专利名称：治疗高血脂的凝胶贴剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及透皮给药制剂技术领域最新的分子凝胶新剂型和水凝胶剂型， 用中药提取物加药用基质治疗高血脂的透皮吸收凝胶贴剂及其制备方法。
背景技术：
透皮给药系统或经皮吸收贴剂，指经皮肤贴敷方式用药，药物由皮肤吸收 进入全身血液循环并达到有效血药浓度、实现疾病治疗或预防的一类制剂。经 皮吸收贴剂的特点在于，透皮给药系统可避免肝脏的首过效应和药物在胃肠道 的灭活，药物的吸收不受胃肠道因素的影响，减少用药的个体差异，维持恒定 有效血药浓度或生理效应，避免口服给药引起的血药浓度峰谷现象，降低毒副 反应。减少给药次数，提高治疗效能，延长作用时间，避免多剂量给药，使大 多数病人易于接受，同时使用方便，患者可以自主用药，也可以随时撤销用药。
油水两性凝胶是指水凝胶和分子凝胶(又叫有机凝胶)混合制成的既能溶 解脂溶性药物又能溶解水溶性药物的凝胶。水凝胶是以水为溶剂，可以溶解水 溶性药物，分子凝胶是以有机溶剂为溶剂，可以溶解脂溶性药物。分子凝胶为 凝胶因子(某些小分子有机化合物)在非水介质中通过非共价键相互作用，自 发地聚集、组装有序的三维纤维网络结构，使介质凝胶化。分子凝胶具有热的 可逆性的特点制作工艺简单，凝胶体含大量有机溶剂，适合做为亲油性药物的 贝亡库，但分子凝胶存在内聚力低，粘性小，与皮肤顺应性差，不适合制成贴剂 等缺点。水凝胶含水量高，适合做为亲水性药物的贮库，对皮肤顺应性强，但是 受自身性质的影响，胶体可塑性差、弹性小。综上所述，为结合这两种凝胶剂 的优点，采用油水两性凝胶因子将两种凝胶体分散混匀，以分子凝胶为骨架材料，水凝胶做为黏性材料制成的贴剂基质，既富有弹性形态，与皮肤有良好的 顺应性，可反复剥离、复贴，同时又提高了亲水性药物和疏水性药物的载药量。 两种凝胶在基质中缠绕交错均匀分布，通过范德华力等非共价键形式结合，通 过与皮肤充分接触，两性药物经各自通道持续透过皮肤，进入血液循环，发挥 药效。
薤白，为百合禾斗植物小根蒜v4〃/ww wacm fewow Bge.或薤j〃/mw c/2/"em^ G. Don的干燥鳞茎。夏、秋二季采挖，洗净，除去须根，蒸透或置沸水中烫透， 晒干。通阳散结，行气导滞。用于胸痹疼痛，痰饮咳喘，泄痢后重。
山楂，为蔷薇科植物野山楂Cratoegw Sieb. Et Zucc.的果实。秋季
果实成熟时采收，置沸水中略烫后干燥或直接干燥。具有开胃消食、化滞消积、 活血散瘀、化痰行气之功效。山楂富含胡萝卜素、钙、齐墩果酸、鸟素酸、山 楂素等三萜类烯酸和黄酮类等有益成分(黄酮类多聚黄垸、三聚黄垸、鞣质等多 种化学成分)，能舒张血管、加强和调节心肌，增大心室和心运动振幅及冠状动 脉血流量，降低血清胆固醇。
决明子，来源为豆科一年生草本植物决明Cow/" o&ww/o//" L.或小决明 Cww》L的干燥成熟种子。其有清热明目，润肠通便的功效。用于目赤涩痛、 羞明多泪、头痛眩晕、目暗不明、润肠通便。此外本品有降低血清胆固醇与降 血压的功效，防治血管硬化与高血压有一定疗效。
