专利名称：用于治疗血脂障碍的化合物和方法
技术领域：
本发明涉及药用有机化学、药理学和医学。本发明还涉及一组化合物和证明其可用于治疗由血脂障碍引起的病理学状态的方法。
背景技术：
冠心病(CHD)是世界范围内发病率和死亡率的主要原因之一。尽管人们试图改变危险因素如肥胖、吸烟、缺乏锻炼并用饮食调节或药物疗法治疗血脂障碍，但是CHD在美国仍然是最常见的死亡原因。所有CHD死亡中50％以上是由于患有动脉粥样硬化性冠心病。
血脂障碍是CHD的主要危险因素。在低密度脂蛋白(LDL)胆固醇水平正常或升高的情况下，高密度脂蛋白(HDL)胆固醇血浆水平低是形成人动脉粥样硬化和相关冠状动脉疾病的重要危险因素。实际上，一些对CHD患者脂蛋白组成结构进行的研究已经表明约50％的CHD患者具有被认为是在正常范围内(＜200mg/dl)的胆固醇水平。此外，这些研究发现，与全国健康与营养研究调查(National Health and Nutrition Examination Survey)报告的一般群体相比，发现约40％正常血胆固醇的CHD患者的HDL胆固醇低。因为HDL胆固醇的水平低增加了动脉粥样硬化的风险，所以升高血浆HDL胆固醇的方法在治疗学上对于心血管疾病的治疗而言可能是有益的，所说的心血管疾病非限制性地包括动脉粥样硬化、CHD、中风和外周血管疾病。
胆固醇酯转移蛋白(CETP)是一种促进HDL中的胆固醇酯与富含甘油三酯的脂蛋白中的甘油三酯进行交换的74 KD的糖蛋白(A.R.Tall等人，(1999)1999 George Lyman Duss Memorial Lecture脂转移蛋白、HDL代谢和动脉粥样硬化形成。Arterio.Thromb.Vasc.Biol.201185-1188.)。CETP活性的最终结果是降低HDL胆固醇和增加LDL胆固醇。这种对脂蛋白组成结构的影响被认为是致动脉粥样化的，尤其是在脂质组成结构构成了CHD的增加的风险因素的个体中。烟酸可以显著增加HDL，但是其具有严重的耐受性问题，从而降低了依从性。贝特类物质(Fibrates)和HMG CoA还原酶抑制剂仅略微升高了HDL胆固醇(～10-12％)。因此，在医学上十分需要一种可以显著升高血浆HDL水平，从而逆转或减缓动脉粥样硬化进程的可以被良好耐受的物质。
CETP在许多组织中被表达并且被分泌到血浆中，其在血浆中与HDL缔合(X.C.Jiang等人，(1991)，哺乳动物脂肪组织和肌肉是脂转移蛋白mRNA的主要来源。J.Biol.Chem.2664631-4639)。表达CETP的人和猴子具有相对低的HDL胆固醇，而小鼠和大鼠不表达CETP并且在HDL中携带其几乎所有的胆固醇。此外，与对照小鼠相比，CETP在小鼠中的转基因表达显著降低了HDL胆固醇水平并导致了严重的动脉粥样硬化(K.R.Marotti等人，(1993)，表达猿胆固醇酯转移蛋白的转基因小鼠的严重的动脉粥样硬化。Nature364，73-75)。人CETP在Dahl盐敏感型高血压大鼠体内的表达导致了自发的合并高脂血症、冠心病和存活率降低(V.L.M.Herrera等人，(1999)，转人胆固醇酯转移蛋白基因的Dahl盐敏感型大鼠的自发的合并高脂血症、冠心病和存活率降低。Nature Medicine5，1383-1389)。
直接注射到血浆中或者通过疫苗注射而产生的抗体可有效抑制仓鼠和兔体内的CETP活性，从而使得HDL胆固醇升高(C.W.Rittershaus，(1999)，疫苗诱导的抗体在动脉粥样硬化兔子模型中抑制了兔子体内的CETP活性并降低了主动脉损害)。此外，已经表明在兔子体内用抗体中和CETP是抗致动脉粥样化的(Arterio.Thromb.Vasc.Biol.20，2106-2112；G.F.Evans等人，(1994)，血胆固醇正常和血胆固醇过多的仓鼠体内胆固醇酯转移蛋白的抑制对HDL亚种、数量和载脂蛋白分布的影响。J.LipidResearch.35，1634-1645)。但是，对于大量需要对血脂障碍和其结果或相关疾病状态的具体表现形式进行治疗的患者群体而言，抗体和/或疫苗疗法目前还不是一种可使用的选择。
已经有一些关于小分子CETP抑制剂的报道。Barrret等人(J.Am.Chem.Soc，188，7863，(1996))和Kuo等人(J.Am.Chem.Soc，117，10629，(1995))描述了包含环丙烷的CETP抑制剂。Pietzonka等人(Biorg.Med.Chem.Lett.6，1951(1996))描述了作为CETP抑制剂的包含磷酸酯的类似物。Coval等人(Bioorg.Med.Chem.Lett.5，605，(1995))描述了作为CETP抑制剂的与Wiedendiol-A和-B有关的倍半萜。日本专利申请10287662-A描述了具有CETP抑制特性的多环的、不含胺的多羟基天然化合物。Lee等人(J.Antibiotics，49，693-96(1996))描述了衍生自昆虫真菌的CETP抑制剂。Busch等人(Lipids，25，216-220(1990))描述了作为CETP抑制剂的胆固醇乙酰基溴化物。Morton和Zillversmit(J.Lipid Res.，35，836-47(1982))描述了对-氯汞基苯基磺酸酯、对-羟基汞基苯甲酸酯和汞基硫代水杨酸乙酯抑制了CETP。Connolly等人(Biochem.Biophys.Res.Comm.223，42-47(1996))描述了作为CETP抑制剂的其它半胱氨酸修饰试剂。Xia等人描述了作为CETP抑制剂的1，3，5-三嗪(Bioorg.Med.Chem.Lett，6，919-22(1996))。Bisgaier等人(Lipids，29，811-8(1994))描述了作为CETP抑制剂的4-苯基-5-十三烷基-4H-1，2，4-三唑-硫醇。Oomura等人在日本专利申请10287662中公开了作为CETP抑制剂的非肽的四环和六环苯酚类物质。
美国专利6,586,448 B1描述了下面结构的4-羧基氨基-2-取代的-1，2，3，4-四氢喹啉
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8的定义如其中所述。类似地，PCT专利申请WO 03/063868A1、WO 00/17164、WO 00/17165和WO 00/17166公开了总体上与US 6,586,448B1(这些专利申请是其分案申请)中的化合物相关的四氢喹啉化合物的各种制剂、制备方法以及使用方法。
Schmidt等人的欧洲专利申请818448描述了作为胆固醇酯转移蛋白抑制剂的四氢喹啉衍生物。欧洲专利申请818197(Schmek等人)描述了作为胆固醇酯转移蛋白抑制剂的具有稠合的杂环的吡啶类化合物。Brandes等人在德国专利申请19627430中描述了作为胆固醇酯转移蛋白抑制剂的二环稠合的吡啶衍生物。Schmidt等人在US专利6,207,671中描述了作为CETP抑制剂的取代的吡啶化合物。在PCT专利申请WO 98/39299(Müller-Gliemann等人)和WO 03/028727(Gielen等人)中描述了作为胆固醇酯转移蛋白抑制剂的某些喹啉衍生物。
尽管有上面一些公开内容，但是仍然特别需要(特别是对富裕的西方社会而言)可用于治疗由血脂障碍造成、与之有关或者因其而恶化的病症的有效化合物。
本发明的概述 本发明提供了式I的化合物或其可药用的盐、溶剂化物、对映异构体、外消旋体、非对映异构体或非对映异构体的混合物，
其中 n是0、1、2或3； q是0、1、2、3或4； Y是单键、C＝O或S(O)t；其中t是0、1或2； R1选自羟基、C1-C6烷基、芳基、C2-C6链烯基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基杂环、C3-C8环烷基、C1-C6烷基环烷基；C1-C6烷基芳基、杂环基、C1-C6烷基醇、C1-C6烷氧基、芳氧基、-OC2-C6链烯基、-OC1-C6卤代烷基、-OC1-C6烷基杂环、-OC3-C8环烷基、-OC1-C6烷基环烷基、-NR7R8和-OC1-C6烷基芳基、-O-杂环、-OC1-C6烷基杂环、C1-C6烷基-O-C(O)NR7R8、C1-C6烷基-NR7C(O)NR7R8和C0-C6烷基COOR11；前提是当Y是S(O)t时R1不是羟基；并且其中各环烷基、芳基和杂环基任选地被1至3个独立地选自氧代、羟基、卤素、C1-C6烷基、C2-C6链烯烃、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基醇、CONR11R12、NR11SO2R12、NR11COR12、C0-C3烷基NR11R12、C1-C3烷基COR11、C0-C6烷基COOR11、氰基、C1-C6烷基环烷基、苯基、-OC1-C6烷基环烷基、-OC1-C6烷基芳基、-OC1-C6烷基杂环和C1-C6烷基芳基的基团所取代； R2a和R2b各自独立地选自氢、羟基、卤素、氧代、C1-C6烷基、C2-C6链烯烃、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、CONR11R12、NR11SO2R12、NR11COR12、C0-C6烷基NR11R12、C0-C6烷基COR11、C0-C6烷基COOR11、氰基、硝基、C0-C6烷基环烷基、苯基、C0-C6烷基芳基、杂环基、C3-C8环烷基和C1-C6卤代烷基；前提是R2a和R2b不同时是氢； R3a和R3b独立地选自氢、卤素、C1-C6烷基、C2-C6链烯烃、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基和C1-C6卤代烷基； R4是式-NR4aR4b所示的基团； R4a是被1至3个独立地选自C3-C6烷基、C3-C6链烯基、C0-C6烷基CN、C3-C6烷氧基、C1-C6烷基醇、C3-C6卤代烷基、OC(O)NR11R12、C1-C6烷基NR11R12(其中所说的(C1-C6烷基NR11R12的)C1-C6烷基任选地被-OR10或C(O)OR10所取代)、C0-C6烷基NR11SO2R12、C0-C6烷基C(O)NR11R12、C0-C6烷基NR11C(O)R12、C0-C6烷基NR11C(O)OR12、C0-C6烷基NR11CHR10CO2R12、C0-C6烷基C(O)OR11、C0-C6烷基SO2R11R12、C0-C6烷基S(O)tR11、C3-C8环烷基、C1-C6烷基环烷基和C0-C6烷基杂环的基团所取代的杂环基，其中所说C0-C6烷基杂环基的杂环任选地被卤素、C1-C6烷基、氧代、-CO2R11和-NR11R12所取代；且 R4b选自C1-C6烷基芳基、C2-C6链烯基芳基、C2-C6炔基芳基、C1-C6烷基杂环、C2-C6链烯基杂环、C1-C6烷基环烷基和C1-C6烷基-O-C1-C6烷基芳基，其中各环烷基、芳基或杂环基任选地被1-3个独立地选自羟基、氧代、-SC1-C6烷基、C1-C6烷基、C1-C6链烯基、C1-C6炔基、C1-C6卤代烷基、卤素、C1-C6烷氧基、芳氧基、C1-C6链烯氧基、C1-C6卤代烷氧基烷基、C0-C6烷基NR11R12、-OC1-C6烷基芳基、硝基、氰基、C1-C6卤代烷基醇和C1-C6烷基醇的基团所取代； R5选自氢、羟基、卤素、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、芳氧基、-OC2-C6链烯基、-C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、C1-C6烷基芳基、C1-C6烷基杂环、C2-C6链烯基芳基、C2-C6链烯基杂环、芳基、杂环、氰基、硝基、C0-C6烷基NR7R8、C0-C6烷基COR7、C0-C6烷基CO2R7、C0-C6烷基CONR7R8、CONR7SO2R8、-NR7SO2R8、-NR7COR8、-N＝CR7R8、-OCONR7R8、S(O)tR7、-SO2NR7R8、C0-C5CH2OH、-OC1-C6烷基杂环和OC1-C6烷基芳基，其中各烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基和杂环基或亚组任选地被氧代、烷氧基、芳氧基所取代；并且其中任何两个R5可以联合形成一种和与之相连的苯基环(A环)稠合的任选地被取代的5、6或7-元环，其中所说的稠合的5、6或7-元环是饱和、部分不饱和或完全不饱和的并且任选地包含1、2或3个独立地选自O、N和S的杂原子； R6独立地选自氢、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、羟基、COR7、C1-C6烷氧基、芳氧基、-OC2-C6链烯基、-OC1-C6卤代烷基、C1-C6烷基NR7R8、C3-C8环烷基、杂环、芳基、C1-C6烷基-O-C(O)NR7R8、C1-C6烷基-NR7C(O)NR7R8和C1-C6烷基环烷基； R7和R8各自独立地选自氢、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、-OC1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-O-芳基、-OC3-C8环烷基、-O-杂环、-NR7R8、C1-C6烷基环烷基、-OC1-C6烷基环烷基、-OC1-C6烷基杂环、C1-C6烷基杂环、-OC1-C6烷基芳基、C3-C8环烷基、杂环、芳基和C1-C6烷基芳基，其中各烷基、环烷基、杂环或芳基任选地被1-3个独立地选自羟基、-CN、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和-NR11R12的基团所取代，或者R7和R8联合形成一种具有0、1或2个选自氧、氮和硫的另外的杂原子的含氮杂环并且其中所说的含氮杂环任选地被氧代或C1-C6烷基所取代； R10、R11和R12独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C6链烯基、C3-C8环烷基、杂环、芳基、C1-C6烷基芳基，其中各烷基、芳基、环烷基和杂环基任选地被1-3个独立地选自卤素、C1-C6烷基杂环和C1-C6卤代烷基的基团所取代，或者R11和R12联合形成一种具有0、1或2个选自氧、氮或硫的另外的杂原子并且任选地被氧代、C1-C6烷基、COR7和-SO2R7所取代的含氮杂环。
本发明还提供了一种调节CETP活性的方法，其包括使用式I的化合物或其可药用的盐、溶剂化物、对映异构体、外消旋体、非对映异构体或非对映异构体混合物，该方法可用于治疗、预防或改善CETP介导的疾病。
本发明提供了一种治疗或预防血脂障碍的方法，其包括给需要其的患者施用式I的化合物、其可药用的盐、溶剂化物、对映异构体、外消旋体、非对映异构体、非对映异构体混合物或前体药物。
本发明提供了一种治疗或预防CHD的方法，其包括给需要其的患者施用式I的化合物、其可药用的盐、溶剂化物、对映异构体、外消旋体、非对映异构体、非对映异构体混合物或前体药物。
本发明提供了一种治疗和/或预防动脉粥样硬化的方法，其包括给需要其的患者施用式I的化合物、其可药用的盐、溶剂化物、对映异构体、外消旋体、非对映异构体、非对映异构体混合物或前体药物。
本发明提供了一种治疗和/或预防与CETP活性异常有关的疾病的方法，其包括给需要其的患者施用式I的化合物、其可药用的盐、溶剂化物、对映异构体、外消旋体、非对映异构体、非对映异构体混合物或前体药物。
本发明提供了一种升高哺乳动物血浆HDL-胆固醇与血浆LDL-胆固醇比例的方法，其包括给需要其的患者施用治疗有效剂量的式I的化合物、其可药用的盐、溶剂化物、对映异构体、外消旋体、非对映异构体、非对映异构体混合物或前体药物。
本发明提供了一种升高哺乳动物血浆HDL-胆固醇的方法，其包括给需要其的患者施用治疗有效剂量的式I的化合物、其可药用的盐、溶剂化物、对映异构体、外消旋体、非对映异构体、非对映异构体混合物或前体药物。
本发明提供了一种降低哺乳动物血浆LDL-胆固醇的方法，其包括给需要其的患者施用治疗有效剂量的式I的化合物、其可药用的盐、溶剂化物、对映异构体、外消旋体、非对映异构体、非对映异构体混合物或前体药物。
本发明还提供了一种包含式I的化合物或其可药用的盐、溶剂化物、对映异构体、外消旋体、非对映异构体或非对映异构体混合物以及载体的药物组合物。
本发明还提供了治疗和/或预防哺乳动物由于血浆HDL水平低和/或LDL-胆固醇水平高而产生的病理学后遗症的方法，其包括给需要其的患者施用有效剂量的式I的化合物、其可药用的盐、溶剂化物、对映异构体、外消旋体、非对映异构体或非对映异构体混合物。
本发明还涉及式I的化合物用于制备治疗和/或预防哺乳动物动脉粥样硬化的药物的应用，其包括给需要其的患者施用有效剂量的式I的化合物、其可药用的盐、溶剂化物、对映异构体、外消旋体、非对映异构体、非对映异构体混合物或前体药物。
本发明还提供了一种用于治疗和/或预防动脉粥样硬化的联合疗法，该联合疗法涉及式I的化合物和一种或多种其它心脏保护剂如例如他汀类、来普汀和/或其它LXR、CETP、ABC A1和/或脂质调节剂。
本发明的详细描述 本发明提供了用于调节CETP活性的式I的新型化合物。
术语“调节”非限制性地包括视情况上调、下调、抑制、激动、拮抗CETP受体以升高HDL或降低LDL并由该类干预产生生物学结果。
短语“疾病”或“与CETP调节有关的疾病”或“由CETP活性调节的疾病”指的是其中由于血脂障碍和/或其它危险因素而有动脉粥样硬化和心血管疾病的倾向并且因此可被CETP活性的向下调节或调控有益影响的病理状态。这些疾病包括但不限于高脂血症和其后遗症如动脉粥样硬化、CHD、血压升高、CHF、中风、高血压、高甘油三酯血症、糖尿病、肥胖、炎性疾病，包括但不限于皮炎、关节炎和疼痛，以及中枢神经系统疾病，包括但不限于痴呆、认知障碍如阿尔茨海默病。
术语“治疗”具有其通常的含义，包括阻止、抑制、改善、停止、限制、延缓或逆转与CETP活性调节有关的或由CETP活性调节所导致的病理性症状的进展或者降低其严重性，尤其涉及升高HDL的血浆水平或降低LDL-胆固醇水平，或者升高HDL/LDL比例，或者控制动脉粥样硬化、高脂血症和/或高胆固醇血症。
一般而言，本领域技术人员知晓就所有稳定的分子而言，化合价都必须是守恒(完整)的。因此，除非另有明确说明，否则本领域技术人员根据普通知识必然可以推断出氢原子对于包括式I在内的所有结构中的完整化合价而言是必需的和可用的。
本文所述的化合物的描述中所用的一般化学术语具有它们通常的含义。例如，术语“C1-6烷基”或“(C1-C6)烷基”或“C1-C6烷基”指的是1至6个碳原子的直链或支链脂族链，非限制性地包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、戊基和己基。除非特别说明，否则术语“烷基”指的是C1-C6烷基。除非作出相反的说明，否则烷基的碳原子被连接到所涉及分子的剩余部分上。术语“C0-C6烷基”指的是所示的烷基，其中当C0适用时，该烷基不存在，并且剩余的基团被直接连接到所涉及的分子上。
本文所用的术语链烯基和炔基，例如，C2-C6链烯基(或C2-C6炔基)指的是各基团可包含1、2或3个双键(或三键)。如果在所说基团中存在一个以上的双键或三键，则该双键和三键可以共轭或不共轭。
本发明所涉及的术语C1-C6烷基或C2-C6烯基或类似术语也包括可以是手性的、区域异构或立体异构的所指定的烷基或烯基或类似基团。这类手性或者区域或立体异构基团也在本发明的范围内。
术语烷基芳基指的是被芳基取代的烷基。例如，C1-C6烷基芳基表示芳基被连接到C1-C6烷基上并且所得的C1-C6烷基芳基通过烷基被连接到所涉及分子的剩余部分上。一种特别优选的烷基芳基是苄基。
术语“被取代的苯基”或“任选地被取代的苯基”指的是具有一个或多个取代基的苯基。优选的取代基选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、-COOR7、C0-C6烷基NR7R8、硝基、氯、氟、溴、碘、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基烷基、C0-C6烷基杂环。
无论是以连续方式还是以分隔方式书写，或者无论是在单个句子还是在复合句子中，术语“任选地被取代的5-7元碳环”或“任选地被取代的5-7元杂环”都指的是可任选地被1-3个基团取代的5-7元碳环或杂环，所说的基团独立地选自羟基、卤素(F、Cl、Br或I)、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、C1-C6烷基芳基、C1-C6烷基杂环、芳基、杂环、C0-C3烷基氰基、硝基、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C1-C6烷氧基、芳氧基、-OC2-C6链烯基、-OC1-C6卤代烷基、C0-C6烷基NR7R8、C0-C6烷基COR7、C0-C6烷基CO2R7、C0-C6烷基CONR7R8、CONR7SO2R8、-NR7SO2R8、NR7COR8、-N＝CR7R8、OCONR7R8、-S(O)0-2R7、-SO2NR7R8、C0-C5CH2OH、-OC1-C6烷基杂环和-OC1-C6烷基芳基。
术语“任选地被取代的”指的是所涉及的基团在可能的情况中可以被1-3个独立地选自下组的基团所取代羟基、卤素、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、C1-C6烷基芳基、C1-C6烷基杂环、芳基、杂环、C0-C3烷基氰基、硝基、C1-C6烷基、C2-C6链烯基C1-C6烷氧基、芳氧基、-OC2-C6链烯基、-OC1-C6卤代烷基、C0-C6烷基NR7R8、C0-C6烷基COR7、C0-C6烷基CO2R7、C0-C6烷基CONR7R8、CONR7SO2R8、-NR7SO2R8、-NR7COR8、-N＝CR7R8、-OCONR7R8、-S(O)0-2R7、-SO2NR7R8、C0-C5CH2OH、-OC1-C6烷基杂环和-OC1-C6烷基芳基。在要求保护或者公开了任选地被取代的基团的情况中，应当注意的是除非另有说明，否则所涉及基团的被取代的形式和未取代的形式都在本发明的范围内。
