8.1肉桂3.0～4.5桂枝3.0～4.0天南星1.8～2.0麻黄1.8～2.1地龙1.8～2.1川乌1.8～2.0草乌2.5～2.8红花2.5～3.0乳香1.1～1.5没药1.1～1.5冰片0.3～0.5丁香0.6～1.0上述用于治疗风湿关节炎及跌打损伤疼痛的药物，可以制成药剂学上所说的多种剂型，如膏药、巴布剂、胶囊或丸剂等。将上述重量配比的原料制成本发明膏药的方法，包括以下步骤(1)、取祖师麻、当归、赤芍、香附、羌活、白术、防风、白芷、独活、桃仁、牛膝、桂枝、天南星、川乌、草乌药材，酌予碎断，将其与食用植物油同锅温浸12h以上，文武火煎炸，再取细辛、麻黄、地龙、红花后下，直煎炸至药材黄而不枯，过滤，弃渣，得药油，炼油至滴水成珠；(2)、取肉桂、没药、乳香、丁香粉碎成细粉，与冰片配研，过筛，混匀；(3)、取红丹加入步骤(1)所炼药油，搅拌均匀，得药膏，将药膏浸泡于冷水中，拔火毒；(4)、取拔火毒后药膏，用文火熔化后，熬炼，离火至80℃以下时，加入步骤(2)的混匀细粉，搅拌均匀，分摊于布上，制得膏药成品。本发明药方组织合理，严谨科学，为行之有效的中药配方。祖师麻辛、苦、温，祛风除湿，止痛散瘀，治风湿痹痛，四肢麻木，乃治疗风寒湿之要药，民间传有“疼得满地爬，离不开祖师麻”之说。为本方君药。羌活、独活具有散寒、祛风胜湿，止痛之功效。川乌、草乌性辛热，疏利迅速，开通关腠，驱逐寒湿，善于祛风胜湿，温经散寒，止痛作用尤甚，为治疗风寒湿痹之佳品。白芷、细辛具有止痛之功效。诸药合用，共助祖师麻祛风除湿散寒，为臣药。久病入络，瘀血阻滞，使痹痛加重，故佐以红花辛温，具有活血通经，祛瘀止痛之功效，《本草汇言》“红花，破血行血，和血，调血之药也。”桃仁性苦甘平，具有活血祛瘀之功效。当归辛温补血调经，活血止痛，为活血止痛之要药，主治风寒痹痛，肢体麻木。赤勺苦寒，肝经血分，有活血散瘀止痛之功。乳香性辛苦温，没药辛苦平，活血行气止痛，消肿生肌，二品辛散走窜，味苦通泄，既入血分，能行血中气滞，化瘀止痛。《本草汇言》“乳香，活血祛风，舒筋止痛之药也。”《医学衷中参西录》“乳香没药二药并用为宣通脏腑，流通脏腑，流通经络之要药，故凡心胃胁腹肢体关节诸疼痛皆能治之。”牛膝苦甘酸平，有活血祛瘀补肝肾强筋骨，兼能祛风湿之效.本方配伍精当，药专力宏，制成膏剂贴于患处，直达病所，标本兼治，使用方便，实为祛风湿，止痹痛，外用方剂之佳品。本发明药物具有追风散寒，舒筋活血的功效，主治筋骨疼痛，四肢麻木，腰膝疼痛，风湿关节肿痛及筋骨劳损，以及跌打后痛、麻、胩诸症般并有发热，大量出汗，面色苍白，体重减轻等症状者，临床应用后，作用迅速，效果显著，无不良反应。下面通过具体实施方式及药效学研究结果对本发明作进一步说明。具体实施例方式实施例1取祖师麻120g、当归75g、赤芍75g、香附75g、羌活75g、白术75g、防风75g、白芷75g、独活75g、桃仁75g、牛膝75g、桂枝30g、天南星18g、川乌18g、草乌25g，均予以碎断，放于4.8kg食用植物油中，温浸13h，文武火煎炸，再取细辛75g、麻黄18g、地龙18g、红花25g随后下入，待药材煎炸至黄而不枯后，100目筛过滤，弃渣，得药油，炼油至滴水成珠；取肉桂35g，没药11g，乳香11g，丁香8g粉碎，与冰片3.5g配研，过筛，混匀得细粉；取红丹(油丹比例为每1000ml植物油用丹300～420g)1540g，在油温将至300℃时，加入搅拌，反应均匀，得药膏，将药膏浸泡于冷水中拔火毒24h；取拔火毒药膏，用文火熔化熬炼，在温度低于80℃时，加入细粉，搅拌均匀，摊涂于布上，制得本发明的膏药8kg。