高血脂是指血浆中的胆固醇、甘油三脂、磷脂和未脂化的脂酸等血脂成分 增高的一种疾症。血脂这个概念是人的血里面是有一些脂肪，这些脂肪主要是 胆固醇、甘油三酯这两种，另外还有一种叫类脂，这里类脂包括磷脂、糖脂还 有固醇类，这些总称为血脂。高血脂症出现的主要表现是并发症，如高血脂症 可以并发很多其他病，并发动脉硬化的、并发心脏的问题、出现脑子供血的问题或者出现肝功能异常或者肾脏出问题了、甚至有的高脂血症胰腺炎，这些都 可能成为高脂血症的症状。有的人脸上有黄色瘤，就是脂肪瘤在眼睛眼皮上面 可以出两块黄色的斑，这是黄色瘤，这些症状都是高脂血症的症状。
中国专利CN1237432公开了 "一种改善高血脂症的组成物"，从薤白里提出 的有效成分，可以改善高血脂症，具有较好的疗效，可以作为治疗药物使用， 而且还无副作用，可以作为保健品。我们认为加入山楂和决明子两味中药，能 够更好地降低血脂。
发明内容
本发明的目的在于结合最新分子凝胶和水凝胶的优点，既克服现有的口服 制剂普遍存在副作用大的缺点，又避开一般水性凝胶剂可塑性差、油性凝胶剂 对皮肤刺激性大、易污染衣物等缺点。本发明提供一种对治疗更年期综合症效 果显著且副作用小、释药缓慢平稳、可以长期用药、对皮肤剌激性小的透皮吸 收凝胶贴剂及其制备方法。
本发明所采取的技术方案是 一种治疗高血压症的凝胶贴剂及其制备方法， 其由背衬层、粘胶层、保护层组成，其特征在于该贴剂中的粘胶层主要由药物、 混合凝胶及促渗透剂组成。该制剂由以下重量份配比的原料组成，其中薤白提
取物5—30重量份，决明子提取物10—50重量份，山楂提取物10 — 50重量份， 透皮促进剂1一15重量份，混合凝胶100—500重量份(分子凝胶水凝胶为l: 1一10);凝胶贴剂中中药提取物的重量百分比含量为2%—30%。透皮渗透剂、 含油溶性提取物的分子凝胶与亲水性提取物的水凝胶分别按比例和顺序加入， 混合均匀，均匀涂布在背衬层上，复合上保护层，挤压成型后，灭菌、冲裁制 成产品。所述的药物分子凝胶可按下述方法制成1%—30%凝胶因子溶于特定的 有机溶剂或有机溶剂的混合物中。将药物溶于有机溶剂中，然后加入一定量的 凝胶因子搅拌混合，即得分子凝胶。所采用的凝胶因子分为两类，第一类为简
单的叔胺及其季铵盐如卵磷脂、N，N，N-三-十八烷胺、胆甾二十烷胺、甲基双十
八烷胺、双十八烷基二甲基氯化铵和环糊精衍生物类如P-环糊精等有机小分 子，第二类为脂肪酸衍生物如12-羟基十八酸及其相关盐、单硬脂酸甘油酯等；
有机溶剂包括垸烃类、芳香烃类、二甲基亚砜(DMSO)、乙腈、l-丙醇、1-戊 醇、l-辛醇、1， 2-丙二醇，丙三醇、硅油等。
所述的药物水凝胶可按下述方法制成
第一类，2% — 15%聚丙烯酸钠、1X—30XPVP和1%—20XCMC-Na固体 粉末混合均匀，分散于15%—60%丙二醇、丙三醇溶剂中，混合均匀，加入40 %_80%去离子水混合均匀即得。0%-15%添加齐1」，添加剂包括高岭土、淀粉、 微粉硅胶、三氯化铝、明矾、海藻酸钠等。