术语“芳基”指的是被取代或未被取代的芳族或杂芳族或杂环基团。芳基的说明性实例非限制性地包括萘基、喹啉基、四氢喹啉基、吲唑基、嘧啶基、三嗪基、吡嗪、哒嗪基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、吗啉基、四氢呋喃基、吡喃基、四唑基、咪唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、二唑基、噻二唑基、噻唑基、唑基、异唑基、异噻唑基、吡唑基、咪唑并吡啶、苯并咪唑基、三唑酮基、咪唑酮基、咪唑啉酮-基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、1-萘基、2-萘基、2-苯并呋喃基、3-苯并呋喃基、4-苯并呋喃基、5-苯并呋喃基、6-苯并呋喃基、7-苯并呋喃基、2-苯并噻吩基、3-苯并噻吩基、4-苯并噻吩基、5-苯并噻吩基、6-苯并噻吩基、7-苯并噻吩基，1-吲哚基、2-吲哚基、3-吲哚基、4-吲哚基、5-吲哚基、6-吲哚基、四唑、咪唑、异唑、吡唑、7-吲哚基以及其异构体。本文所用的术语芳基还包括苄基。
本文所用的术语“碳环”指的是仅具有碳原子和适宜数目氢原子的环状基团。该术语包括诸如环烷基、环烯烃、亚环烷基、萘基、苯基等基团。
除非特别说明，否则术语“杂环”、“杂环基”或“杂环的”表示含有1-5个选自N、S或O的杂原子的5、6或7元饱和的、部分不饱和的或芳族的单环或稠合二环的一部分，其中所述的杂环任选地在环碳或氮原子上被取代。优选的杂环基包括吡咯烷基、哌啶基、六亚甲基亚氨基、吗啉代、硫代吗啉代、苯并噻吩、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、四唑基和吡啶基。术语“烷基杂环基”或“烷基杂环”应被理解为是指烷基被连接到所说的杂环上并且与所涉及分子的剩余部分的连接点为该烷基。
本文所用的术语“卤代烷基”指的是被一个或多个选自F、Br、Cl和I的卤素原子取代的烷基(如上所述)。
本文所用的术语“卤代烷氧基烷基”包括例如三氟甲氧基、五氟乙氧基、三氟乙氧基(OCH2CF3)等。
术语“前体药物”描述的是具有可化学裂解或代谢裂解的基团并且可以在体内通过溶剂分解作用或者在生理学条件下变为有药学活性的本发明化合物的本发明化合物的衍生物。本发明化合物的衍生物在其酸和碱衍生物形式下都具有活性，但是酸衍生物形式在哺乳动物生物体中经常具有溶解性、组织相容性或延迟释放的优点(见，Bundgard，H.，前体药物设计(Design of Prodrugs)，第7-9页，21-24，Elsevier，Amsterdam 1985)。前体药物包括酸衍生物，如通过将母体的酸性化合物与适宜的醇进行反应制得的酯或者通过将母体酸性化合物与适宜的胺进行反应制得的酰胺。优选的前体药物是衍生自悬挂于本发明化合物上的酸性基团的简单的脂族酯(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基)或芳族酯。其它优选的酯包括吗啉代乙氧基、二乙基乙醇酸酰胺和二乙基氨基羰基甲氧基。在一些情况中，希望制备双酯型前体药物如(酰氧基)烷基酯或((烷氧基羰基)氧基)烷基酯。
本文所用的术语“保护基团”指的是用于掩蔽分子中的反应部位以增强另一基团的反应性或者使得反应在另外的一个或多个所需部位上发生的基团，之后可将该保护基团除去。保护基团通常用于保护或掩蔽一些基团，它们包括但不限于-OH、-NH和-COOH。适宜的保护基团对于本领域技术人员而言是已知的并且在“有机合成中的保护基团(Protecting groups inOrganic Synthesis)，第3版，Greene，T.W.；Wuts，P.G.M.Eds.，John Wileyand Sons，纽约，1999中进行了描述。
本文所用的术语“溶剂化物”指的是所形成的包含化学计量或非化学计量量的式I化合物和溶剂分子的本发明化合物的结晶。典型的溶剂化溶剂包括例如水、甲醇、乙醇、丙酮和二甲基甲酰胺。当所说的溶剂是水时，对于化学计量或非化学计量量的化合物和水而言可以任选地使用术语水合物(或者对于水的半数化学计量量而言可以使用术语半水合物)。
在本发明的化合物具有酸性或碱性官能团的情况中，可以形成比母体化合物的水溶性更好和/或生理学上更适合的各种盐。典型的可药用的盐非限制性地包括碱金属和碱土金属盐如锂、钠、钾、钙、镁、铝等的盐。这些盐可以方便地由游离酸通过用碱对该酸溶液进行处理或者将该酸与离子交换树脂进行接触来制备。
可药用盐定义内包括的盐是本发明化合物的相对无毒的无机和有机碱或酸加成盐。碱加成盐包括例如，铵盐、季铵盐和衍生自具有足以与本发明的化合物形成盐的碱性的含氮碱的胺阳离子盐(见例如，S.M.Berge等人，“药用盐(Pharmaceutical Salts)”，J.Phar.Sci 661-19(1977))。此外，本发明化合物的碱性基团还可以与适宜的有机或无机酸反应形成盐如乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、氢溴酸盐、樟脑磺酸盐、碳酸盐、克拉维酸盐、柠檬酸盐、氯化物、乙二胺四乙酸盐、乙二磺酸盐、依托酸盐、乙磺酸盐、氟化物、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、羟乙酰基阿散酸盐、己基间苯二酚盐、盐酸盐、羟基萘甲酸盐、氢碘酸盐、羟乙磺酸盐(isothionate)、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、泛酸盐、磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐、三氟乙酸盐、三氟甲磺酸盐和戊酸盐。对于本发明的目的而言，优选的盐包括盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸氢盐、甲磺酸盐、对-甲苯磺酸盐、酒石酸氢盐、乙酸盐和柠檬酸盐。
式I所示的本发明的化合物可以以其任何一种位置异构体、立体化学异构体或区域异构体的形式存在，所有这些形式都在本发明的范围内。本发明的某些化合物可以具有一个或多个手性中心，并且，因此，其可以以光学活性形式存在。同样，当所说的化合物包含链烯基或亚链烯基时，所说的化合物可以以顺式和反式异构体形式存在。本发明包括其R-和S-异构体以及其混合物(包括外消旋混合物以及对映异构体或顺式-和反式-异构体的混合物)。在取代基如烷基中可以存在另外的不对称碳原子。所有该类异构体以及其混合物也被包括在本发明中。如果希望得到一种特定的立体异构体，则可以用本领域众所周知的方法通过用使用包含不对称中心并且已经被拆分的起始材料的立体特异性反应来进行制备。或者，可以用可以产生立体异构体混合物的方法来制备所需的立体异构体，然后用已知的方法对其进行拆分。例如，可以将外消旋混合物与一些其它化合物的单一对映体、即手性拆分试剂进行反应。这种反应将外消旋形式变成了立体异构体和非对映异构体的混合物，因为其具有不同的熔点、不同的沸点和不同的溶解度，所以可以用常规方法如结晶法来对其进行分离。
本发明优选的实施方案 以下涉及式I所述的本发明的优选化合物。
优选的n、m、p和q n优选地是0或1。 n更优选地是0。
q优选地是0、1或2。q更优选地是1或2。q最优选地是1。
Y优选地是单键或C(O)； 优选的R1 优选的R1选自羟基、-O芳基、-OC1-C6卤代烷基、-OC1-C6烷基环烷基、-OC3-C8环烷基、-OC1-C6烷基环烷基NR7R8、-OC1-C6烷基、-OC0-C6烷基芳基、-OC1-C6烷基氰基、-OC1-C6烷基CO2R11、-OC3-C8环烷基CO2R11、-OC1-C6烷基羟基、-OC1-C6烷基NR7R8和-OC0-C6烷基杂环；前提是当Y是S(O)t时R1不是-OH；并且其中各烷基、环烷基、芳基或杂环任选地被1或2个选自卤素、C0-C3烷基醇、C0-C3烷基胺、C0-C3烷基COOH、C0-C3烷基CONH2、C0-C3烷基氰基和C0-C3烷基C(O)OC1-C3烷基的基团所取代。
更优选的R1选自羟基、-OC1-C6烷基、-OC0-C6烷基芳基、-OC1-C6烷基环烷基、-OC1-C6烷基氰基、-OC0-C6烷基杂环、-OC1-C6烷基羟基、-OC1-C6烷基NR7R8、-OC1-C6烷基CO2R11和-OC0-C6烷基环烷基NR7R8，前提是当Y是-S(O)t时R1不是-OH，并且其中各烷基、环烷基、芳基或杂环任选地被1或2个独立地选自卤素、C0-C3烷基醇、C0-C3烷基胺和C0-C3烷基COOH、C0-C3烷基CONH2、C0-C3烷基氰基和C0-C3烷基C(O)OC1-C3烷基的基团所取代。最优选的R1选自-OC1-C6烷基。
优选的R2a和R2b 优选的R2a和R2b独立地选自氢、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基、C1-C6烷基环烷基、C3-C8环烷基、C1-C6烷基芳基和C0-C6烷基NR7R8，前提是R2a和R2b不同时是氢。
更优选的R2a或R2b独立地选自C1-C6烷基环烷基、C3-C8环烷基、C1-C6烷基和C1-C6烷基芳基。
优选的R3 优选的R3a和R3b独立地选自氢、C1-C6烷基、C2-C6链烯基和C2-C6炔基。R3a和R3b更优选各自独立地选自氢和C1-C6烷基。
优选的R4 优选的R4是NR4aR4b 其中R4a优选地选自
其中，基团R独立地选自C3-C6烷基、C1-C6烷基醇、C3-C6烷氧基、C0-C6烷基环烷基、C0-C6烷基杂环、C1-C6烷基CN、C3-C6卤代烷基、C0-C6烷基NR11R12(其中所说的(C1-C6烷基NR11R12的)C1-C6烷基任选地被-OR10或C(O)OR10所取代)、C1-C6烷基C(O)NR11R12和C1-C6烷基CC(O)OR11，前提是基团R不是氢、甲基或乙基。R11和R12的定义如下所述。更优选的基团R独立地选自C3-C6烷基、C2-C6烷基NH2、C2-C6烷基醇、C1-C6烷基氰基、C1-C6烷基C(O)NH2，前体也是基团R不是氢、甲基或乙基。
R4b优选地选自C1-C6烷基芳基、C1-C6烷基杂环，其中杂环和芳基任选地被1-3个选自羟基、氧代、氰基、-SC1-C6烷基、C1-C6烷基、C1-C6链烯基、C1-C6炔基、C1-C6卤代烷基、卤素和-OC1-C6烷基的基团所取代。R4b更优选地是被C1-C6卤代烷基、卤素和C1-C3烷基单或二取代的苄基。R4b最优选地是3，5-二三氟甲基苄基。
优选的R5 R5优选地选自氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OC1-C6烷基、-O芳基、-OC2-C6链烯基、-OC1-C6卤代烷基、-CH2NR7R8、-NH2、-N(C1-C4烷基)2、-CN和-NO2。还优选的是任何两个R5联合形成一种和与之相连的苯环稠合的任选地被取代的5、6或7-元环，其中所说的5、6或7-元环是饱和、部分不饱和或完全不饱和的，并且任选地包含1、2或3个独立地选自O、N和S的杂原子。对于上面所讨论的稠合的5、6或7-元环而言，任选的取代基优选地包括卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、芳氧基、-OC2-C6链烯基、-OC1-C6卤代烷基、CH2NR7R8、-NH2、-N(C1-C4烷基)2、-CN和-NO2。
优选的R6 R6在每次出现时优选独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C6链烯基、C3-C8环烷基、C1-C6烷基羟基、苯基和C1-C6烷氧基。
优选的R7和R8 优选的R7和R8独立地选自氢、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C1-C6烷基芳基和C1-C6烷基杂环，其中各芳基任选地被1-3个独立地选自C1-C6烷基、卤素和C1-C6卤代烷基的基团所取代。
优选的R10、R11和R12 优选的R10、R11和R12独立地选自氢、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C1-C6烷基芳基和C1-C6烷基杂环，其中各烷基和芳基任选地被1-3个独立地选自C1-C6烷基、卤素和C1-C6卤代烷基的基团所取代。
本发明特别优选的化合物选自 (2R，4S)-4-[(3，5-二三氟甲基苄基)-(2-丙基-2H-四唑-5-基)氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯， (2R，4S)-4-[(3，5-二三氟甲基苄基)-(2-氰基甲基-2H-四唑-5-基)氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯， (2R，4S)-4-((3，5-二-三氟甲基-苄基)-{2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-乙基]-2H-四唑-5-基}-氨基)-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯， (2R，4S)-4-{(3，5-二三氟甲基苄基)-[2-(2-氨基-乙基)-2H-四唑-5-基)]氨基}-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯， (2R，4S)-4-[(3，5-二三氟甲基苄基)-(2-环丙基甲基-2H-四唑-5-基)氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯， (2R，4S)-4-[(3，5-二三氟甲基苄基)-(2-甲氧基羰基甲基-2H-四唑-5-基)氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯， (2R，4S)-4-[(3，5-二三氟甲基苄基)-(2-羧基甲基-2H-四唑-5-基)氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯， (2R，4S)-4-[(3，5-二三氟甲基苄基)-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯， (2R，4S)-4-[(3，5-二三氟甲基苄基)-(2-异丁基-2H-四唑-5-基)氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯， (2R，4S)-4-[(3，5-二三氟甲基苄基)-(2-丁基-2H-四唑-5-基)氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯， (2R，4S)-4-[(3，5-二三氟甲基苄基)-(2-叔丁基-2H-四唑-5-基)氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯， (2R，4S)-4-{(3，5-二三氟甲基苄基)-[2-(2-羟基-乙基)-2H-四唑-5-基)]氨基}-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯， (2R，4S)-4-{(3，5-二三氟甲基苄基)-[2-(3-羟基-丙基)-2H-四唑-5-基)]氨基}-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯， (2R，4S)-4-{(3，5-二三氟甲基苄基)-[2-(2-氯-乙基)-2H-四唑-5-基)]氨基}-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯， (2R，4S)-4-{(3，5-二三氟甲基苄基)-[2-(2-氨基甲酰基甲基)-2H-四唑-5-基)]氨基}-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯， (2R，4S)-4-{(3，5-二三氟甲基苄基)-[2-(2-二甲基氨基甲酰基甲基)-2H-四唑-5-基)]氨基}-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯， (2R，4S)-2-{5-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-(1-环戊基甲基-2-乙基-6-三氟甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基)-氨基]-四唑-2-基}-乙醇， (2R-4S)-4-{(3，5-二-三氟甲基-苄基)-[2-(2-二甲基氨基-乙基)-2H-四唑-5-基]-氨基}-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯， (2R，4S)-4-{(3，5-二-三氟甲基-苄基)-[2-(2-氰基-乙基)-2H-四唑-5-基]-氨基}-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯， (2R，4S)-4-[[2-(3-氨基-丙基)-2H-四唑-5-基]-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯， (+/-)-顺式4-[[2-(2-氨基-乙基)-2H-四唑-5-基]-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-氨基]-2-环丙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯， (+/-)-顺式4-[[2-(2-氨基-乙基)-2H-四唑-5-基]-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-氨基]-2-丙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯， (+/-)-顺式4-[[2-(2-氨基-乙基)-2H-四唑-5-基]-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-氨基]-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯， (+/-)-顺式4-[[2-(2-氨基-乙基)-2H-四唑-5-基]-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-氨基]-2-异丙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯， (+/-)-顺式4-{(3，5-二-三氟甲基-苄基)-[2-(3-羟基-丙基)-2H-四唑-5-基]-氨基}-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯， (+/-)-顺式-4-{(3，5-二-三氟甲基-苄基)-[2-(3-羟基-丙基)-2H-四唑-5-基]-氨基}-2-异丙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯， (+/-)-顺式-4-{(3，5-二-三氟甲基-苄基)-[2-(3-甲氧基-丙基)-2H-四唑-5-基]-氨基}-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯， (+/-)-顺式-4-{(3，5-二-三氟甲基-苄基)-[2-(1-甲基-哌啶-4-基)-2H-四唑-5-基]-氨基}-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯， (+/-)-顺式-4-[[2-(2-氮杂环丙烷-1-基-乙基)-2H-四唑-5-基]-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-氨基]-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯， (+/-)-顺式-4-{(3，5-二-三氟甲基-苄基)-[2-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-2H-四唑-5-基]-氨基}-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯， (2R，4S)-4-{(3，5-二-三氟甲基-苄基)-[2-(1-甲基-吡咯烷-3R-基)-2H-四唑-5-基]-氨基}-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯， (2S，4R)-4-{(3，5-二-三氟甲基-苄基)-[2-(1-甲基-吡咯烷-3R-基)-2H-四唑-5-基]-氨基}-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯， (2R，4S)-4-{(3，5-二-三氟甲基-苄基)-[2-(1-甲基-吡咯烷-3S-基)-2H-四唑-5-基]-氨基}-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯， (2S，4R)-4-{(3，5-二-三氟甲基-苄基)-[2-(1-甲基-吡咯烷-3S-基)-2H-四唑-5-基]-氨基}-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯， (+/-)-顺式-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-(2-哌啶-4-基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯， (+/-)-顺式-4-[(2-氮杂环丁烷-3-基-2H-四唑-5-基)-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-氨基]-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯， (2R，4S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-(2-吡咯烷-3R-基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯， (2S，4R)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-(2-吡咯烷-3R-基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯， (2R，4S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-(2-吡咯烷-3S-基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯， (2S，4R)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-(2-吡咯烷-3S-基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯， (2R，4S)-4-{(3，5-二三氟甲基苄基)-[2-(2-氨基-乙基)-2H-四唑-5-基]]氨基}-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯甲磺酸盐以及其可药用的盐、溶剂化物、对映异构体、外消旋体、非对映异构体或非对映异构体混合物。