实施例2取祖师麻125g、当归80g、赤芍75g、香附75g、羌活80g、白术75g、防风75g、白芷75g、独活80g、桃仁75g、牛膝75g、桂枝30g、天南星18g、川乌18g、草乌25g，均予以碎断，放置于4.8kg食用植物油中，温浸15h，文武火煎炸，再取细辛76g、麻黄18g、地龙18g、红花26g随后下入，待药材煎炸至黄而不枯，100目筛过滤，弃渣，得药油，炼油至滴水成珠；取肉桂40g，没药12g，乳香12g，丁香9g粉碎与冰片3.8g配研，过筛，混匀得细粉；取红丹(油丹比例为每1000ml植物油用丹300～420g)1560g，在油温至300℃时，加入搅拌，反应完全，得药膏，将药膏浸泡于冷水中拔火毒38h；取拔火毒药膏，用文火熔化熬炼，在温度低于80℃时，加入细粉；搅拌均匀，摊涂于布上，制得本发明的膏药8kg。药效学研究本发明提供的是一种治疗风湿关节炎及跌打损伤疼痛的天然药物，为证明其治疗效果，发明者使用按上述实施例提供的方法制备得到的膏剂(以下称为祖师麻风湿膏)进行了药效学试验，试验结果如下1.试验目的观察祖师麻风湿膏对佐剂性关节炎、实验性足肿胀及其镇痛等方面的作用。2.试验材料2.1受试药物祖师麻风湿膏，为黑褐色膏剂，每张净重8.0g，由山西康意制药有限公司提供，批号0311503。临床用法用量为取一贴祖师麻风湿膏8.0g，加温软化后贴敷于局部，每5d更换一次，15d为一疗程。按60kg人计算，成人日用药量为0.027g/(kg·d)。2.2阳性药物狗皮膏，为黑色膏剂，每张净重15.0g，北京同仁堂股份有限公司同仁堂制药厂，批号2210009。临床用法用量为取一贴狗皮膏一张15.0g，加温软化后贴敷于局部，每5d更换一次，15d为一疗程。按60kg人计算，成人日用药量为0.05g/(kg·d)。2.3其他药物与试剂Freund′s完全佐剂(美国Sigma公司)，甲醛(石家庄市有机化工厂，批号20040210)，青霉素G钾盐及硫酸链霉素混合液(每毫升含青霉素800u，链霉素650u)、组胺(上海丽珠东风生物技术有限公司，批号9712191)、Evans蓝等。2.4动物Wistar大鼠，体重180±20g，由山西医科大学实验动物中心提供，合格证号为医动字第070101号。受试大鼠在实验室内饲养一周后开始试验。所用标准块料由山西医科大学实验动物中心提供。健康成年昆明种小鼠，日龄为45d，体重为18～22g，由山西医科大学实验动物中心提供，合格证书号为医动字第070102号。一般灌胃(ig)给药前禁食不禁水8h。2.5实验仪器BS110型电子天平(德国Sartorius公司)，TU-1800型紫外可见分光光度计(北京普析通用仪器有限公司)，501型超级恒温器(上海市实验仪器厂)，自制大鼠足跖容积测量器，秒表，定时器、一次性注射器等。3.方法与结果3.1动物用药剂量设计本试验中设定祖师麻风湿膏动物用药的低、高剂量分别为0.5g和1.0g。设定狗皮膏动物用药量为1.0g。3.2统计方法试验结果以x±s表示，用SPSS统计软件对各组结果进行方差分析比较；以分组t检验比较各组间差异的显著性，以配对t检验比较给药前后差异的显著性。3.3对佐剂性关节炎的作用3.3.1对佐剂性关节炎大鼠原发病变的影响雄性Wistar大鼠50只，体重180～200g，随机分为5组，每组10只。