第二类，0.1%-10%卡波姆、1%-20%聚丙烯酸钠、15%-40%丙三醇、30°/。-80% 丙二醇、3%-15%乙醇、5%-20%添加剂，添加剂包括高岭土、淀粉、微粉硅 胶、柠檬酸、枸橼酸、乙醇、三氯化铝、三乙醇胺、羟苯乙酯、硬脂酸铵、乙 二胺四乙酸二钠盐(EDTA-2Na)、苯甲酸钠、尼泊金类等等。
上述所述的第一类方子凝胶因子只能和第一类凝胶剂配合，第二类凝胶因 子和第二类凝胶剂配合。
本发明所述促渗剂包括二甲基亚砜及类似物二甲基亚砜(DMSO);氮酮
类化合物月桂氮酮Azone;醇类化合物乙醇、丙二醇、甘油等等。所述背
衬层为无纺布或聚酯膜，保护层为经过防粘处理的纸或聚酯膜。本发明中药材提取工艺不限于水提工艺，也可以是水提有机溶剂萃取法、
醇提有机溶剂萃取法及超临界流体萃取等其它提取工艺；贴剂的制备工艺也可
用刮涂成型等涂布工艺。本发明的凝胶贴剂可以做成任意形状。
工艺条件 A药物提取工艺
(a) 薤白的提取取一定量的薤白粗粉，加8倍量的60%的乙醇回流lh，滤 渣再加6倍量的乙醇回流lh，合并滤液，减压回收乙醇，得薤白提取物的浸膏， 备用。
(b) 决明子的提取取一定量的决明子，用90%的乙醇提取2次，每次lh。 合并滤液，浓縮至稠膏，加水沉淀，滤液浓縮成浸膏，备用。
(c) 山楂的提取取一定量的山楂，加药材14倍的水，煎煮4h，醇沉前浓縮 液浓度为生药的1.5倍，醇沉浓度为45。％，取上清液浓縮成浸膏，备用。 B.贴剂的制备工艺
(a)油水两性凝胶的配制工艺
第一类取一定量的聚丙烯酸钠、PVP和CMC-Na固体粉末加入搅拌器中， 加热20-90。C，分散于丙二醇、丙三醇溶剂中，混合均匀，加入去离子水和水溶 性药物混合均匀后加入分子凝胶所需的有机溶剂和脂溶性药物提取物混匀，加 入混合凝胶因子后缓慢搅拌混合均匀后，逐步降至室温，形成油水两性凝胶。
第二类取一定量的卡波姆、聚丙烯酸钠、甘油、丙二醇、乙醇、添加剂 加入搅拌器中，加热20-9(TC，混合均匀后，加入水溶性药物提取物，再加入分 子凝胶所需的有机溶剂和脂溶性药物提取物，混匀，加入混合凝胶因子后缓慢 搅拌混合均匀后，逐步降至室温，形成油水两性凝胶。(b)贴片的制备工艺
将混配好的药物基质均匀涂在背衬层无纺布上，将经防粘处理过的聚酯保
护膜覆盖在药胶层上，进入滚轴挤压成型，厚度控制在5mm以下。灭菌后按规
格进行冲裁、筛选、质检、包装。
具体实施例方式
以下通过具体实施方式
的实例，对本发明的上述内容做进一步的详细说明， 实施例仅为解释性的，决不意味着它以任何方式限制本发明的范围。但在不脱 离本发明上述技术思想的情况下，根据本领域普通技术知识和惯用的手段做出 的各种替换或变更的修改，均包括在本发明的范围内。
实施例:
透皮促进剂 分子凝胶
水凝胶
油酸、二甲基亚砜
2.5。％卵磷脂， 97.5%肉豆蔻异丙酯 8%聚丙稀酸钠，2%聚乙烯吡咯垸酮 2%羧甲基纤维素钠，20%丙二醇 20%丙三醇，48%去离子水
10kg
薤白提取物
决明子提取物
山楂提取物
制备方法:
100kg
400kg 20kg 30kg 30kg
称取32kg聚丙烯酸钠、8kg聚乙烯吡咯烷酮和8kg羧甲基纤维素钠固体粉末混合均匀，分散于80kg丙二醇、80kg丙三醇溶剂中，在搅拌器中混合均匀，