与式I化合物双键有关的几何异构体和与其不对称碳原子有关的光学异构体也在本发明所考虑的用于治疗与CETP活性调节有关的疾病的范围内。
本发明化合物的合成 本发明的化合物例如可以如下面流程图、实施例和操作中所列举的那样来进行合成。式1的邻氨基苯甲酸酯中间体可以例如按照以下流程图所述的合成途径进行化学制备。但是，下面的讨论并不是要以任何方式对本发明的范围进行限制，本领域技术人员无需过多实验即能从本文的流程图和实施例外推至本发明范围内的其它具体化合物。许多试剂和起始材料可以容易地得自商业供应商或者是本领域普通技术人员易于获得的。其它必需试剂和起始材料可以用选自有机和杂环化学标准技术、与已知相似试剂或起始材料的合成相似的技术、以及下面制备例和实施例中所述的方法(包括任何新方法)的方法来进行制备。其非限制性地包括羧酸的酯化、腈水解成羧酸和随后进行酯化。紧接着的下一部分中所用的R、R1、R2、R3、R4、R5、R6等符号是为了对合成本发明化合物的各种方法进行说明和/或对取代基悬挂位置的可变性进行说明，其在范围或含义上并不一定与式I化合物通式结构中的相似基团同义。但是，占据相似位置的流程图的最终化合物中的基团在范围和含义上与通式结构式I化合物中所定义的占据相似位置的基团相比是同延的。
中间体制备流程
图1
在中间体制备流程图1中，用现有技术中已知的方法(Wells，K.M.等人，Tetrahedron Letters，1996，37(36)，6439-6442)来进行芳族基团的亲核取代。将适当取代的胺与碱如碳酸铯、适当取代的苄腈或氟代苯甲酸酯(R6＝CN或CO2R3)一起溶解于适宜的溶剂如DMF或DMSO中。使该反应在0℃至升高的温度(最高或约150℃)下反应十分钟至数天，这取决于起始材料的稳定性和/或反应条件。然后，可以通过标准的水性后处理、然后用现有技术中常用的正相色谱法或重结晶技术分离出结构式4(R6＝CN)或1(R6＝CO2R3)的产物。
中间体制备流程图2
在中间体制备流程图2中，用现有技术中已知的方法(Hartwig，J.F.等人，Angew.Chem.，Int.Ed.Engl.1998，37，2046-2067)来进行N-芳基偶联。将适当取代的胺与碱如碳酸铯或叔丁醇钠、适当取代的苄腈或卤代的苯甲酸酯(R6＝CN或CO2R3)和适宜的催化剂复合物如乙酸钯和二苯基膦基二茂铁一起溶解于适宜的溶剂如DMF中。使该反应在0℃至升高的温度下进行十分钟至数天，这取决于起始材料的稳定性。然后，可以通过标准的水性后处理、然后用现有技术中常用的正相色谱法或重结晶技术分离出结构式4(R6＝CN)或1(R6＝CO2R3)的产物。
中间体制备流程图3
在中间体制备流程图3中，用现有技术中已知的方法(Heck，PalladiumReagents in Organic Synthesis；Academic PressNew York，1985，第348-358页)来进行羰基化。将适当取代的芳基溴与碱，如碳酸铯或叔丁醇钠、适宜的催化剂复合物如乙酸钯和二苯基膦基二茂铁、适宜的醇(R3-OH)一起溶解于适宜的溶剂如DMF中并用一氧化碳进行饱和。使该反应在0℃至升高的温度(最高或约150℃)下进行十分钟至数天，这取决于起始材料的稳定性和/或反应条件。然后，可以用标准的水性后处理、然后任选地用现有技术中常用的正相色谱法或重结晶技术进行处理，分离出结构式1的产物。
中间体制备流程图4
在中间体制备流程图4中，用现有技术中已知的方法(Boger，D.L.等人，Journal of Organic Chemistry，1994，59(17)，4943-4949，Volpin等人，Organomet.Reactions，1975，5，313-386)来进行芳族羧基化。将适当取代的芳基溴与烷基锂如正丁基锂或叔丁基锂或镁屑一起溶解于适宜的溶剂如乙醚或四氢呋喃中。将所得的阴离子用适宜的二氧化碳源如干冰或碳酸二甲酯淬熄。使该反应在约-78℃至约室温下进行五分钟至数小时，这取决于起始材料的稳定性。然后，通过标准的水性后处理、然后用现有技术中常用的正相色谱法或重结晶技术进行处理而分离出结构式1的产物。
中间体制备流程图5
合成流程图5显示了式I化合物的制备。例如，用甲苯磺酰氯、氯甲酸异丙酯或其它适宜的保护基团对通过商业途径获得的或者如文献或者流程图1至4所述那样制得的取代的芳基氨基酯1进行保护，从而得到54。再将化合物54用适当取代的或者未取代的3-溴乙酯55烷基化，从而得到56。将中间体56进行Dieckmann缩合-环化，从而得到N-保护的四氢喹啉57，将其进行酸水解和脱羧，得到酮衍生物58。如果需要的话，用酸(例如PPA(聚磷酸))、TMSI(三甲基甲硅烷基碘)或HCl除去保护基团，得到中间体63，通过用适当取代的氯甲酸芳基或烷基酯在存在有机碱如吡啶的情况下进行处理而将63进行N-酰化，从而得到结构式64的氨基甲酸酯。或者，用酰氯或适宜的活性酯对63进行处理，得到式64的化合物。
中间体制备流程图6
或者，化合物64可以如流程图6所示的那样，通过向化合物60中加入格氏试剂，然后在酸性介质中进行水解来获得。或者可以将苯胺衍生物62与α，β-不饱和羧酸或酯进行Michael加成，然后将其在酸性介质中环化，从而可以得到化合物63。可以如流程图6所示的那样，用还原剂如硼氢化钠在适宜的溶剂如四氢呋喃或甲醇中对该中间体四氢喹啉-4-酮64进行还原，从而得到苄型醇65。
流程图7
式I的化合物可以如流程图7或8所示的那样来进行合成，其中利用了还原胺化化学过程。使四氢喹啉-4-酮64与杂环胺形成希夫碱，然后用还原剂如硼氢化钠在适宜的溶剂如四氢呋喃或甲醇中对其进行处理，从而得到杂环胺加合物。再通过与活性苄型试剂在存在碱的情况下进行反应或者通过使用Mitsunobu-型置换反应来对其进行进一步加工处理，从而得到相应的产物——本发明的化合物。或者，可以用还原剂如硼氢化钠在适宜的溶剂如四氢呋喃或甲醇中将该四氢喹啉-4-酮(64)还原成相应的甲醇中间体。如流程图7所示的那样，可以用Mitsunobu方案直接将这些加合物转化成二取代的胺产物，或者可以先将其转化成活性模板如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或溴化物，然后用杂环取代的苄基胺对其进行置换，从而得到三取代的胺产物。在上面已经公开了可能存在的杂环R-A取代基的优选基团。
流程图8
流程图8显示了一种形成二取代的胺的反向操作。使四氢喹啉-4-酮(64)与苄型胺形成希夫碱，然后用还原剂如硼氢化钠在适宜的溶剂如四氢呋喃或甲醇中对其进行处理，从而得到二取代的苄型胺加合物69。再通过与活性杂环试剂在存在碱的情况下进行反应(或者与杂芳族醛形成希夫碱，然后还原)来进一步对其进行加工处理，提供了获得二取代的胺产物67的第二种途径。
流程图9
式I的化合物还可以如流程图9所示的那样通过对悬挂的官能团进行转化来制备。流程图9显示其中R-A部分相当于反应性官能团如氰基、羧酸酯等基团的二取代的胺产物如68可以在合成的中间阶段或者合成制备结束时被转化成杂环部分如71。如上所示的那样，N-取代的次序也可以被逆转。用于对其中R-A相当于反应性官能团的悬挂官能团进行转化的方法是本领域技术人员已知的并且可以在一般的有机和/或杂环化学参考教科书(例如但不仅限于Comprehensive Organic Transformations，第2版，Richard Larock，Wiley-VCH，Publishers，纽约)中找到。
流程图9a
流程图9a显示了一些转化反应的实例，以阐述作为制备本发明化合物的手段的官能团的相互转化。详细的方法在实施例中进行了公开、是本领域技术人员已知的或者是本领域技术人员可以容易地从参考资料中获得的。
流程图10
式I的化合物还可以如流程图10和11所示的那样来进行制备，其中中间体四氢喹啉-4-酮64被转化成苄型胺加合物。可以用许多方法来进行这种转化，所说的方法包括如流程图10所示的用伯胺代用品(如羟胺、肼、氯化铵、二苯酮亚胺等)进行还原胺化来获得伯胺，或者如流程图11所示的那样，可以用本领域普通技术人员已知的方法(Hadden，M.；Nieuwenhuyzen，M.；Potts，D.；Stevenson，P.J.；Thompson，N.Tetrahedron2001，57，5615；Crousse，B.；Begue，J.-P.；Bonnet-Delpon，D.J Org Chem2000，65，5009)结合到环构造序列中。通过用苯甲醛对该胺进行处理来形成希夫碱，然后用还原剂如硼氢化钠在适宜的溶剂如四氢呋喃或甲醇中对其进行处理，从而得到苄型胺加合物69(或者，对活性苄型底物如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或溴化物进行置换)，得到苄基胺产物。然后，如流程图9所示的那样，用活性杂芳基(杂环芳基)底物如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或溴化物在存在碱的情况下对其进行处理，从而得到二苄型产物。在一种相反的方式中，使四氢喹啉-4-胺与杂芳族醛形成希夫碱，然后用还原剂如硼氢化钠在适宜的溶剂如四氢呋喃或甲醇中对其进行处理(或者，对适宜的活性杂芳基底物如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或溴化物进行置换)，得到苄型杂芳族胺加合物。然后，如流程图10所示的那样，用苄型底物如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或溴化物在存在碱的情况下对其进行处理，从而得到二苄型产物。
流程图11
式I的化合物同样可以按照流程图11的方法来进行制备。
流程图12
在流程图12中，可以用碱如氢化钠或二异丙基氨基化锂或二(三甲基甲硅烷基)氨基化锂在溶剂如DMF或四氢呋喃中对化合物64进行处理。用适当取代的卤化物或甲磺酸酯或甲苯磺酸酯进行烷基化可以形成其中R3a和R3b可以相同或不同的化合物79。79向67的转化例如如流程图10所述。
流程图13
如流程图13所示的那样，化合物73d可以被水解为相应的胺80，并且可以用本领域技术人员已知的标准操作进一步对其进行酰化，从而得到73d。或者，可以用三光气或氯甲酸三氯甲酯对80进行处理，从而得到81。可以通过与适宜的醇进行反应而由化合物81得到化合物73d。还可以用现有技术中已知的方法将化合物80烷基化，例如可以用碱和烷基卤化物、甲苯磺酸酯等对80进行处理，从而得到82。在另一种选择中，可以用还原胺化条件来获得化合物82。
流程图14
如流程图14所示，可以用适当保护的氨基醇在Mitsunobu条件下或者用适当保护的氨基烷基溴化物、碘化物或甲磺酸酯(例如其中P1是保护基团)等在存在碱的情况下将四唑83烷基化，从而得到被保护的氨基烷基四唑84。用本领域众所周知的方法除去P1，可以得到化合物85。或者，可以用适宜的烷基氰基溴化物或用适宜的丙烯腈在Michael反应条件下将四唑83烷基化。然后，可以将氰基衍生物86还原成相应的胺85。可以用适宜的醇在Mitsunobu条件下或者用适宜的烷基卤化物等在存在碱的情况下将四唑83烷基化，从而得到87。用本领域众所周知的方法除去P1，可以得到化合物88。或者，可以通过用相应的卤化物在存在碱的情况下将83烷基化来获得羟基烷基四唑88。
试验 下列测定方案及其结果证明了本发明的化合物和/或方法的实用性和功效，给出这些测定方案及其结果的目的是进行阐述，并不是要用其以任何方式对本发明进行限制。
CETP抑制剂体外试验SPA试验 用体外闪烁亲近测定法(SPA)对本发明化合物抑制放射性标记的胆固醇酯在HDL和LDL之间转移的能力进行了评估。这种测定法可监测对由CETP源进行的[3H]胆固醇酯从HDL(Amersham)向生物素化的LDL(Amersham)的转移的抑制。用于该测定法的CETP源可以由被创建为表达人CETP的AV-12细胞来产生。将放射性标记的胆固醇酯转移到以HEPES-NaCl为基础的缓冲液中，在将其培养30分钟后，终止该反应并使生物素化的LDL结合到链霉抗生物素/闪烁剂包衣的SPA小珠(Amersham)上。在Packard 96-孔闪烁TopCounter中测量放射性信号，窗口设置为全开。来自LDL的放射性信号相对于标准值的降低表示化合物具有抑制CETP活性的能力。按照该测定方案评价的本发明的优选化合物在小于100微摩尔的浓度下表现出CETP抑制作用。
或者，在该测定法中可以用其它CETP源来介导放射性标记的胆固醇酯的转移。例如，在该测定法中可以使用来自人血浆的内源性CETP、来自表达人CETP的小鼠的CETP和来自仓鼠的内源性CETP作为CETP源。
在该测定法中可以使用除以HEPES-NaCl为基础的缓冲液之外的其它缓冲液，例如可以使用人血浆、小鼠血浆或白蛋白含量高的Tris-缓冲液。
本领域技术人员应当清楚的是，在该测定法中可以使用其它放射源追踪CETP活性。
另外，在该测定法中可以使用放射性标记的LDL。
体内CETP活性测定 可以使用表达内源性CEPT的叙利亚金仓鼠来评价化合物的体内活性。在所选择的水性或油类介质中口服施用供试化合物不超过一周。在给药后4小时至48小时的不同时间，获取血液/血浆。可以通过与上文体外CETP活性测定法中所述的相似的方法测定CETP活性，改动之处在于在该测定法中使用来自经处理的动物的血浆作为CETP源。
也可以使用表达人CETP的转基因小鼠(Taconic，Germantown，NY)来测试本发明的化合物。可以在所选择的水性或油类介质中口服施用供试化合物不超过一周。在给药后4小时至48小时的不同时间，获取血液/血浆。可以通过与上文体外CETP活性测定法中所述的相似的方法测定CETP活性，改动之处在于在该测定法中使用来自经处理的动物的血浆作为CETP源。
或者，还可以使用同时表达人CETP和人载脂蛋白A-1的转基因小鼠(Taconic，Germantown，NY)来测试本发明的化合物。可以在所选择的水性或油类介质中口服施用供试化合物不超过一周。在给药后4小时至48小时的不同时间获取血液/血浆。可以通过与上文体外CETP活性测定法所述的相似的方法测定CETP活性，改动之处在于在该测定法中使用来自经处理的动物的血浆作为CETP源。
血浆脂质的体内试验 可以通过在含CETP的动物种类中比较给定量收率化合物引起的HDL胆固醇相对于对照的升高水平来评价本发明的化合物的活性。可以使用同时表达人CETP和人载脂蛋白A-1的转基因小鼠(Taconic，Germantown，NY)来评价本发明的化合物。在所选择的水性或油类介质中向动物口服施用一次供试化合物。在给药后4小时至24小时的不同时间获取血液。使血液凝结，通过离心从凝固的血液中得到血清。可以利用HDL-Cplus试剂(Roche/Hitachi，Indianapolis，IN)和临床化学分析仪(Roche/Hitachi，Indianapolis，IN)通过已知的操作方法测定血清中的HDL胆固醇水平。通过酶方法可以分析其它血清脂质。在沉淀或分子排阻色谱法之后，通过酶方法分析VLDL、LDL和HDL级分中的脂质。在表1中概括了施用后8小时时HDL胆固醇水平升高的实例。
表1 8小时时HDL胆固醇水平的升高 也可以用叙利亚金仓鼠对本发明化合物的体内功效进行评估。可以用通过喂食至少两周高脂肪高胆固醇饮食而被造成高胆固醇血症的仓鼠或者被喂食两周正常食物的没有高胆固醇血症的仓鼠来对这些化合物进行试验。可以用所选择的水性或油性基质将试验化合物口服给药高至一周。可以由动物获得血清，并且可以用酶分析法对脂质进行分析。在沉淀或分子排阻色谱法后，可以用已知的酶分析法对VLDL、LDL和HDL级分中的脂质进行分析。
或者，可以用表达人CETP的转基因小鼠(Taconic，Germantown，NY)来对本发明化合物的功效进行试验。如Nishina等人(J Lipid Res.，31，859-869(1990))所述的那样，可以通过在研究开始前喂食至少两周高脂肪食物饮食而使hCETP小鼠出现高胆固醇血症。可以用所选择的水性或油性基质将试验化合物口服给药于动物，给药不超过一周。可以由动物获得血清。可以用酶分析法对血清中的脂质进行分析。在沉淀或分子排阻色谱法后，可以用酶分析法对VLDL、LDL和HDL级分中的脂质进行分析。
治疗方法 本文所用的术语“有效量”指的是能减轻本文所述各种病理学情况的症状的本发明化合物，即式I化合物的量。根据本发明进行给药的化合物的具体剂量当然将取决于与该病例有关的具体情况，例如包括但不限于所施用的化合物、施用途径、患者的状况和所治疗的病理学情况。典型的日剂量将含有约0.01mg至约1000mg/天本发明化合物的无毒剂量水平。优选的日剂量一般为约1mg至约250mg/天。
本发明的化合物可以通过多种途径进行施用，包括口服、直肠、透皮、皮下、静脉内、肌内和鼻内途径。优选地在施用之前将这些化合物加以配制，其选择将取决于主治医师。因此，本发明的另一方面是包含有效量的式I化合物或者其可药用的盐、溶剂合物、前体药物、对映异构体或其前体药物和可药用的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物。这类制剂中的总活性成分占制剂重量的0.1％至99.9％。
本文所用的术语“可药用的”意指载体、稀释剂、赋形剂和盐与制剂中的其它成分是相容的，并且对其接受者是无害的。
本发明的药物制剂可以通过本领域已知的工艺使用公知的和容易获得的成分来制备。例如，式I化合物可以用常用的赋形剂、稀释剂或载体进行配制，并形成片剂、胶囊基、混悬剂、散剂等。适合于这类制剂的赋形剂、稀释剂和载体的非限制性实例包括以下物质填充剂与增量剂，例如淀粉、糖类、甘露醇和硅酸衍生物；粘合剂，例如羧甲基纤维素和其它纤维素衍生物、藻酸盐、明胶和聚乙烯吡咯烷酮；湿润剂，例如甘油；崩解剂，例如碳酸钙和碳酸氢钠；延缓溶出的物质，例如石蜡；吸收促进剂，例如季铵化合物；表面活性剂，例如鲸蜡醇、甘油单硬脂酸酯；吸附载体，例如高岭土和膨润土；和润滑剂，例如滑石粉、硬脂酸钙和硬脂酸镁以及固体聚乙二醇。
也可以将化合物配制成用于方便地口服施用的酏剂或溶液，或者配制成适合于肠胃外施用、例如通过肌内、皮下或静脉内途径施用的溶液。另外，化合物非常适合于配制成缓释剂型等。所说的制剂还可以被构造为可在一段时间内，仅在或者优选在特定的生理学部位释放活性成分的制剂。包衣、被膜和保护性基质可以例如由聚合物或蜡类制成。
式I化合物一般以主治医师确定的合适的制剂形式进行施用。以下制剂实例仅是说明性的，并非要对本发明的范围进行限制。
制剂 可以按照一种或多种下面的制剂实施例、方法、方案或混合比例来对本发明的化合物进行配制。在以下的制剂中，本文所用的术语“活性成分”指的是式I的化合物、其盐、溶剂化物、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、非对映异构体混合物、前体药物或者式I的化合物与用于治疗或预防血脂障碍、动脉粥样硬化或其它共存的疾病和症状的其它有效物质的组合。
制剂1明胶胶囊 可以如下所述来制备硬明胶胶囊 可以根据所提供的合理变化对上述制剂进行改变。
制剂2片剂 可以如下所述制备每片包含2.5-1,000mg活性成分的片剂 将各组分混合并压制成片。
制剂3片剂 或者，可以如下所述制备每片包含25-1000mg活性成分的片剂 将活性成分、淀粉和纤维素通过No.45目US筛并将其充分混合。将聚乙烯吡咯烷酮溶液与该进行了混合的粉末混合到一起。然后，使所得的混合物通过No.14目US筛。将由此制得的颗粒在50至60℃下进行干燥并使其通过No.18目US筛。然后，向该颗粒中加入预前通过No.60目US筛的羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁和滑石粉，混合后在压片机上压制成片。
制剂4混悬液 可以如下所述制备每5mL包含0.1-1000mg药物的混悬液 将活性成分通过No.45目US筛，然后将其与羧甲基纤维素钠和糖浆混合形成调匀的糊。将苯甲酸溶液、矫味剂和着色剂用一定量收率纯化水稀释，在搅拌下加入到糊中。然后加入足量的纯化水，得到所需体积(或浓度)的混悬剂。
制剂5气雾剂 可以如下所述制备气雾剂溶液 将活性成分与乙醇混合，将混合物加入到一部分抛射剂22中，冷却至30℃，转移至填充装置中。然后将所需量灌入不锈钢容器中，用剩余的抛射剂稀释。然后在容器上安装阀门单元。
制剂6静脉内溶液 可以如下所述制备适于静脉内给药的溶液 包含上述成分的溶液可以以每分钟约1mL的速率静脉内施用于患者或遵医嘱。
实施例 本发明的化合物可以按照以下一个或多个实施例和操作方法或者与之类似的方法进行制备。
实施例1 (2R，4S)-4-[(3，5-二三氟甲基苄基)-(2-丙基-2H-四唑-5-基)氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯的合成
步骤1.(R)-3-氨基戊腈甲磺酸盐的制备
步骤1.1.甲磺酸2-叔丁氧基羰基氨基-丁酯的制备
将位于乙酸乙酯(180mL)中的BOC酐(240g，1.10mol)滴加到R-(-)-2-氨基-1-丁醇(94g，1.00mol)在乙酸乙酯(490mL)中的溶液中。将该混合物搅拌30分钟。向其中加入四亚甲基二胺(168mL，1.11mol)并将其冷却至10℃。缓慢向其中加入甲磺酰氯(86mL，1.11mmol)并将其在10℃下搅拌2小时，然后过滤并用乙酸乙酯(90mL)对固体进行洗涤。向滤液中加入己烷，将其冷却至5℃并搅拌2小时。过滤并用己烷(2.6L)对其进行洗涤，得到标题化合物(251g，94％)。
步骤1.2.(2-氰基-1-乙基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯的制备