分别为正常对照组(正常组)局部涂敷凡士林0.5g；模型对照组(模型组)局部涂敷凡士林0.5g；祖师麻风湿膏低、高剂量组分别将祖师麻风湿膏0.5g和1.0g加温软化后贴敷于局部。狗皮膏组(阳性药对照组)狗皮膏1.0g加温软化后贴敷于局部。测定未用药前足跖容积(玻璃容积测量器内径2.5cm，长6cm，上部带有侧管，内含有中性洗涤剂的水溶液，液面紧靠侧管下缘处。用记号笔在大鼠后肢踝关节周围做一标记，将大鼠右或左后肢浸入容器，使标记与液面重叠，多余的液体自侧管溢出。取出大鼠后肢，可见玻璃容器中液面下降，其下降容积即为足跖容积)，30min后给正常对照组大鼠右后足跖皮内注射生理盐水0.1ml/只，其余各组大鼠右后足跖皮内注射Freund’s完全佐剂0.1ml/只致炎。各组大鼠右后足踝关节以下敷用相应受试物，致炎后18h清洗各受试物，同法测定大鼠致炎侧足跖容积，以致炎前后足跖容积差为肿胀度(Δml)，组间t检验比较各组间肿胀度差异的显著性，并按下式计算肿胀抑制率。结果(表1)为，与正常对照组比较，模型组大鼠佐剂注射后18h足爪明显肿胀(P＜0.01)。与模型组比较，祖师麻风湿膏0.5g和1.0g及狗皮膏1.0g局部贴敷能显著抑制佐剂致炎侧足爪的肿胀度(P＜0.05)，对18h的肿胀抑制率分别为30.6％，36.9％和33.3％。表1祖师麻风湿膏对佐剂性关节炎大鼠原发性足肿胀度的影响<tablesid="table1"num="001"><tablewidth="668">组别剂量(g)n致炎后18h足肿胀度(Δml)抑制率(％)正常组模型组祖师麻风湿膏低剂量组祖师麻风湿膏高剂量组狗皮膏组0.51.01.010101010100.13±0.141.11±0.28b0.77±0.33bc0.70±0.36bd0.74±0.37bc30.636.933.3</table></tables>aP＜0.05，bP＜0.01，与正常组比较；cP＜0.05，dP＜0.01，与模型组比较(分组t检验)。3.3.2对佐剂性关节炎大鼠继发病变的作用实验3.3.1中大鼠于注射佐剂后第7天开始，同法给各组大鼠左、右后肢踝关节以下部位涂敷或贴敷相应受试物，每日一次，每贴8h，连续20d，间隔不同时间去除受试物，温水清洗残留物后测定致炎对侧足跖容积，计算肿胀度(Δml)，同时观察前肢、尾部、耳部病变的发生率、结节数，并对多发性关节炎严重程度按五级标准进行评分0无红肿；1小趾关节稍肿；2趾关节和足跖肿胀；3踝关节以下足肿胀；4包括踝关节在内全部足爪肿胀。除致炎侧外，三个足的积分之和为关节总积分，最高为12分。实验过程中每周称一次体重，停药后处死动物，称胸腺、脾脏重量，计算脏器指数(mg/100g体重)。结果为，与正常对照组相比，模型组大鼠于致炎后第12天开始出现继发反应，主要表现为注射佐剂对侧(左后肢)足跖肿胀，前肢关节部位红肿发生率100％，有点状结节突起，30％动物耳部出现红斑，直径约5mm，90％动物尾部有结节状突起，呈串珠状。模型组动物左后肢关节肿胀度、继发性病变评分均显著高于正常对照组(P＜0.01，表2，3)。与模型组比较，祖师麻风湿膏0.5g和1.0g及狗皮膏1.0g局部用药20d能显著抑制佐剂性关节炎大鼠注射佐剂对侧足跖肿胀度，降低继发性病变总积分(P＜0.05，表2，3)，并显著抑制前肢、尾部、耳部病变的发生率，除低剂量组有10％动物出现前肢红肿外，其余动物均无继发性多关节炎表现。