加入山楂提取物30kg和192L去离子水，混合均匀，取97.5kg肉豆蔻异丙酯置 于搅拌器中，加入20kg薤白提取物、15kg决明子提取物和10kg油酸和二甲基 亚砜的混合物，60'C加热搅拌至完全混匀后，加入2.5kg卵磷脂，以100转/分 缓慢搅拌均匀后，降温，温度降至室温后停止搅拌静置5h即成凝胶。将混配好 的药物凝胶基质均匀喷布在背衬层无纺布上，将经防粘处理过的聚酯保护膜覆 盖在药胶层上，进入滚轴挤压成型，厚度控制在5mm以下。灭菌后按规格进行 冲裁，制得贴剂，耗损率15%，按中国药典贴剂标准经质检合格率85%。合格 品包装。
分别对水凝胶剂、油性凝胶剂、分子凝胶剂、两性凝胶贴剂四种凝胶从成 型性、初黏力、剥离力、韧弹力、对皮肤刺激性、制剂稳定性、患者的顺应性 七个性能指标进行考察。各项定义标准如下。
成型性将相同质量的四种凝胶均匀的涂布在无纺布上，观察胶体的整体 外观，结构松散程度。
初黏力根据中国药典(2005)第二部附录XJ贴剂黏附力测定法中贴剂 初黏力的测定方法对涂布在无纺布上的四种凝胶剂进行测定比较。
剥离力根据中国药典(2005)第二部附录XJ贴剂黏附力测定法中剥离 强度的测定方法对涂布在无纺布上的四种凝胶剂进行测定比较。
韧弹性在涂布于无纺布上四种凝胶基质上放置相同大小的圆形玻璃片，
片中央置一个20g砝码，解除压力后，观察凝胶形状复原情况进行比较。
皮肤剌激性观察动物完整皮肤单次及多次接触凝胶剂所产生的局部刺激
反应。选取健康白色豚鼠(300g士20g)，雌雄各半，分为8组，每组5 — 6只。 在给药前24h将豚鼠脊柱两侧去毛，检查去毛皮肤是否有伤口，分别在每只豚鼠的左右两侧敷贴相同剂量的凝胶剂，观察单次给药去除凝胶剂后lh、24h、48h、 72h内皮肤出现红斑和水肿的情况。多次敷贴一周以上，停止后再观察一周，观 察记录每天皮肤的红肿和水肿情况及涂抹部位是否有色素沉着、出血等情况。
稳定性在室温条件下放置l个月，观察各个凝胶剂的性状改变情况。 患者的顺应性挑选若干健康成年人，分别贴敷四种凝胶剂，从皮肤的感 觉、使用方便程度等情况进行对比。
四种凝胶剂各种性能对比结果
项目^\^水凝胶油性凝胶分子凝胶两性凝胶
成型性++ +++十+ +
初黏力+++十+++ + +
剥离力++ ++++ + +
韧弹性+++ + ++ + +
对皮肤 刺激性++++++++ + +
稳定性++++++++
患者顺应性+++++++
注+ + +为好；+ +为中；+为差
权利要求
1. 治疗高血脂的凝胶贴剂及其制备方法，其特征在于它由背衬层、粘胶层、保护层组成，粘胶层由中药提取物与分子凝胶、水凝胶、透皮促进剂混合制成，重量份配比为薤白提取物5—30重量份，决明子提取物10—50重量份，山楂提取物10—50重量份，透皮促进剂1—15重量份，混合凝胶100—500重量份(分子凝胶水凝胶为11—10)。