将氰化钠(36.9g，0.73mol)和二甲基甲酰胺(741mL)混合到一起并将该混合物在35℃下搅拌30分钟。向其中加入溴化四丁基铵(18.3g，56.2mmol)并将其在35℃下搅拌2小时。向其中加入甲磺酸2-叔丁氧基羰基氨基-丁酯(150g，0.56mol)并将其在35℃下搅拌过夜。将该混合物倾倒到水(3.2mL)和叔丁基甲基醚(1.5L)上。分层。用叔丁基甲基醚对水相进行萃取。将水相用水和盐水进行洗涤，用无水Na2SO4干燥并在减压下除去溶剂。将残余物用己烷(40mL)进行处理并将其加热回流至固体完全溶解。将其冷却至室温。通过过滤收集固体，用己烷对其进行洗涤并将其真空干燥，得到标题化合物(85.2g，77％)。
步骤1.3.(R)-3-氨基戊腈甲磺酸盐的制备
将甲磺酸(31.8mL，491mmol)加入到(2-氰基-1-乙基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(54.1g，0.27mol)在无水四氢呋喃(350mL)中的溶液中。将该混合物在40℃下加热30分钟，将其加热至45℃加热1小时并将其加热至65℃加热5小时，然后将其冷却至室温。通过过滤收集固体，得到标题化合物(43.4g，82％)。
步骤2.(3R)-3-(4-三氟甲基-苯基氨基)-戊腈的制备
将碳酸钠(9.33g，88mmol)加入到(R)-3-氨基戊腈甲磺酸盐(10g，51.5mmol)在二氯甲烷(70mL)中的溶液中。将该混合物在室温下在氮气下搅拌2小时。将固体滤出并用二氯甲烷对其进行洗涤。在减压下除去溶剂。向残余物中加入甲苯(67mL)、氯-4-(三氟甲基)苯(10.4mL，77.3mmol)和碳酸铯(25.2g，77.3mmol)并用氮气对该混合物进行净化。在另一个烧瓶中，将2-二环己基膦基-2′-(N，N-二甲基氨基)联苯(223mg，0.57mmol)、苯基硼酸(98mg，0.80mmol)和四氢呋喃(4.2mL)的混合物用乙酸钯(167mg，0.74mmol)进行处理。用氮气对该混合物进行净化并将其在室温下搅拌15分钟。通过套管向该包含氯-4-(三氟甲基)苯的烧瓶中加入催化剂溶液。将该混合物在氮气下在80℃下加热16小时，将其冷却至室温并用Celite对其进行过滤。将该固体用甲苯进行洗涤并将其减压浓缩，得到标题化合物(12.27g，98％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.06(t，J＝7.3Hz，3H)，1.66-1.92(m，2H)，2.59(dd，J1＝4.1，J2＝16.5Hz，1H)，2.70(dd，J1＝5.6，J2＝16.5Hz，1H)，3.68(m，1H)，4.49(m，1H)，6.61(d，J＝8.9Hz，2H)，7.43(d，J＝8.9Hz，2H)。MS(ES+)243(M+H)。
步骤3.(3R)-3-(4-三氟甲基-苯基氨基)-戊酰胺的制备
将浓硫酸(24mL)加入到水(3mL)中，将该混合物冷却至低于35℃并将其加入到(3R)-3-(4-三氟甲基-苯基氨基)-戊腈(10g，41.3mmol)在甲苯(60mL)中的溶液中。将该混合物加热至35℃加热15小时。分离出水层并将其在冰冷却下用水(277mL)、NaOH(31g)和乙醚(116mL)进行处理。分层，将水相用乙醚进行萃取，然后将有机层用饱和碳酸氢钠进行洗涤，用无水Na2SO4进行干燥并在减压下除去溶剂。将残余物通过快速色谱法进行纯化，用二氯甲烷/甲醇(97∶3)进行洗脱，得到标题化合物(8.91g，83％)。1HNMR(CDCl3，300MHz)δ0.98(t，J＝7.3Hz，3H)，1.50-1.80(m，2H)，2.45(d，J＝5.7Hz，2H)，3.77(m，1H)，5.61(m，2H)，6.65(d，J＝8.9Hz，2H)，7.39(d，J＝8.9Hz，2H)。MS(ES+)261(M+H)。
步骤4.(3R)-[3-(4-三氟甲基-苯基氨基)-戊酰基]-氨基甲酸苄酯的制备
在氮气下，将氯甲酸苄酯(5.76mL，40.4mmol)加入到被冷却至-10℃的(3R)-3-(4-三氟甲基-苯基氨基)-戊酰胺(8.73g，33.6mmol)在乙醚(43mL)中的溶液中，然后向其中加入1.0M叔丁醇锂在四氢呋喃(80.5mL，80.5mmol)中的溶液，同时将其温度维持在低于0℃。在完全加入后15分钟，通过将该混合物加入到乙醚(43mL)和1.5M盐酸(56mL)中终止反应。分层。将有机相用水进行洗涤，用无水Na2SO4进行干燥并在减压下除去溶剂。将该残余物用色谱法进行纯化，用己烷/乙酸乙酯(3∶1)进行洗脱，得到标题化合物(12.7g，96％)。1H NMR(丙酮-D6，300MHz)δ0.96(t，J＝7.3Hz，3H)，1.50-1.80(m，3H)，2.80-3.05(m，2H)，3.96(m，1H)，5.16(s，2H)，5.49(m，1H)，6.75(d，J＝8.9Hz，2H)，7.25-7.50(m，7H)。MS(ES+)395(M+H)。
步骤5.(2R，4S)-(2-乙基-6-三氟甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基)-氨基甲酸苄酯的制备
将硼氢化钠(833mg，22.1mmol)加入到冷却至-10℃的(3R)-[3-(4-三氟甲基-苯基氨基)-戊酰基]-氨基甲酸苄酯(12.5g，31.8mmol)在乙醇(87mL)中的溶液中。然后，缓慢加入MgCl2.6H2O(6.78g，33.3mmol)在水(14mL)中的溶液。在完全加入后，将其温度升至0℃并将该混合物搅拌30分钟。通过加入二氯甲烷(125mL)、1M盐酸(125mL)和柠檬酸(15.3g，79.6mmol)终止反应。将该混合物在室温下搅拌3小时。分层。向有机相中加入水(63mL)和柠檬酸(9.18g，47.8mmol)并将其搅拌20分钟。分层。用二氯甲烷对水相进行萃取。将有机层用盐水进行洗涤，用无水Na2SO4进行干燥并在减压下除去溶剂，得到标题化合物(11.8g，98％)。1H NMR(丙酮-D6，300MHz)δ1.00(t，J＝7.3Hz，3H)，1.50-1.80(m，3H)，2.20(m，1H)，3.49(m，1H)，4.96(m，1H)，5.14(d，J＝12.5Hz，1H)，5.20(d，J＝12.5Hz，1H)，5.66(bs，1H)，6.65(d，J＝8.5Hz，1H)，6.71(m，1H)，7.19(m，1H)7.30-7.50(m，5H)。MS(ES+)379(M+H)。
步骤6.(2R，4S)-4-苄氧基羰基氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯的制备
在0℃及氮气下，将1.0M氯甲酸异丙酯在甲苯中的溶液(109mL，109mmol)加入到(2R，4S)-(2-乙基-6-三氟甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基)-氨基甲酸苄酯(11.8g，31.1mmol)和吡啶(7.6mL，93.3mmol)在二氯甲烷(200mL)中的溶液中。使该混合物达到室温并将其搅拌14小时。将其冷却至0℃并向其中加入1M氢氧化钾。分层。将有机相用1M盐酸和盐水进行洗涤，用无水硫酸钠进行干燥并在减压下除去溶剂，得到标题化合物(14.4g，定量收率)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ0.85(t，J＝7.3Hz，3H)，1.26(d，J＝6.1Hz，3H)，1.31(d，J＝6.1Hz，3H)，1.35-1.70(m，3H)，2.55(m，1H)，4.47(m，1H)，4.70-4.98(m，2H)，5.03(七重峰，J＝6.1Hz，1H)，5.20(s，2H)，7.30-7.62(m，8H)。(MS(ES+)465(M+H)。
步骤7.(2R，4S)-4-氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯的制备
将(2R，4S)-4-苄氧基羰基氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯(14.4g，30.9mmol)和10％Pd/C(3.08g)在乙酸乙酯(303mL)中的混合物在室温下在氢气气氛下搅拌1小时。然后，用Celite过滤并用二氯甲烷对固体进行洗涤。在减压下除去溶剂，得到标题化合物(10.3g，定量收率)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ0.85(t，J＝7.3Hz，3H)，1.24(d，J＝6.1Hz，3H)，1.31(d，J＝6.1Hz，3H)，1.30-1.75(m，3H)，2.50(m，1H)，3.83(dd，J1＝4.4，J2＝11.3Hz，1H)，4.40(m，1H)，5.02(七重峰，J＝6.1Hz，1H)，7.45-7.55(m，2H)，7.71(bs，1H)。
步骤8.(2R，4S)-4-(3，5-二-三氟甲基-苄基氨基)-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯的制备
将3，5-二-三氟甲基苯甲醛(2mL，12.1mmol)、乙酸(0.69mL，12.1mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(3.85g，18.2mmol)加入到(2R，4S)-4-氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯(4.0g，12.1mmol)在1，2-二氯乙烷(43mL)中的溶液中并将其在室温下搅拌过夜。然后，向其中加入饱和碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷，分层并将有机相用无水Na2SO4进行干燥，过滤并在真空下除去溶剂。将残余物用硅胶色谱进行处理，用己烷/乙酸乙酯(4∶1)进行洗脱，得到5.11g(76％)标题化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ0.86(t，J＝7.3Hz，3H)，1.24(d，J＝6.1Hz，3H)，1.31(d，J＝6.1Hz，3H)，1.30-1.75(m，3H)，2.67(m，1H)，3.60(m，1H)，4.10(d，J＝14.5Hz，1H)，4.19(d，J＝14.5Hz，1H)，4.40(m，1H)，5.10(七重峰，J＝6.1Hz，1H)，7.48-7.56(m，2H)，7.78(s，1H)，7.81(s，1H)，7.94(bs，1H)。(MS(ES+)557(M+H)。
步骤9.(2R，4S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-氰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯的制备
在氮气气氛下，向60％的位于矿物油中的氢化钠(267mg，6.68mmol)在二甲基亚砜(31mL)中的混悬液中加入(2R，4S)-4-(3，5-二-三氟甲基-苄基氨基)-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯(3.10g，5.57mmol)，然后向其中加入二甲基甲酰胺(6.2mL)。然后加入溴化氰(1.81g，16.7mmol)并将该混合物在室温下搅拌1.5小时。然后，再向其中加入一些60％的位于矿物油中的氢化钠(150mg，3.75mmol)和溴化氰(1.02g，9.39mmol)并将其搅拌1.5小时。向其中加入水和乙酸乙酯。将其用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用水和盐水进行洗涤。将有机相用无水Na2SO4干燥，过滤并在真空下除去溶剂。将残余物通过快速色谱法进行纯化，用己烷/乙酸乙酯(4∶1)进行洗脱，得到标题化合物(2.3g，72％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ0.86(t，J＝7.3Hz，3H)，1.24(d，J＝6.1Hz，3H)，1.31(d，J＝6.1Hz，3H)，1.40-1.87(m，3H)，2.64(m，1H)，3.88(dd，J1＝4.6，J2＝11.7Hz，1H)，4.42(m，1H)，4.49(d，J＝15.1Hz，1H)，4.66(d，J＝15.1Hz，1H)，5.01(七重峰，J＝6.1Hz，1H)，7.53(bs，1H)，7.78(s，1H)，7.59(bs，2H)，7.88(bs，2H)，7.94(bs，1H)。MS(ES+)582(M+H)。
步骤10.(2R，4S)-4-[(3，5-二三氟甲基苄基)-(1H-四唑-5-基)氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯的制备
将叠氮基三丁基锡(3.01mL，11mmol)加入到(2R，4S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-氰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯(3.20g，5.50mmol)在甲苯(58mL)中的溶液中。将该混合物在80℃下在氮气下搅拌2小时。将该混合物冷却至室温，向其中加入乙酸乙酯(76mL)和1M盐酸(140mL)并将其在室温下搅拌1小时。分层，将有机相依次用饱和氟化钾溶液和盐水进行洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下除去溶剂。将残余物通过快速色谱法进行纯化，用二氯甲烷/甲醇(95/5)进行洗脱，得到3.19g(定量收率)标题化合物。1H NMR(MeOD，300MHz)δ0.80(t，J＝7.3Hz，3H)，1.27(d，J＝6.5Hz，3H)，1.33(d，J＝6.1Hz，3H)，1.40-1.90(m，3H)，2.43(m，1H)，4.43(m，1H)，4.70-5.30(m，4H)，7.12(bs，1H)，7.52(m，1H)，7.63(d，J＝8.1Hz，1H)，7.83(bs，1H)，7.98(bs，2H)。MS(ES-)623(M-H)。
步骤11.(2R，4S)-4-[(3，5-二三氟甲基苄基)-(2-丙基-2H-四唑-5-基)氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯的制备
将三苯基膦(109mg，0.42mmol)一次性加入到(2R，4S)-4-[(3，5-二三氟甲基苄基)-(1H-四唑-5-基)氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯(130mg，0.21mmol)和1-丙醇(0.16mL，2.1mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中，然后向其中加入偶氮二甲酸二乙酯在甲苯中的溶液(40％，0.13mL，0.42mmol)。将反应混合物在室温下在氮气下搅拌过夜。然后，再向其中加入1-丙醇(0.16mL，2.1mmol)、三苯基膦(10.9mg，0.42mmol)和偶氮二甲酸二乙酯的甲苯溶液(40％，0.13mL，0.42mmol)并将其搅拌6小时。在减压下除去溶剂。将残余物通过快速色谱法进行纯化，用己烷/乙酸乙酯(4∶1)进行洗脱，得到标题化合物(75mg，54％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ0.79(t，J＝7.5Hz，3H)，0.90(t，J＝7.4Hz，3H)，1.28(d，J＝6.3Hz，3H)，1.33(d，J＝6.1Hz，3H)，1.40-1.80(m，3H)，1.95(m，2H)，2.40(m，1H)，4.35-4.50(m，3H)，4.98-5.10(m，2H)，7.07(bs，1H)，7.50(d，J＝8.5Hz，1H)，7.62(d，J＝8.5Hz，1H)，7.80(bs，3H)。MS(ES+)667(M+H)。
实施例2 (2R，4S)-4-[(3，5-二三氟甲基苄基)-(2-氰基甲基-2H-四唑-5-基)氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯的合成
在室温下，将碳酸钾(68mg，0.64mmol)和溴乙腈(0.044mL，0.64mmol)加入到(2R，4S)-4-[(3，5-二三氟甲基苄基)-(1H-四唑-5-基)氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯(实施例1，步骤10)(200mg，0.32mmol)在二甲基甲酰胺(1mL)和丙酮(1mL)中的溶液中。将该混合物在室温下搅拌过夜。向其中加入水和二氯甲烷。分层，将有机相用盐水进行洗涤，用无水Na2SO4进行干燥，过滤并在减压下除去溶剂。将残余物通过快速色谱法进行纯化，用己烷/乙酸乙酯(3∶1)进行洗脱，得到90mg(42％)标题化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ0.79(t，J＝7.5Hz，3H)，1.28(d，J＝6.3Hz，3H)，1.33(d，J＝6.1Hz，3H)，1.40-1.80(m，3H)，2.40(m，1H)，4.41(m，1H)，4.95-5.20(m，2H)，5.34(d，J＝17.4Hz，1H)，5.40(d，J＝17.4Hz，1H) 7.03(bs，1H)，7.52(m，1H)，7.64(d，J＝8.4Hz，1H)，7.79(bs，2H)，7.82(bs，1H)。MS(ES+)664(M+H)。
实施例3 (2R，4S)-4-((3，5-二-三氟甲基-苄基)-{2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-乙基]-2H-四唑-5-基}-氨基)-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯的合成
基本按照制备(2R，4S)-4-[(3，5-二三氟甲基苄基)-(2-丙基-2H-四唑-5-基)氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯(实施例1)所述的方法来制备标题化合物，用N-(2-羟基乙基)-邻苯二甲酰亚胺代替实施例1，步骤11中的1-丙醇。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ0.77(t，J＝7.5Hz，3H)，1.27(d，J＝6.3Hz，3H)，1.32(d，J＝6.1Hz，3H)，1.40-1.80(m，3H)，2.37(m，1H)，4.07-4.23(m，2H)，4.28-4.44(m，2H)，4.65-4.47(m，2H)，4.95-5.12(m，2H)，7.20(bs，1H)，7.51(d，J＝8.5Hz，1H)，7.61(d，J＝8.5Hz，1H)，7.66-7.84(m，7H)。MS(ES+)798(M+H)。
实施例4 (2R，4S)-4-{(3，5-二三氟甲基苄基)-[2-(2-氨基-乙基)-2H-四唑-5-基)]氨基}-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯的合成
将水合肼(0.16mL，3.3mmol)加入到(2R，4S)-4-((3，5-二-三氟甲基-苄基)-{2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-乙基]-2H-四唑-5-基}-氨基)-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯(实施例3)(174mg，0.22mmol)在甲醇(12mL)中的溶液中。将该混合物在氮气下回流加热2小时。将其冷却至室温，然后在减压下除去溶剂。将残余物用色谱法进行纯化，用二氯甲烷/含2M氨的甲醇(20∶1)进行洗脱，得到标题化合物(111mg，76％)。1H NMR(MeOD，300MHz)δ0.82(t，J＝7.5Hz，3H)，1.26(d，J＝6.1Hz，3H)，1.32(d，J＝6.1Hz，3H)，1.40-1.80(m，3H)，2.47(m，1H)，3.10(m，2H)，4.35-4.60(m，3H)，4.94-5.20(m，2H)，7.05(bs，1H)，7.52(d，J＝8.5Hz，1H)，7.63(d，J＝8.5Hz，1H)，7.86(bs，1H)，8.04(bs，2H)。MS(ES+)668(M+H)。
实施例5 (2R，4S)-4-[(3，5-二三氟甲基苄基)-(2-环丙基甲基-2H-四唑-5-基)氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯的合成
在室温下，将碳酸钾(56mg，0.41mmol)和(溴甲基)环丙烷(0.036mL，0.37mmol)加入到(2R，4S)-4-[(3，5-二三氟甲基苄基)-(1H-四唑-5-基)氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯(实施例1，步骤10)(153mg，0.24mmol)在二甲基甲酰胺(0.5mL)中的溶液中。将该混合物在室温下搅拌过夜。向其中加入水和乙酸乙酯。分层，将有机相用无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下除去溶剂。将残余物通过快速色谱法进行纯化，用己烷/乙酸乙酯进行洗脱，得到74mg(45％)标题化合物。MS(ES+)679(M+H)。
实施例6 (2R，4S)-4-[(3，5-二三氟甲基苄基)-(2-甲氧基羰基甲基-2H-四唑-5-基)氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯的合成