各组大鼠体重、胸腺、脾脏脏器系数均无显著性差异(P＞0.05，表4)。表2祖师麻风湿膏对佐剂性关节炎大鼠继发性足肿胀度的影响aP＜0.05，bP＜0.01，与正常组比较；cP＜0.05，dP＜0.01，与模型组比较(分组t检验)。括号中数据为肿胀抑制率(％)。表3祖师麻风湿膏对佐剂性关节炎大鼠多发性关节炎的影响aP＜0.05，bP＜0.01，与正常组比较；cP＜0.05，dP＜0.01，与模型组比较(分组t检验)。表4祖师麻风湿膏对佐剂性关节炎大鼠体重及胸腺、脾脏脏器系数的影响各组间比较均无显著性差异(P＞0.05，分组t检验)。3.4对甲醛致大鼠足肿胀作用的影响雄性Wistar大鼠40只，体重180～200g，随机分为4组，每组10只。对照组局部涂敷凡士林0.5g；祖师麻风湿膏低、高剂量组分别将祖师麻风湿膏0.5g和1.0g加温软化后贴敷于局部。狗皮膏组(阳性药对照组)狗皮膏1.0g加温软化后贴敷于局部。以容积法测定致炎前各组大鼠右后足跖容积，然后给各组大鼠右后足跖皮内注射2.5％甲醛溶液0.1ml/只致炎。注射甲醛后立即按上述方法于大鼠右后肢踝关节下足掌涂敷或贴敷用药，间隔一定时间去除受试物，温水清洗残留物后同法测足跖容积，共5次，以致炎前后足容积差为肿胀度(Δml)，并计算肿胀抑制率，比较各组间差异的显著性。表5结果表明，祖师麻风湿膏0.5g及1.0g局部用药有明显的抗炎作用，对甲醛所致大鼠足跖肿胀的最大抑制率分别为40.4％和42.6％。表5祖师麻风湿膏对甲醛致大鼠足跖肿胀的影响aP＜0.05，bP＜0.01，与对照组比较(分组t检验)。括号中数据为肿胀抑制率(％)。3.5对鸡蛋清致大鼠足肿胀作用的影响雄性Wistar大鼠40只，体重180～200g，随机分为4组，每组10只。分组与给药方法均与3.4同。致炎前以容积法测定各组大鼠右后足跖容积，然后给大鼠右后足跖皮内注射100％新鲜鸡蛋清0.1ml/只致炎。注射鸡蛋清后立即在大鼠右后肢踝关节以下足掌部位涂敷或贴敷相应受试物，1h，2h，3h去除受试物，以同法各测一次足跖容积，共3次，以致炎前后足容积差为肿胀度(Δml)，记录结果，并计算肿胀抑制率。表6结果表明，祖师麻风湿膏0.5g，1.0g局部用药可显著抑制鸡蛋清致大鼠足肿胀作用(P＜0.05)，最大抑制率分别为57.7％和67.8％。表6祖师麻风湿膏对鸡蛋清致大鼠足跖肿胀的影响aP＜0.05，bP＜0.01，与对照组比较(分组t检验)。括号中数据为肿胀抑制率(％)。3.6镇痛作用3.6.1对大鼠机械性疼痛的作用Wistar大鼠40只，体重180～200g，随机均分为4组，每组10只，雄雌各半。分组与用药方法同3.4。各组动物右后肢踝关节以下足掌部位涂敷或贴敷相应受试物，6h后测定痛阈。方法为将直径2mm的不锈钢针尖固定在注射器活塞柄端，注射器另一端连接到插入式水银检压计，将针尖垂直压在大鼠右后肢足垫部位，逐步恒速增加压力至动物嘶叫为止，记录这时的压力(kPa)作为痛阈，组间t检验比较各组间痛阈的差异性。表7祖师麻风湿膏对大鼠机械致痛的作用bP＜0.01，与对照组比较(分组t检验)。结果(表7)为，与对照组比较，祖师麻风湿膏低、高剂量组局部用药6h可显著提高大鼠压痛阈值(P＜0.01)。3.6.2对小鼠热板法痛阈的作用采用501型超级恒温器控制恒温水浴温度为55±1℃进行热板实验。实验室温度控制在15℃左右。将小鼠放在55℃的铝板上，以小鼠舔后足为疼痛反应指标。