2. 按照权利要求1所述的治疗高血脂的凝胶贴剂及其制备方法，其特征在 于所述分子凝胶组成和重量百分比为凝胶因子1%_30%，溶剂或它们的混合物50%—90%。凝胶因子包括特定结构的叔胺及其季铵类有机化合物如卵磷 脂、N，N，N-三-十八垸胺、胆甾二十垸胺、甲基双十八烷胺、双十八烷基二甲基 氯化铵；环糊精衍生物类如P-环糊精等有机小分子；脂肪酸衍生物如12-羟基十 八酸及其相关盐、单硬脂酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、三棕榈酸甘油酯等。溶 剂包括烷烃类、芳香烃类、二甲基亚砜(DMSO)、乙腈、2—乙氧基乙醇、1-丙醇、l-戊醇、l-辛醇、1， 2-丙二醇，丙三醇、硅油、十四/十六酸异丙酯等。
3. 按照权利要求1所述的治疗高血脂的凝胶贴剂及其制备方法，其特征在 于所述水凝胶的组成和重量百分比为水溶性基质、非水溶性基质或它们的混 合物5%—30%，溶剂50%—90%，添加剂1% — 10%。水溶性基质和非水性基 质包括各种型号的聚丙稀酸、聚丙稀酸钠、卡波姆树脂、聚乙烯吡咯垸酮、羧 甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯醇和/或它们的混合物；添加剂包括高岭土、 淀粉、微粉硅胶、三氯化铝、明矾、海藻酸钠等；溶剂包括去离子水、丙二醇、 丙三醇、乙醇和/或它们的混合物。
4.按照权利要求1所述的治疗高血脂的凝胶贴剂及其制备方法，其特征在 于所述促渗剂包括二甲基亚砜及类似物、氮酮类、醇类化合物、挥发油类和/ 或它们的混合物。
5. 按照权利要求1所述的治疗高血脂的凝胶贴剂及其制备方法，其特征在 于所述背衬层为无纺布或聚酯膜，保护层为经过防粘处理的纸或聚酯膜。
6. 按照权利要求1所述的治疗高血脂的凝胶贴剂及其制备方法，其特征在 于所述的制备步骤包括1)取水凝胶水溶性基质、非水性基质或它们混合物的固体粉末置于搅拌器， 加入醇类溶剂、添加剂、去离子水和水溶性药物提取物，混合均匀。取分子凝 胶的溶剂和脂溶性药物提取物置于搅拌器中，加入凝胶因子，30。C一90。C加热 搅拌至混合均匀，逐步降至室温形成凝胶，备用。2)将混配好的药物基质均匀涂布在背衬层无纺布上，将经防粘处理过的聚酯保护膜覆盖在药胶层上。灭菌后按规格进行冲裁、筛选、质检、包装。
7. 按照权利要求1所述的治疗高血脂的凝胶贴剂及其制备方法，其特征在于 制备工艺为涂布成型工艺、挤压成型或喷涂成型工艺。
全文摘要
本发明涉及一种治疗高血脂的凝胶贴剂及其制备方法。本发明公开的用于治疗高血脂的中药贴剂是由2％-100％的中药提取物和98％-0％的药用辅料组成的药物制剂，其中薤白、决明子是采用醇提法提取的醇溶性提取物；山楂是采用水提法提取的水性提取物。本发明公开的中药贴剂是利用分子凝胶和水凝胶相混合制成的中药贴剂，水溶性药物通过水性通道进入皮肤，脂溶性药物通过脂溶性通道进入皮肤，这样在制作工艺上避免了药物与基质分离的问题，同时油性基质对水性药物、水性基质对油性药物都有一定排斥力，推动了药物的吸收，有利于提高药效。
文档编号A61K36/8962GK101468135SQ20071006048
公开日2009年7月1日 申请日期2007年12月28日 优先权日2007年12月28日
发明者周英超, 昊 方, 扬 李, 高惠明 申请人:天津市中宝制药有限公司