在室温下，将三乙胺(50μl，0.35mmol)和溴乙酸甲酯(33μl，0.35mmol)加入到(2R，4S)-4-[(3，5-二三氟甲基苄基)-(1H-四唑-5-基)氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯(实施例1，步骤10)(200mg，0.32mmol)在乙腈(1mL)中的溶液中。将该混合物在室温下搅拌过夜。向其中加入1N盐酸并用二氯甲烷对其进行萃取。分层，将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下除去溶剂。用硅胶柱对残余物进行纯化，用己烷/乙酸乙酯20∶1进行洗脱，得到180mg(81％)标题化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ0.78(t，J＝7.7Hz，3H)，1.28(d，J＝6.5Hz，3H)，1.32(d，J＝6.5Hz，3H)，1.41-1.79(m，4H)，2.35-2.43(m，1H)，3.77(s，3H)，4.35-4.44(m，1H)，4.60(m，1H)，4.97-5.12(m，2H)，5.24(s，2H)，7.06(s，1H)，7.50(d，J＝8.5Hz，1H)，7.62(d，J＝8.5Hz，1H)，7.80(s，3H)。MS(ES+)697(M+H)。
实施例7 (2R，4S)-4-[(3，5-二三氟甲基苄基)-(2-羧基甲基-2H-四唑-5-基)氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯的合成
将1N NaOH溶液(0.2mL)加入到(2R，4S)-4-[(3，5-二三氟甲基苄基)-(2-甲氧基羰基甲基-2H-四唑-5-基)氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯(实施例6)(45mg，0.065mmol)在甲醇(1mL)中的溶液中。将该混合物在室温下搅拌过夜。向其中加入1N盐酸并用乙酸乙酯对其进行萃取。分层，将有机相用无水硫酸钠进行干燥，过滤并在减压下除去溶剂，得到31mg(70％)标题化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ0.78(t，J＝7.7Hz，3H)，1.27(d，J＝6.1Hz，3H)，1.32(d，J＝6.1Hz，3H)，1.41-1.55(m，2H)，1.65-1.76(m，2H)，2.34-2.43(m，1H)，4.34-4.44(m，1H)，4.62(m，1H)，4.97-5.12(m，2H)，5.27(s，2H)，7.06(s，1H)，7.50(d，J＝8.5Hz，1H)，7.61(d，J＝8.5Hz，1H)，7.80(s，3H)。MS(ES-)681(M-H)。
实施例8 (2R，4S)-4-[(3，5-二三氟甲基苄基)-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯的合成
基本按照制备(2R，4S)-4-[(3，5-二三氟甲基苄基)-(2-丙基-2H-四唑-5-基)氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯(实施例1)所述的方法来制备标题化合物，用2-丙醇代替实施例1，步骤11中的1-丙醇。1HNMR(CDCl3，300MHz)δ0.80(t，J＝7.5Hz，3H)，1.28(d，J＝6.3Hz，3H)，1.33(d，J＝6.1Hz，3H)，1.40-1.80(m，3H)，1.50-1.60(m，6H)，2.40(m，1H)，4.40(m，1H)，4.86(七重峰，J＝6.7，1H)，4.90-5.12(m，1H)，7.09(bs，1H)，7.49(d，J＝8.5Hz，1H)，7.62(d，J＝8.5Hz，1H)，7.78-7.86(m，3H)。MS(ES+)667(M+H)。
实施例9 (2R，4S)-4-[(3，5-二三氟甲基苄基)-(2-异丁基-2H-四唑-5-基)氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯的合成
基本按照制备(2R，4S)-4-[(3，5-二三氟甲基苄基)-(2-丙基-2H-四唑-5-基)氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯(实施例1)所述的方法来制备标题化合物，用异丁醇代替实施例1，步骤11中的1-丙醇。1HNMR(CDCl3，300MHz)δ0.79(t，J＝7.5Hz，3H)，0.89(dd，J1＝2.4Hz，J2＝6.9Hz)，1.26(d，J＝6.3Hz，3H)，1.32(d，J＝6.1Hz，3H)，1.40-1.80(m，2H)，2.20-2.45(m，2H)，4.23 (d，J＝7.3Hz，1H)，4.40(m，1H)，4.97-5.14(m，2H)，7.05(bs，1H)，7.49(m，1H)，7.61(d，J＝8.5Hz，1H)，7.79(bs，3H)。MS(ES+)681(M+H)。
实施例10 (2R，4S)-4-[(3，5-二三氟甲基苄基)-(2-丁基-2H-四唑-5-基)氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯的合成
基本按照制备(2R，4S)-4-[(3，5-二三氟甲基苄基)-(2-丙基-2H-四唑-5-基)氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯(实施例1)所述的方法来制备标题化合物，用1-丁醇代替实施例1，步骤11中的1-丙醇。1HNMR(CDCl3，300MHz)δ0.78(t，J＝7.5Hz，3H)，0.90(t，J＝7.7Hz)，1.20-1.90(m，7H)，1.27(d，J＝6.1Hz，3H)，1.32(d，J＝6.1Hz，3H)，2.39(m，1H)，4.30-4.50(m，3H)，4.95-5.15(m，2H)，7.06(bs，1H)，7.49(m，1H)，7.61(d，J＝8.5Hz，1H)，7.80(bs，3H)。MS(ES+)681(M+H)。
实施例11 (2R，4S)-4-[(3，5-二三氟甲基苄基)-(2-叔丁基-2H-四唑-5-基)氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯的合成
将叔丁醇(15μl，0.16mmol)和浓硫酸(4mg，0.04mmol)加入到位于三氟乙酸(0.18mL，1.04mmol)中的(2R，4S)-4-[(3，5-二三氟甲基苄基)-(1H-四唑-5-基)氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯(实施例1，步骤10)(50mg，0.08mmol)中。将该混合物在室温下搅拌48小时。用硅胶柱对残余物进行纯化，用己烷/乙酸乙酯15∶1进行洗脱，得到31mg(56％)标题化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ0.79(t，J＝7.3Hz，3H)，1.27(d，J＝6.1Hz，3H)，1.32(d，J＝6.5Hz，3H)，1.46-1.77(m，4H)，1.65(s，9H)，2.36-2.44(m，1H)，4.36-4.46(m，1H)，4.66(m，1H)，4.99-5.10(m，2H)，7.09(s，1H)，7.48(d，J＝8.5Hz，1H)，7.60(d，J＝8.5Hz，1H)，7.79-7.84(m，3H)。MS(ES+)681(M+H)。
实施例12 (2R，4S)-4-{(3，5-二三氟甲基苄基)-[2-(2-羟基-乙基)-2H-四唑-5-基)]氨基}-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯的合成
基本按照制备(2R，4S)-4-[(3，5-二三氟甲基苄基)-(2-环丙基甲基-2H-四唑-5-基)氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯(实施例5)所述的方法来制备标题化合物，用2-溴乙醇代替(溴甲基)环丙烷。MS(ES+)669(M+H)。
实施例13 (2R，4S)-4-{(3，5-二三氟甲基苄基)-[2-(3-羟基-丙基)-2H-四唑-5-基)]氨基}-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯的合成
基本按照制备(2R，4S)-4-[(3，5-二三氟甲基苄基)-(2-环丙基甲基-2H-四唑-5-基)氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯(实施例5)所述的方法来制备标题化合物，用3-溴-1-丙醇代替(溴甲基)环丙烷。MS(ES+)683(M+H)。
实施例14 (2R，4S)-4-{(3，5-二三氟甲基苄基)-[2-(2-氯-乙基)-2H-四唑-5-基)]氨基}-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯的合成
基本按照制备(2R，4S)-4-[(3，5-二三氟甲基苄基)-(2-环丙基甲基-2H-四唑-5-基)氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯(实施例5)所述的方法来制备标题化合物，用1-溴-2-氯乙烷代替(溴甲基)环丙烷。MS(ES+)688(M+H)。
实施例15 (2R，4S)-4-{(3，5-二三氟甲基苄基)-[2-(2-氨基甲酰基甲基)-2H-四唑-5-基)]氨基}-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯的合成
基本按照制备(2R，4S)-4-[(3，5-二三氟甲基苄基)-(2-环丙基甲基-2H-四唑-5-基)氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯(实施例5)所述的方法来制备标题化合物，用2-氯乙酰胺代替(溴甲基)环丙烷并将其在130℃下加热1小时。MS(ES+)682(M+H)，704(M+Na)。
实施例16 (2R，4S)-4-{(3，5-二三氟甲基苄基)-[2-(2-二甲基氨基甲酰基甲基)-2H-四唑-5-基]]氨基}-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯的合成
基本按照制备(2R，4S)-4-[(3，5-二三氟甲基苄基)-(2-环丙基甲基-2H-四唑-5-基)氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯(实施例5)所述的方法来制备标题化合物，用N，N-二甲基氯乙酰胺代替(溴甲基)环丙烷。MS(ES+)710(M+H)。
实施例17 (2R，4S)-2-{5-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-(1-环戊基甲基-2-乙基-6-三氟甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基)-氨基]-四唑-2-基}-乙醇的合成
步骤1.(2R，4S)-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-(2-乙基-6-三氟甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-胺的制备
将三氟乙酸(3mL)和浓硫酸(0.2mL)加入到(2R，4S)-4-[(3，5-二三氟甲基苄基)-(1H-四唑-5-基)氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯(实施例1，步骤10)(100mg，0.16mmol)中。将该混合物在室温下搅拌2天。在减压下除去溶剂。向其中加入饱和NaHCO3水溶液和二氯甲烷。分层，将有机相用无水硫酸镁进行干燥，过滤并在减压下除去溶剂，得到45mg(52％)标题化合物。MS(ES+)539(M+H)。
步骤2.(2R，4S)-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-(1-环戊基甲基-2-乙基-6-三氟甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基)-(2H-四唑-5-基)-胺的制备
在室温下，将乙酸(0.43mL，7.55mmol)和环戊基甲醛(613mg，6.25mmol)加入到(2R，4S)-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-(2-乙基-6-三氟甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-胺(675mg，1.25mmol)的溶液中。将其搅拌30分钟后，向其中加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.32g，6.25mmol)并将其在室温下搅拌两天。然后，向其中加入环戊基甲醛(613mg，6.25mmol)、乙酸(0.43mL，7.55mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(1.32g，6.25mmol)并将其在室温下搅拌三天。向其中加入饱和碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷，分层并将有机相用无水Na2SO4进行干燥，过滤并在真空下除去溶剂。将残余物用硅胶色谱进行处理，用己烷/乙酸乙酯进行洗脱，得到标题化合物，155mg(20％)。MS(ES+)621(M+H)。
步骤3.(2R，4S)-2-{5-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-(1-环戊基甲基-2-乙基-6-三氟甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基)-氨基]-四唑-2-基}-乙醇的制备
在室温下，将碳酸钾(31mg，0.227mmol)和2-溴乙醇(0.014mL，0.20mmol)加入到(2R，4S)-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-(1-环戊基甲基-2-乙基-6-三氟甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基)-(2H-四唑-5-基)-胺(83mg，0.134mmol)在二甲基甲酰胺(0.3mL)中的溶液中。向其中加入2-溴乙醇(0.014mL，0.20mmol)并将该混合物在50℃下搅拌两小时。将残余物通过快速色谱法进行纯化，用己烷/乙酸乙酯进行洗脱，得到40mg(45％)标题化合物。MS(ES+)667(M+H)。
实施例18 (2R，4S)-4-{(3，5-二-三氟甲基-苄基)-[2-(2-二甲基氨基-乙基)-2H-四唑-5-基]-氨基}-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯的合成
基本按照制备(2R，4S)-4-[(3，5-二三氟甲基苄基)-(2-丙基-2H-四唑-5-基)氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯(实施例1)所述的方法来制备标题化合物，用2-二甲基氨基-乙醇代替实施例1，步骤11中的1-丙醇。MS(ES+)696(M+H)。
实施例19 (2R，4S)-4-{(3，5-二-三氟甲基-苄基)-[2-(2-氰基-乙基)-2H-四唑-5-基]-氨基}-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯的合成
将丙烯腈(0.03ImL，0.48mmol)加入到(2R，4S)-4-[(3，5-二三氟甲基苄基)-(1H-四唑-5-基)氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯(实施例1，步骤10)(200mg，0.32mmol)和三乙胺(0.045mL，0.32mmol)在乙腈(0.5mL)中的溶液中。将该混合物在氮气下在室温下搅拌过夜，然后，再向其中加入一些丙烯腈(0.031mL，0.48mmol)、三乙胺(0.045mL，0.32mmol)和乙腈(0.5mL)。将该混合物搅拌两天并再向其中加入一些丙烯腈(0.062mL，0.96mmol)和三乙胺(0.090mL，0.64mmol)。将该混合物搅拌一天，然后蒸除溶剂并将粗品用色谱法进行纯化，用己烷/乙酸乙酯(7/3)进行洗脱，得到标题化合物(61mg，28％)。MS(ES+)678(M+H)。
实施例20 (2R，4S)-4-[[2-(3-氨基-丙基)-2H-四唑-5-基]-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯的合成
步骤1.(2R，4S)-4-((3，5-二-三氟甲基-苄基)-{2-[3-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙基]-2H-四唑-5-基}-氨基)-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯的制备
基本按照制备(2R，4S)-4-[(3，5-二三氟甲基苄基)-(2-丙基-2H-四唑-5-基)氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯(实施例1)所述的方法来制备标题化合物，用N-(2-羟基丙基)-邻苯二甲酰亚胺代替实施例1，步骤11中的1-丙醇。MS(ES+)812(M+H)。
步骤2.(2R，4S)-4-[[2-(3-氨基-丙基)-2H-四唑-5-基]-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯的制备
基本按照实施例4所述的方法来制备标题化合物，用(2R，4S)-4-((3，5-二-三氟甲基-苄基)-{2-[3-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙基]-2H-四唑-5-基}-氨基)-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯代替(2R，4S)-4-((3，5-二-三氟甲基-苄基)-{2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-乙基]-2H-四唑-5-基}-氨基)-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯。MS(ES+)682(M+H)。
实施例21 (+/-)-顺式4-[[2-(2-氨基-乙基)-2H-四唑-5-基]-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-氨基]-2-环丙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯的合成
步骤1.(苯并三唑-1-基-环丙基-甲基)-(4-三氟甲基-苯基)-胺的制备
在室温下，在氮气气氛下，将4-(三氟甲基)苯胺(2.5g，15.4mmol)在无水甲苯(2.5mL)中的溶液加入到苯并三唑(1.84g，15.4mm0l)在无水甲苯(20mL)中的混悬液中。然后，缓慢向其中加入环丙烷甲醛(1.26mL，16.9mmol)在无水甲苯(2.5mL)中的溶液。将该反应混合物在室温下搅拌过夜。加入己烷(25mL)，将其搅拌1小时并将该混悬液过滤。将所得的固体用己烷进行洗涤并将其真空干燥，得到3.87g(76％)标题化合物。MS(ES+)333(M+H)。
步骤2.(+/-)顺式-N-(2-环丙基-6-三氟甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基)-乙酰胺的制备
在室温下，在氮气气氛下，将N-乙烯基乙酰胺(512mg，6.02mmol)和对-甲苯磺酸单水合物(12mg，0.06mmol)加入到(苯并三唑-1-基-环丙基-甲基)-(4-三氟甲基-苯基)-胺(2.0g，6.02mmol)在无水甲苯(19mL)中的混悬液中。将该反应混合物在70℃下搅拌2小时。将混合物冷却至室温并转移到一个分液漏斗中，加入乙酸乙酯(20mL)和1N NaOH(10mL)。分层，将有机相用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤并用无水硫酸镁干燥，过滤并在减压下除去溶剂。将残余物通过快速色谱法进行纯化，用己烷/乙酸乙酯进行洗脱，得到1.39g(78％)标题化合物。MS(ES+)299(M+H)。
步骤3.(+/-)顺式-4-乙酰基氨基-2-环丙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯的制备
在0℃下，在氮气气氛下，将氯甲酸异丙酯(23.3mL，23.3mmol，1.0M的甲苯溶液)滴加到(+/-)顺式-N-(2-环丙基-6-三氟甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基)-乙酰胺(1.39mmol，4.66mmol)和吡啶(1.9mL，23.3mmol)在无水二氯甲烷(32mL)中的溶液中并将其在室温下搅拌过夜。向其中加入1N HCl并分层。用二氯甲烷对水层进行萃取。将有机层用无水硫酸镁进行干燥，过滤并在减压下除去溶剂。将残余物通过快速色谱法进行纯化，用己烷/乙酸乙酯进行洗脱，得到1.47g(82％)标题化合物。MS(ES+)385(M+H)。
步骤4.(+/-)顺式-4-氨基-2-环丙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯的制备
在50℃下，将5N HCl(58mL)加入到(+/-)顺式-4-乙酰基氨基-2-环丙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯(1.22g，3.17mmol)在乙醇(24mL)中的溶液中。将该混合物在100℃下加热12小时。将该混合物冷却至室温并向其中加入碳酸钠直至碱性pH，用二氯甲烷对其进行萃取。分层，将有机层用无水硫酸镁进行干燥，过滤，在减压下除去溶剂。将残余物用SCX柱进行纯化，从而得到814mg(75％)标题化合物。MS(ES+)343(M+H)。