选痛觉阈值在5～30s的♀小鼠40只，随机分为4组。分别为对照组双后肢足掌部位涂敷凡士林0.5g；祖师麻风湿膏低、高剂量组分别将祖师麻风湿膏0.5g和1.0g加温软化后贴敷于双后肢足掌部位。狗皮膏组(阳性药对照组)狗皮膏1.0g加温软化后贴敷于双后肢足掌部位。将小鼠固定于小鼠固定器内，双后肢踝关节以下足掌部位涂敷或贴敷用药，6h后去除受试物，再次测定痛阈。痛阈＞60s按60s计。以配对t检验比较给药前后痛阈的差异性，组间t检验比较各组间痛阈的差异性。表8结果显示，各组动物药前痛阈均无显著性差异。祖师麻风湿膏低和高剂量组小鼠药后痛阈值分别为29.9±4.7s和36.3±8.1s，较药前显著延长(P＜0.01)，并显著高于对照组(P＜0.05)。表8祖师麻风湿膏对小鼠热板法痛阈的影响aP＜0.05，bP＜0.01，与对照组比较；cP＜0.05，dP＜0.01，与祖师麻低剂量组比较(分组t检验)；eP＜0.05，fP＜0.01，与药前比较(配对t检验)。4.小结本实验结果表明，祖师麻风湿膏具有良好的抗佐剂性关节炎作用；对甲醛和鸡蛋清所致的大鼠足肿胀有明显的抑制作用；祖师麻风湿膏对大鼠压力致痛有显著性抑制作用，并能显著提高小鼠的热痛阈值。这些实验结果提示祖师麻风湿膏有良好的消炎、镇痛等作用。权利要求1.一种治疗风湿关节炎及跌打损伤疼痛的药物，其特征在于它是由下述重量配比的原料制成的药剂祖师麻12～13当归7.5～8.0赤勺7.5～8.0香附7.5～8.0羌活7.5～8.5细辛7.5～7.8白术7.5～8.0防风7.5～8.0白芷7.5～8.1独活7.5～8.1桃仁7.5～8.1牛膝7.5～8.1肉桂3.0～4.5桂枝3.0～4.0天南星1.8～2.0麻黄1.8～2.1地龙1.8～2.1川乌1.8～2.0草乌2.5～2.8红花2.5～3.0乳香1.1～1.5没药1.1～1.5冰片0.3～0.5丁香0.6～1.0。2.根据权利要求1所述的治疗风湿关节炎及跌打损伤疼痛的药物，其特征在于所述的药剂是膏药。3.权利要求2所述的治疗风湿关节炎及跌打损伤疼痛的药物的制备方法，包括以下步骤(1)、取祖师麻、当归、赤芍、香附、羌活、白术、防风、白芷、独活、桃仁、牛膝、桂枝、天南星、川乌、草乌药材，酌予碎断，将其与食用植物油同锅温浸12h以上，文武火煎炸，再取细辛、麻黄、地龙、红花后下，直煎炸至药材黄而不枯，过滤，弃渣，得药油，炼油至滴水成珠；(2)、取肉桂、没药、乳香、丁香粉碎成细粉，与冰片配研，过筛，混匀；(3)、取红丹加入步骤(1)所炼药油，搅拌均匀，得药膏，将药膏浸泡于冷水中，拔火毒；(4)、取拔火毒后药膏，用文火熔化后，熬炼，离火至80℃以下时，加入步骤(2)的混匀细粉，搅拌均匀，分摊于布上，制得膏药成品。全文摘要本发明公开了一种治疗风湿关节炎及跌打损伤疼痛的药物，它以祖师麻、当归、赤芍、香附、羌活、细辛、白术、防风等24味中草药制备而成。本发明还公开了该药物的制备方法。本发明药物具有追风散寒，舒筋活血的功效，主治筋骨疼痛，四肢麻木，腰膝疼痛，风湿关节肿痛及筋骨劳损，以及跌打后痛、麻、胀诸症般并有发热，大量出汗，面色苍白，体重减轻等症状者，临床应用后，作用迅速，效果显著，无不良反应。文档编号A61P19/00GK1739710SQ20051003669公开日2006年3月1日申请日期2005年8月25日优先权日2005年8月25日发明者寇立朝申请人:山西康意制药有限公司