步骤5.(+/-)顺式-4-(3，5-二-三氟甲基-苄基氨基)-2-环丙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯的制备
将三乙酰氧基硼氢化钠(753mg，3.56mmol)加入到3，5-二-三氟甲基-苯甲醛(0.390mL，2.37mmol)、乙酸(0.136mL，2.37mmol)和(+/-)顺式-4-氨基-2-环丙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯(810mg，2.37mmol)在二氯乙烷(8.4mL)中的混合物中。将该混合物在室温下在氮气气氛下搅拌过夜。向其中加入饱和碳酸氢钠，分层并用二氯甲烷对水相进行萃取。将有机层用无水硫酸镁进行干燥，过滤，在减压下除去溶剂。将残余物通过快速色谱法进行纯化，用己烷/乙酸乙酯进行洗脱，得到804mg(60％)标题化合物。MS(ES+)569(M+H)。
步骤6.(+/-)顺式-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-氰基-氨基]-2-环丙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯的制备
在室温下，将溴化氰(603mg，5.64mmol)和叔丁醇钾(334mg，2.82mmol)加入到(+/-)顺式-4-(3，5-二-三氟甲基-苄基氨基)-2-环丙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯(804mg，1.41mmol)的溶液中。将该混合物在室温下在氮气气氛下搅拌过夜。然后，向其中加入溴化氰(301mg，2.82mmol)和叔丁醇钾(167mg，1.41mmol)并将其搅拌过夜。向其中加入水和乙酸乙酯。分层并将有机层用水和盐水进行洗涤。将有机相用无水硫酸镁进行干燥，过滤并在真空下除去溶剂。将残余物通过快速色谱法进行纯化，用己烷/乙酸乙酯进行洗脱，得到标题化合物(458mg，55％)。MS(ES+)594(M+H)。
步骤7.(+/-)顺式-4-[(3，5-二三氟甲基苄基)-(1H-四唑-5-基)氨基]-2-环丙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯的制备
将叠氮化钠(150mg，2.30mmol)和盐酸三乙胺(317mg，2.30mmol)加入到(+/-)顺式-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-氰基-氨基]-2-环丙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯(455mg，0.77mmol)在无水甲苯(15.3mL)中的溶液中。将该混合物在100℃下加热过夜。将该混合物冷却至室温，向其中加入二氯甲烷和1M盐酸。分层并用二氯甲烷对水层进行萃取。将有机相用盐水进行洗涤，用无水硫酸镁进行干燥，过滤并在减压下除去溶剂，从而得到457mg(93％)标题化合物。MS(ES-)635(M-H)。
步骤8.(+/-)-顺式4-((3，5-二-三氟甲基-苄基)-{2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-乙基]-2H-四唑-5-基}-氨基)-2-环丙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯的制备
基本按照制备(2R，4S)-4-[(3，5-二三氟甲基苄基)-(2-丙基-2H-四唑-5-基)氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯(实施例1)所述的方法来制备标题化合物，用(+/-)顺式-4-[(3，5-二三氟甲基苄基)-(1H-四唑-5-基)氨基]-2-环丙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯代替实施例1，步骤11中的(2R，4S)-4-[(3，5-二三氟甲基苄基)-(1H-四唑-5-基)氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯并用N-(2-羟基乙基)-邻苯二甲酰亚胺代替实施例1，步骤11中的1-丙醇。MS(ES+)810(M+H)。
步骤9.(+/-)-顺式4-[[2-(2-氨基-乙基)-2H-四唑-5-基]-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-氨基]-2-环丙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯的制备
将40％甲胺的水溶液(0.226mL)加入到(+/-)-顺式4-((3，5-二-三氟甲基-苄基)-{2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-乙基]-2H-四唑-5-基}-氨基)-2-环丙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯(70mg，0.86mmol)在乙醇(0.453mL)中的溶液中。将该混合物在40℃下加热并将其搅拌过夜。将其冷却至室温，然后，在减压下除去溶剂。向其中加入乙醚和1N HCl，分层，将有机相用NaHCO3的饱和溶液进行洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并在减压下除去溶剂，得到标题化合物52mg(90％)。MS(ES+)682(M+H)。
实施例22 (+/-)-顺式4-[[2-(2-氨基-乙基)-2H-四唑-5-基]-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-氨基]-2-丙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯的合成
基本按照制备(+/-)-顺式4-[[2-(2-氨基-乙基)-2H-四唑-5-基]-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-氨基]-2-环丙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯(实施例21)所述的方法来制备标题化合物，用丁醛代替实施例21，步骤1中的环丙烷甲醛。MS(ES+)684(M+H)。
实施例23 (+/-)-顺式4-[[2-(2-氨基-乙基)-2H-四唑-5-基]-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-氨基]-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯的合成
步骤1.(+/-)顺式-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-(2H-四唑-5-基)-氨基]-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯的制备
基本按照制备(+/-)顺式-4-[(3，5-二三氟甲基苄基)-(1H-四唑-5-基)氨基]-2-环丙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯(实施例21，步骤7)所述的方法来制备标题化合物，用乙醛代替实施例21，步骤1中的环丙烷甲醛。MS(ES-)609(M-H)。
步骤2.(+/-)-顺式4-[[2-(2-氨基-乙基)-2H-四唑-5-基]-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-氨基]-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯的制备
基本按照制备(+/-)-顺式4-[[2-(2-氨基-乙基)-2H-四唑-5-基]-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-氨基]-2-环丙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯(实施例21)所述的方法来制备标题化合物，用(+/-)顺式-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-(2H-四唑-5-基)-氨基]-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯代替实施例21，步骤8中的(+/-)顺式-4-[(3，5-二三氟甲基苄基)-(1H-四唑-5-基)氨基]-2-环丙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯。MS(ES+)654(M+H)。
实施例24 (+/-)-顺式4-[[2-(2-氨基-乙基)-2H-四唑-5-基]-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-氨基]-2-异丙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯的合成
步骤1.(+/-)顺式-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-(2H-四唑-5-基)-氨基]-2-异丙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯的制备
基本按照制备(+/-)顺式-4-[(3，5-二三氟甲基苄基)-(1H-四唑-5-基)氨基]-2-环丙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯(实施例21，步骤7)所述的方法来制备标题化合物，用异丁醛代替实施例21，步骤1中的环丙烷甲醛。MS(ES-)637(M-H)。
步骤2.(+/-)-顺式4-[[2-(2-氨基-乙基)-2H-四唑-5-基]-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-氨基]-2-异丙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯的制备
基本按照制备(+/-)-顺式4-[[2-(2-氨基-乙基)-2H-四唑-5-基]-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-氨基]-2-环丙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯(实施例21)所述的方法来制备标题化合物，用(+/-)顺式-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-(2H-四唑-5-基)-氨基]-2-异丙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯代替实施例21，步骤8中的(+/-)顺式-4-[(3，5-二三氟甲基苄基)-(1H-四唑-5-基)氨基]-2-环丙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯。MS(ES+)682(M+H)。
实施例25 (+/-)-顺式4-{(3，5-二-三氟甲基-苄基)-[2-(3-羟基-丙基)-2H-四唑-5-基]-氨基}-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯的合成
基本按照制备(2R，4S)-2-{5-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-(1-环戊基甲基-2-乙基-6-三氟甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基)-氨基]-四唑-2-基}-乙醇(实施例17)所述的方法来制备标题化合物，用(+/-)顺式-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-(2H-四唑-5-基)-氨基]-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯(实施例23，步骤1)代替实施例17，步骤3中的(2R，4S)-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-(1-环戊基甲基-2-乙基-6-三氟甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基)-(2H-四唑-5-基)-胺并用3-溴丙醇代替实施例17，步骤3中的2-溴乙醇。MS(ES+)669(M+H)。
实施例26 (+/-)-顺式-4-{(3，5-二-三氟甲基-苄基)-[2-(3-羟基-丙基)-2H-四唑-5-基]-氨基}-2-异丙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯的合成
基本按照制备(2R，4S)-2-{5-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-(1-环戊基甲基-2-乙基-6-三氟甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基)-氨基]-四唑-2-基}-乙醇(实施例17)所述的方法来制备标题化合物，用(+/-)顺式-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-(2H-四唑-5-基)-氨基]-2-异丙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯(实施例24，步骤1)代替实施例17，步骤3中的(2R，4S)-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-(1-环戊基甲基-2-乙基-6-三氟甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基)-(2H-四唑-5-基)-胺并用3-溴丙醇代替实施例17，步骤3中的2-溴乙醇。MS(ES+)697(M+H)。
实施例27 (+/-)-顺式-4-{(3，5-二-三氟甲基-苄基)-[2-(3-甲氧基-丙基)-2H-四唑-5-基]-氨基}-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯的合成
基本按照制备(2R，4S)-4-[(3，5-二三氟甲基苄基)-(2-丙基-2H-四唑-5-基)氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯(实施例1)所述的方法来制备标题化合物，用(+/-)顺式-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-(2H-四唑-5-基)-氨基]-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯(实施例23，步骤1)代替实施例1，步骤11中的(2R，4S)-4-[(3，5-二三氟甲基苄基)-(1H-四唑-5-基)氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯并用3-甲氧基-丙-1-醇代替实施例1，步骤11中的1-丙醇。MS(ES+)683(M+H)。
实施例28 (+/-)-顺式-4-{(3，5-二-三氟甲基-苄基)-[2-(1-甲基-哌啶-4-基)-2H-四唑-5-基]-氨基}-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯的合成
基本按照制备(2R，4S)-4-[(3，5-二三氟甲基苄基)-(2-丙基-2H-四唑-5-基)氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯(实施例1)所述的方法来制备标题化合物，用(+/-)顺式-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-(2H-四唑-5-基)-氨基]-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯(实施例23，步骤1)代替实施例1，步骤11的(2R，4S)-4-[(3，5-二三氟甲基苄基)-(1H-四唑-5-基)氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯并用1-甲基-哌啶-4-醇代替实施例1，步骤11的1-丙醇。MS(ES+)708(M+H)。
实施例29 (+/-)-顺式-4-[[2-(2-氮杂环丙烷-1-基-乙基)-2H-四唑-5-基]-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-氨基]-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯的合成
基本按照制备(2R，4S)-4-[(3，5-二三氟甲基苄基)-(2-丙基-2H-四唑-5-基)氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯(实施例1)所述的方法来制备标题化合物，用(+/-)顺式-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-(2H-四唑-5-基)-氨基]-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯(实施例23，步骤1)代替实施例1，步骤11的(2R，4S)-4-[(3，5-二三氟甲基苄基)-(1H-四唑-5-基)氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯并用2-氮杂环丙烷-1-基-乙醇代替实施例1，步骤11的1-丙醇。MS(ES+)680(M+H)。
实施例30 (+/-)-顺式-4-{(3，5-二-三氟甲基-苄基)-[2-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-2H-四唑-5-基]-氨基}-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯的合成
基本按照制备(2R，4S)-4-[(3，5-二三氟甲基苄基)-(2-丙基-2H-四唑-5-基)氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯(实施例1)所述的方法来制备标题化合物，用(+/-)顺式-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-(2H-四唑-5-基)-氨基]-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯(实施例23，步骤1)代替实施例1，步骤11的(2R，4S)-4-[(3，5-二三氟甲基苄基)-(1H-四唑-5-基)氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯并用2-吡咯烷-1-基-乙醇代替实施例1，步骤11的1-丙醇。MS(ES+)708(M+H)。
实施例31 (2R，4S)-4-{(3，5-二-三氟甲基-苄基)-[2-(1-甲基-吡咯烷-3R-基)-2H-四唑-5-基]-氨基}-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯和(2S，4R)-4-{(3，5-二-三氟甲基-苄基)-[2-(1-甲基-吡咯烷-3R-基)-2H-四唑-5-基]-氨基}-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯的合成
基本按照制备(2R，4S)-4-[(3，5-二三氟甲基苄基)-(2-丙基-2H-四唑-5-基)氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯(实施例1)所述的方法来制备混合物形式的标题化合物，用(+/-)顺式-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-(2H-四唑-5-基)-氨基]-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯(实施例23，步骤1)代替实施例1，步骤11中的(2R，4S)-4-[(3，5-二三氟甲基苄基)-(1H-四唑-5-基)氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯并用1-甲基-吡咯烷-3R-醇代替实施例1，步骤11中的1-丙醇。MS(ES+)694(M+H)。
实施例32 (2R，4S)-4-{(3，5-二-三氟甲基-苄基)-[2-(1-甲基-吡咯烷-3S-基)-2H-四唑-5-基]-氨基}-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯和(2S，4R)-4-{(3，5-二-三氟甲基-苄基)-[2-(1-甲基-吡咯烷-3S-基)-2H-四唑-5-基]-氨基}-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯的合成
基本按照制备(2R，4S)-4-[(3，5-二三氟甲基苄基)-(2-丙基-2H-四唑-5-基)氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯(实施例1)所述的方法来制备混合物形式的标题化合物，用(+/-)顺式-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-(2H-四唑-5-基)-氨基]-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯(实施例23，步骤1)代替实施例1，步骤11的(2R，4S)-4-[(3，5-二三氟甲基苄基)-(1H-四唑-5-基)氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯并用1-甲基-吡咯烷-3S-醇代替实施例1，步骤11的1-丙醇。MS(ES+)694(M+H)。
实施例33 (+/-)-顺式-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-(2-哌啶-4-基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯的合成
步骤1.(+/-)-顺式-4-{(3，5-二-三氟甲基-苄基)-[2-(1-叔丁氧基羰基-哌啶-4-基)-2H-四唑-5-基]-氨基}-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯的制备
基本按照制备(2R，4S)-4-[(3，5-二三氟甲基苄基)-(2-丙基-2H-四唑-5-基)氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯(实施例1)所述的方法来制备标题化合物，用(+/-)顺式-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-(2H-四唑-5-基)-氨基]-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯(实施例23，步骤1)代替实施例1，步骤11中的(2R，4S)-4-[(3，5-二三氟甲基苄基)-(1H-四唑-5-基)氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯并用4-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯代替实施例1，步骤11中的1-丙醇。MS(ES+)694(M+H-boc)。
步骤2.(+/-)-顺式-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-(2-哌啶-4-基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯的制备
将三氟乙酸(0.5mL)加入到(+/-)-顺式-4-{(3，5-二-三氟甲基-苄基)-[2-(1-叔丁氧基羰基-哌啶-4-基)-2H-四唑-5-基]-氨基}-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯(156mg，0.20mmol)在二氯甲烷(0.5mL)中的溶液中。将该混合物在室温下搅拌1小时。蒸发掉挥发性物质并将残余物用SCX柱进行纯化。用含有2M氨的MeOH进行洗脱，得到标题化合物(121mg，87％)。MS(ES+)694(M+H)。
实施例34 (+/-)-顺式-4-[(2-氮杂环丁烷-3-基-2H-四唑-5-基)-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-氨基]-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯的合成
步骤1.(+/-)-顺式-4-[[2-(1-二苯甲基-氮杂环丁烷-3-基)-2H-四唑-5-基]-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-氨基]-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯的制备
基本按照制备(2R，4S)-4-[(3，5-二三氟甲基苄基)-(2-丙基-2H-四唑-5-基)氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯(实施例1)所述的方法来制备标题化合物，用(+/-)顺式-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-(2H-四唑-5-基)-氨基]-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯(实施例23，步骤1)代替实施例1，步骤11中的(2R，4S)-4-[(3，5-二三氟甲基苄基)-(1H-四唑-5-基)氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯并用1-二苯甲基-氮杂环丁烷-3-醇代替实施例1，步骤11中的1-丙醇。MS(ES+)850(M+18)。
步骤2.(+/-)-顺式-4-[(2-氮杂环丁烷-3-基-2H-四唑-5-基)-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-氨基]-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯的制备
将(+/-)-顺式-4-[[2-(1-二苯甲基-氮杂环丁烷-3-基)-2H-四唑-5-基]-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-氨基]-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯(40mg，0.048mmol)和Pd/C 10％(5mg)在甲醇(1mL)中的混合物在氢气气氛下搅拌2小时。过滤出固体，用二氯甲烷进行洗涤。蒸发溶剂并将残余物用二氧化硅柱进行纯化(用二氯甲烷/含2M氨的甲醇进行洗脱)，得到标题化合物(25mg，78％)。MS(ES+)684(M+18)。
实施例35 (2R，4S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-(2-吡咯烷-3R-基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯和(2S，4R)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-(2-吡咯烷-3R-基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯的合成
步骤1.(2R，4S)-4-[[2-(1-苄基-吡咯烷-3R-基)-2H-四唑-5-基]-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-氨基]-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯和(2S，4R)-4-[[2-(1-苄基-吡咯烷-3R-基)-2H-四唑-5-基]-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-氨基]-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯的制备
基本按照制备(2R，4S)-4-[(3，5-二三氟甲基苄基)-(2-丙基-2H-四唑-5-基)氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯(实施例1)所述的方法来制备混合物形式的标题化合物，用(+/-)顺式-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-(2H-四唑-5-基)-氨基]-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯(实施例23，步骤1)代替实施例1，步骤11的(2R，4S)-4-[(3，5-二三氟甲基苄基)-(1H-四唑-5-基)氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯并用1-苄基-吡咯烷-3R-醇代替实施例1，步骤11的1-丙醇。MS(ES+)770(M+H)。
步骤2.(2R，4S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-(2-吡咯烷-3R-基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯和(2S，4R)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-(2-吡咯烷-3R-基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯的制备
将(2R，4S)-4-[[2-(1-苄基-吡咯烷-3R-基)-2H-四唑-5-基]-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-氨基]-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯和(2S，4R)-4-[[2-(1-苄基-吡咯烷-3R-基)-2H-四唑-5-基]-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-氨基]-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯(227mg，0.29mmol)和Pd/C 10％(30mg)在甲醇(3mL)中的混合物在氢气气氛下搅拌2小时。将固体滤出，用二氯甲烷对其进行洗涤。蒸除溶剂并将残余物用二氧化硅柱进行纯化(用二氯甲烷/含2M氨的甲醇进行洗脱)，得到标题化合物(180mg，89％)。MS(ES+)680(M+H)。
实施例36 (2R，4S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-(2-吡咯烷-3S-基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯和(2S，4R)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-(2-吡咯烷-3S-基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯的合成
步骤1.(2R，4S)-4-[[2-(1-苄基-吡咯烷-3S-基)-2H-四唑-5-基]-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-氨基]-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯和(2S，4R)-4-[[2-(1-苄基-吡咯烷-3S-基)-2H-四唑-5-基]-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-氨基]-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯的制备
基本按照制备(2R，4S)-4-[(3，5-二三氟甲基苄基)-(2-丙基-2H-四唑-5-基)氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯(实施例1)所述的方法来制备混合物形式的标题化合物，用(+/-)顺式-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-(2H-四唑-5-基)-氨基]-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯(实施例23，步骤1)代替实施例1，步骤11中的(2R，4S)-4-[(3，5-二三氟甲基苄基)-(1H-四唑-5-基)氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯并用1-苄基-吡咯烷-3S-醇代替实施例1，步骤11中的1-丙醇。MS(ES+)770(M+H)。
步骤2.(2R，4S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-(2-吡咯烷-3S-基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯和(2S，4R)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-(2-吡咯烷-3S-基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯的制备
将(2R，4S)-4-[[2-(1-苄基-吡咯烷-3S-基)-2H-四唑-5-基]-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-氨基]-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯和(2S，4R)-4-[[2-(1-苄基-吡咯烷-3S-基)-2H-四唑-5-基]-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-氨基]-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯(229mg，0.30mmol)和Pd/C 10％(30mg)在甲醇(3mL)中的混合物在氢气气氛下搅拌2小时。将固体滤出，用二氯甲烷对其进行洗涤。蒸除溶剂并用SCX柱对残余物进行纯化(用含2M氨的甲醇进行洗脱)，得到标题化合物(182mg，91％)。MS(ES+)680(M+H)。
实施例37 (2R，4S)-4-{(3，5-二三氟甲基苄基)-[2-(2-氨基-乙基)-2H-四唑-5-基)]氨基}-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯甲磺酸盐的合成
将甲磺酸在二氯甲烷/甲醇(95/5)(0.088mL，0.088mmol)中的1M的溶液加入到(2R，4S)-4-{(3，5-二三氟甲基苄基)-[2-(2-氨基-乙基)-2H-四唑-5-基]}氨基}-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯(实施例4)(60mg，0.088mmol)在二氯甲烷/甲醇(95/5)(0.52mL)中的溶液中。将该混合物在室温下搅拌5分钟。在减压下除去挥发性物质。将固体用己烷进行洗涤并对其进行干燥，得到标题化合物(68mg，100％)。MS(ES+)668(M游离碱+H)。
实施例38 (2R，4S)-4-[[2-(2R-氨基-2-甲氧基羰基-乙基)-2H-四唑-5-基]-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-氨基]-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯和(2S，4R)-4-[[2-(2R-氨基-2-甲氧基羰基-乙基)-2H-四唑-5-基]-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-氨基]-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯的合成
步骤1.(2R，4S)-4-{(3，5-二-三氟甲基-苄基)-[2-(2R-二苄基氨基-2-甲氧基羰基-乙基)-2H-四唑-5-基]-氨基}-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯和(2S，4R)-4-{(3，5-二-三氟甲基-苄基)-[2-(2R-二苄基氨基-2-甲氧基羰基-乙基)-2H-四唑-5-基]-氨基}-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯的制备
基本按照制备(2R，4S)-4-[(3，5-二三氟甲基苄基)-(2-丙基-2H-四唑-5-基)氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯(实施例1)所述的方法来制备混合物形式的标题化合物，用(+/-)顺式-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-(2H-四唑-5-基)-氨基]-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯(实施例23，步骤1)代替实施例1，步骤11中的(2R，4S)-4-[(3，5-二三氟甲基苄基)-(1H-四唑-5-基)氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯并用(S)-2-二苄基氨基-3-羟基丙酸甲酯代替实施例1，步骤11中的1-丙醇。MS(ES+)892(M+H)。
步骤2.(2R，4S)-4-[[2-(2R-氨基-2-甲氧基羰基-乙基)-2H-四唑-5-基]-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-氨基]-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯和(2S，4R)-4-[[2-(2R-氨基-2-甲氧基羰基-乙基)-2H-四唑-5-基]-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-氨基]-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯的制备
将(2R，4S)-4-{(3，5-二-三氟甲基-苄基)-[2-(2R-二苄基氨基-2-甲氧基羰基-乙基)-2H-四唑-5-基]-氨基}-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯和(2S，4R)-4-{(3，5-二--三氟甲基-苄基)-[2-(2R-二苄基氨基-2-甲氧基羰基-乙基)-2H-四唑-5-基]-氨基}-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯(143mg，0.16mmol)和Pd/C 10％(16mg)在甲醇(1.6mL)中的混合物在氢气气氛下搅拌过夜。再向其中加入一些Pd/C 10％(15mg)并将其搅拌72小时。将固体滤出，用二氯甲烷对其进行洗涤。蒸除溶剂并将残余物用二氧化硅氨基柱进行纯化(用己烷/乙醇进行洗脱)，得到标题化合物(39mg，34％)。MS(ES+)712(M+H)。
实施例39 (2R，4S)-4-[[2-(2S-氨基-丙基)-2H-四唑-5-基]-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-氨基]-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯和 (2S，4R)-4-[[2-(2S-氨基-丙基)-2H-四唑-5-基]-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-氨基]-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯的合成
步骤1.(2R，4S)-4-{(3，5-二-三氟甲基-苄基)-[2-(2S-二苄基氨基-丙基)-2H-四唑-5-基]-氨基}-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯和(2S，4R)-4-{(3，5-二-三氟甲基-苄基)-[2-(2S-二苄基氨基-丙基)-2H-四唑-5-基]-氨基}-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯的制备
基本按照制备(2R，4S)-4-[(3，5-二三氟甲基苄基)-(2-丙基-2H-四唑-5-基)氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯(实施例1)所述的方法来制备混合物形式的标题化合物，用(+/-)顺式-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-(2H-四唑-5-基)-氨基]-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯(实施例23，步骤1)代替实施例1，步骤11中的(2R，4S)-4-[(3，5-二三氟甲基苄基)-(1H-四唑-5-基)氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯并用2S-二苄基氨基-丙-1-醇代替实施例1，步骤11中的1-丙醇。MS(ES+)848(M+H)。
步骤2.(2R，4S)-4-[[2-(2S-氨基-丙基)-2H-四唑-5-基]-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-氨基]-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯和(2S，4R)-4-[[2-(2S-氨基-丙基)-2H-四唑-5-基]-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-氨基]-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯的制备
将(2R，4S)-4-{(3，5-二-三氟甲基-苄基)-[2-(2S-二苄基氨基-丙基)-2H-四唑-5-基]-氨基}-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯和(2S，4R)-4-{(3，5-二-三氟甲基-苄基)-[2-(2S-二苄基氨基-丙基)-2H-四唑-5-基]-氨基}-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯(128mg，0.15mmol)和Pd/C 10％(15mg)在甲醇(1.5mL)中的混合物在氢气气氛下搅拌过夜。再向其中加入一些Pd/C 10％(15mg)并将其搅拌72小时。将固体滤出，用二氯甲烷对其进行洗涤。蒸除溶剂并用二氧化硅氨基柱对残余物进行纯化(用己烷/乙醇进行洗脱)，得到标题化合物(57mg，57％)。MS(ES+)668(M+H)。
权利要求
1.式I的化合物或其可药用的盐、溶剂化物、对映异构体、外消旋体、非对映异构体或非对映异构体混合物，
其中
n是0、1、2或3；
q是0、1、2、3或4；
Y是单键、C＝O或-S(O)t；其中t是0、1或2；
R1选自羟基、C1-C6烷基、芳基、C2-C6链烯基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基杂环、C3-C8环烷基、C1-C6烷基环烷基；C1-C6烷基芳基、杂环基、C1-C6烷基醇、C1-C6烷氧基、芳氧基、-OC2-C6链烯基、-OC1-C6卤代烷基、-OC1-C6烷基杂环、-OC3-C8环烷基、-OC1-C6烷基环烷基、-NR7R8和-OC1-C6烷基芳基、-O-杂环、-OC1-C6烷基杂环、C1-C6烷基-O-C(O)NR7R8、C1-C6烷基-NR7C(O)NR7R8和C0-C6烷基COOR11；前提当Y是-S(O)t时R1不是羟基；并且其中各环烷基、芳基和杂环基任选地被1至3个独立地选自氧代、羟基、卤素、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基醇、CONR11R12、-NR11SO2R12、-NR11COR12、C0-C3烷基NR11R12、C1-C3烷基COR11、C0-C6烷基COOR11、氰基、C1-C6烷基环烷基、苯基、-OC1-C6烷基环烷基、-OC1-C6烷基芳基、-OC1-C6烷基杂环和C1-C6烷基芳基的基团所取代；
R2a和R2b各自独立地选自氢、羟基、卤素、氧代、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、CONR11RF12、-NR11SO2R12、-NR11COR12、C0-C6烷基NR11R12、C0-C6烷基COR11、C0-C6烷基COOR11、氰基、硝基、C0-C6烷基环烷基、苯基、C0-C6烷基芳基、杂环基、C3-C8环烷基和C1-C6卤代烷基；前提是R2a和R2b不同时是氢；
R3a和R3b独立地选自氢、卤素、C1-C6烷基、C2-C6链烯烃、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基和C1-C6卤代烷基；
R4是式-NR4aR4b所示的基团，其中；
R4a是被1至3个独立地选自C3-C6烷基、C3-C6链烯基、C0-C6烷基CN、C3-C6烷氧基、C1-C6烷基醇、C3-C6卤代烷基、-OC(O)NR11R12、其中所说的C1-C6烷基任选地被-OR10或C(O)OR10所取代的C1-C6烷基NR11R12、C0-C6烷基NR11SO2R12、C0-C6烷基C(O)NR11R12、C0-C6烷基NR11C(O)R12、C0-C6烷基NR11C(O)OR12、C0-C6烷基NR11CHR10CO2R12、C0-C6烷基C(O)OR11、C0-C6烷基SO2NR11R12、C0-C6烷基S(O)tR11、C3-C8环烷基、C1-C6烷基环烷基和C0-C6烷基杂环的基团所取代的杂环基，其中所说的C0-C6烷基杂环基的杂环任选地被卤素、C1-C6烷基、氧代、-CO2R11和-NR11R12所取代；且
R4b选自C1-C6烷基芳基、C2-C6链烯基芳基、C2-C6炔基芳基、C1-C6烷基杂环、C2-C6链烯基杂环、C1-C6烷基环烷基和C1-C6烷基-O-C1-C6烷基芳基，其中各环烷基、芳基或杂环基任选地被1-3个独立地选自羟基、氧代、-SC1-C6烷基、C1-C6烷基、C1-C6链烯基、C1-C6炔基、C1-C6卤代烷基、卤素、C1-C6烷氧基、芳氧基、C1-C6链烯氧基、C1-C6卤代烷氧基烷基、C0-C6烷基NR11R12、-OC1-C6烷基芳基、硝基、氰基、C1-C6卤代烷基醇和C1-C6烷基醇的基团所取代；
R5选自氢、羟基、卤素、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、芳氧基、-OC2-C6链烯基、-OC1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、C1-C6烷基芳基、C1-C6烷基杂环、C2-C6链烯基芳基、C2-C6链烯基杂环、芳基、杂环、氰基、硝基、C0-C6烷基NR7R8、C0-C6烷基COR7、C0-C6烷基CO2R7、C0-C6烷基CONR7R8、CONR7SO2R8、-NR7SO2R8、-NR7COR8、-N＝CR7R8、OCONR7R8、-S(O)tR7、-SO2NR7R8、C0-C5CH2OH、-OC1-C6烷基杂环和-OC1-C6烷基芳基，其中各烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基和杂环基或亚组任选地被氧代、烷氧基、芳氧基所取代；并且其中任何两个R5可以联合形成一种和与之相连的苯环(A-环)稠合的任选地被取代的5、6或7-元环，其中所说的5、6或7-元稠合环是饱和、部分不饱和或完全不饱和的并且任选地包含1、2或3个独立地选自O、N和S的杂原子；
R6独立地选自氢、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、羟基、COR7、C1-C6烷氧基、芳氧基、-OC2-C6链烯基、-OC1-C6卤代烷基、C1-C6烷基NR7R8、C3-C8环烷基、杂环、芳基、C1-C6烷基-O-C(O)NR7R8、C1-C6烷基-NR7C(O)NR7R8和C1-C6烷基环烷基；
R7和R8各自独立地选自氢、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、-OC1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-O-芳基、-OC3-C8环烷基、-O-杂环、-NR7R8、-C1-C6烷基环烷基、-OC1-C6烷基环烷基、-OC1-C6烷基杂环、C1-C6烷基杂环、-OC1-C6烷基芳基、C3-C8环烷基、杂环、芳基和C1-C6烷基芳基，其中各烷基、环烷基、杂环或芳基任选地被1-3个独立地选自羟基、CN、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和NR11R12的基团所取代，或者R7和R8联合形成具有0、1或2个选自氧、氮和硫的另外的杂原子的含氮杂环并且其中所说的含氮杂环任选地被氧代或C1-C6烷基所取代；
R10、R11和R12各自独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C6链烯基、C3-C8环烷基、杂环、芳基、C1-C6烷基芳基，其中各烷基、芳基、环烷基和杂环基任选地被1-3个独立地选自卤素、C1-C6烷基杂环和C1-C6卤代烷基的基团所取代，或者R11和R12联合形成一种可以具有0、1或2个选自氧、氮或硫的另外的杂原子并且任选地被氧代、C1-C6烷基、COR7和-SO2R7所取代的含氮杂环。
2.如权利要求1所述的化合物，其中n和q独立地是0或1。
3.如权利要求1或2所述的化合物，其中n是0，Y是C(O)，且R1选自羟基、-O芳基、-OC1-C6卤代烷基、-OC1-C6烷基环烷基、-OC3-C8环烷基、-OC1-C6烷基环烷基NR7R8、-OC1-C6烷基、-OC0-C6烷基芳基、-OC1-C6烷基氰基、-OC1-C6烷基CO2R11、-OC3-C8环烷基CO2R11、-OC1-C6烷基羟基、-OC1-C6烷基NR7R8和-OC0-C6烷基杂环；并且其中各烷基、环烷基、芳基或杂环任选地被1或2个选自卤素、C0-C3烷基醇、C0-C3烷基胺、C0-C3烷基COOH、C0-C3烷基CONH2、C0-C3烷基氰基和C0-C3烷基C(O)OC1-C3烷基的基团所取代。
4.如权利要求1所述的化合物，其中R2是C3-C8环烷基或C1-C6烷基。
5.如权利要求1或2所述的化合物，其中n是0，Y是单键，且R1选自C1-C6烷基、C0-C6烷基环烷基、C1-C6烷基杂环、C2-C6卤代烷基、C0-C6烷基芳基、C1-C6烷基环烷基NR7R8、C1-C6烷基氰基、C1-C6烷基CO2R11、C1-C6烷基环烷基CO2R11、C1-C6烷基醇和C1-C6烷基NR7R8；并且其中各烷基、环烷基、芳基或杂环任选地被1或2个选自卤素、C0-C3烷基醇、C0-C3烷基胺、C0-C3烷基COOH、C0-C3烷基CONH2和C0-C3烷基氰基的基团所取代。
6.如权利要求1所述的化合物，其中R3a和R3b都是氢并且R4是NR4aR4b；其中R4b是3，5-二三氟甲基苄基且R4a选自
其中，R独立地选自C3-C6烷基、C1-C6烷基醇、C3-C6烷氧基、C0-C6烷基环烷基、C0-C6烷基杂环、C1-C6烷基CN、C3-C6卤代烷基、C0-C6烷基NR11R12、C1-C6烷基C(O)NR11R12和C1-C6烷基C(O)OR11。
7.一种化合物，选自
(2R，4S)-4-[(3，5-二三氟甲基苄基)-(2-丙基-2H-四唑-5-基)氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4--二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯，
(2R，4S)-4-[(3，5-二三氟甲基苄基)-(2-氰基甲基-2H-四唑-5-基)氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯，
(2R，4S)-4-((3，5-二-三氟甲基-苄基)-{2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-乙基]-2H-四唑-5-基}-氨基)-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯，
(2R，4S)-4-{(3，5-二三氟甲基苄基)-[2-(2-氨基-乙基)-2H-四唑-5-基)]氨基}-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯，
(2R，4S)-4-[(3，5-二三氟甲基苄基)-(2-环丙基甲基-2H-四唑-5-基)氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯，
(2R，4S)-4-[(3，5-二三氟甲基苄基)-(2-甲氧基羰基甲基-2H-四唑-5-基)氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯，
(2R，4S)-4-[(3，5-二三氟甲基苄基)-(2-羧基甲基-2H-四唑-5-基)氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯，
(2R，4S)-4-[(3，5-二三氟甲基苄基)-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯，
(2R，4S)-4-[(3，5-二三氟甲基苄基)-(2-异丁基-2H-四唑-5-基)氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯，
(2R，4S)-4-[(3，5-二三氟甲基苄基)-(2-丁基-2H-四唑-5-基)氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯，
(2R，4S)-4-[(3，5-二三氟甲基苄基)-(2-叔丁基-2H-四唑-5-基)氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯，
(2R，4S)-4-{(3，5-二三氟甲基苄基)-[2-(2-羟基-乙基)-2H-四唑-5-基)]氨基}-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯，
(2R，4S)-4-{(3，5-二三氟甲基苄基)-[2-(3-羟基-丙基)-2H-四唑-5-基)]氨基}-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯，
(2R，4S)-4-{(3，5-二三氟甲基苄基)-[2-(2-氯-乙基)-2H-四唑-5-基)]氨基}-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯，
(2R，4S)-4-{(3，5-二三氟甲基苄基)-[2-(2-氨基甲酰基甲基)-2H-四唑-5-基)]氨基}-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯，
(2R，4S)-4-{(3，5-二三氟甲基苄基)-[2-(2-二甲基氨基甲酰基甲基)-2H-四唑-5-基)]氨基}-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯，
(2R，4S)-2-{5-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-(1-环戊基甲基-2-乙基-6-三氟甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基)-氨基]-四唑-2-基}-乙醇，
(2R-4S)-4-{(3，5-二-三氟甲基-苄基)-[2-(2-二甲基氨基-乙基)-2H-四唑-5-基]-氨基}-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯，
(2R，4S)-4-{(3，5-二-三氟甲基-苄基)-[2-(2-氰基-乙基)-2H-四唑-5-基]-氨基}-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯，
(2R，4S)-4-[[2-(3-氨基-丙基)-2H-四唑-5-基]-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯，
(+/-)-顺式4-[[2-(2-氨基-乙基)-2H-四唑-5-基]-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-氨基]-2-环丙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯，
(+/-)-顺式4-[[2-(2-氨基-乙基)-2H-四唑-5-基]-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-氨基]-2-丙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯，
(+/-)-顺式4-[[2-(2-氨基-乙基)-2H-四唑-5-基]-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-氨基]-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯，
(+/-)-顺式4-[[2-(2-氨基-乙基)-2H-四唑-5-基]-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-氨基]-2-异丙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯，
(+/-)-顺式4-{(3，5-二-三氟甲基-苄基)-[2-(3-羟基-丙基)-2H-四唑-5-基]-氨基}-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯，
(+/-)-顺式-4-{(3，5-二-三氟甲基-苄基)-[2-(3-羟基-丙基)-2H-四唑-5-基]-氨基}-2-异丙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯，
(+/-)-顺式-4-{(3，5-二-三氟甲基-苄基)-[2-(3-甲氧基-丙基)-2H-四唑-5-基]-氨基}-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯，
(+/-)-顺式-4-{(3，5-二-三氟甲基-苄基)-[2-(1-甲基-哌啶-4-基)-2H-四唑-5-基]-氨基}-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯，
(+/-)-顺式-4-[[2-(2-氮杂环丙烷-1-基-乙基)-2H-四唑-5-基]-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-氨基]-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯，
(+/-)-顺式-4-{(3，5-二-三氟甲基-苄基)-[2-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-2H-四唑-5-基]-氨基}-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯，
(2R，4S)-4-{(3，5-二-三氟甲基-苄基)-[2-(1-甲基-吡咯烷-3R-基)-2H-四唑-5-基]-氨基}-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯，
(2S，4R)-4-{(3，5-二-三氟甲基-苄基)-[2-(1-甲基-吡咯烷-3R-基)-2H-四唑-5-基]-氨基}-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯，
(2R，4S)-4-{(3，5-二-三氟甲基-苄基)-[2-(1-甲基-吡咯烷-3S-基)-2H-四唑-5-基]-氨基}-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯，
(2S，4R)-4-{(3，5-二-三氟甲基-苄基)-[2-(1-甲基-吡咯烷-3S-基)-2H-四唑-5-基]-氨基}-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯，
(+/-)-顺式-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-(2-哌啶-4-基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯，
(+/-)-顺式-4-[(2-氮杂环丁烷-3-基-2H-四唑-5-基)-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-氨基]-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯，
(2R，4S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-(2-吡咯烷-3R-基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯，
(2S，4R)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-(2-吡咯烷-3R-基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯，
(2R，4S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-(2-吡咯烷-3S-基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯，
(2S，4R)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-(2-吡咯烷-3S-基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯，
(2R，4S)-4-{(3，5-二三氟甲基苄基)-[2-(2-氨基-乙基)-2H-四唑-5-基]]氨基}-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯甲磺酸盐，
以及其可药用的盐、溶剂化物、对映异构体、外消旋体、非对映异构体或非对映异构体混合物。
8.一种调节CETP活性的方法，其包括给需要其的患者施用治疗有效的包含式I的化合物或其可药用的盐、溶剂化物、对映异构体、外消旋体、非对映异构体或非对映异构体混合物的组合物。
9.如权利要求8所述的调节CETP活性的方法，其中CETP活性的调节导致LDL-胆固醇降低。
10.一种治疗或预防血脂障碍的方法，其包括给需要其的患者施用治疗有效的包含式I的化合物或其可药用的盐、溶剂化物、对映异构体、外消旋体、非对映异构体、非对映异构体混合物的组合物。
11.一种治疗或预防动脉粥样硬化的方法，其包括给患者施用治疗有效的包含式I的化合物或其可药用的盐、溶剂化物、对映异构体、外消旋体、非对映异构体或非对映异构体混合物的组合物。
12.一种降低哺乳动物血浆LDL-胆固醇的方法，其包括给需要其的患者施用治疗有效剂量的式I的化合物或其可药用的盐、溶剂化物、对映异构体、外消旋体、非对映异构体或非对映异构体混合物。
13.一种治疗和/或预防哺乳动物由于血浆LDL-胆固醇水平高而出现的病理学后遗症的方法，其包括给需要其的患者施用治疗有效剂量的式I的化合物、其可药用的盐、溶剂化物、对映异构体、外消旋体、非对映异构体或非对映异构体混合物。
14.一种包含如权利要求1所述的化合物和至少一种载体、稀释剂和赋形剂的药物组合物。
15.如权利要求1所述的化合物用于制备治疗和/或预防哺乳动物动脉粥样硬化的药物的用途，其包括给需要其的患者施用有效剂量的式I的化合物、其可药用的盐、溶剂化物、对映异构体、外消旋体、非对映异构体或非对映异构体混合物。
全文摘要
公开了其中n、q、Y、R1、R2a、R2b、R3a、R3b、R4、R5和R6如说明书所述的式I的化合物以及其药物组合物和使用方法。
文档编号A61P9/00GK1972927SQ20058002076
公开日2007年5月30日 申请日期2005年6月22日 优先权日2004年6月24日
发明者A·M·埃斯克里瓦诺, M·C·费尔南德斯, N·B·曼特欧, A·I·马特奥-赫兰斯, E·M·马丁德拉纳瓦, 王晓冬 申请人:伊莱利利公司