专利名称：一种抗疲劳的凝胶贴剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及透皮给药制剂技术领域最新分子凝胶与水凝胶相结合制成油水两性凝胶贴剂，采用传统中药处方的中药提取物为基础加以药用基质制备的具有抗疲劳的油水两性凝胶贴剂及其制备方法。
背景技术：
透皮给药系统或经皮吸收贴剂，指经皮肤贴敷方式用药，药物由皮肤吸收进入全身血液循环并达到有效血药浓度、实现疾病治疗或预防的一类制剂。经皮吸收贴剂的特点在于，透皮给药系统可避免肝脏的首过效应和药物在胃肠道的灭活，药物的吸收不受胃肠道因素的影响，减少用药的个体差异，维持恒定有效血药浓度或生理效应，避免口服给药引起的血药浓度峰谷现象，降低毒副反应。减少给药次数，提高治疗效能，延长作用时间，避免多剂量给药，使大多数病人易于接受，同时使用方便，患者可以自主用药，也可以随时撤销用药。
所谓的油水两性凝胶不是我们通常说的阴阳离子，因为分子凝胶一般都是由油性溶剂、有机溶剂或者二者的混合物作为溶剂，是具有亲油性质的凝胶，而水凝胶中所用的溶剂水占很大一部分，是具有亲水性质的凝胶，二者配合使用，故称为油水两性凝胶。
分子凝胶为凝胶因子(某些小分子有机化合物)在非水介质中通过非共价键相互作用，自发地聚集、组装有序的三维纤维网络结构，使介质凝胶化。分子凝胶具有热的可逆性的特点，制作工艺简单，凝胶体含大量有机溶剂，适合做为亲油性药物的贮库，但分子凝胶存在内聚力低，粘性小，与皮肤顺应性差，不适合制成贴剂等缺点。水凝胶含水量高，适合做为亲水性药物的贮库，对皮肤顺应性强，但是受自身性质的影响，胶体可塑性差、弹性小。综上所述，为结合这两种凝胶剂的优点，采用复合凝胶因子将两种凝胶体分散混匀，以分子凝胶为骨架材料，水凝胶做为黏性材料制成的贴剂基质，既富有弹性形态，与皮肤有良好的顺应性，可反复剥离、复贴，同时又提高了亲水性药物和疏水性药物的载药量。两种凝胶在基质中缠绕交错均匀分布，通过范德华力等非共价键形式结合，通过与皮肤充分接触，两性药物经各自通道持续透过皮肤，进入血液循环，发挥药效。
长期处于疲劳状态会使健康人不明原因地出现严重的身体倦怠感，伴有低热、头痛、肌肉痛、抑郁、注意力不集中等精神症状，有时淋巴结肿大而影响正常生活。在十大城市组织的初步调査结果显示，各城市人群因疲劳过度而发病之机率在1 0 % 2 5 %之间，并且呈现上升的趋势，长期处于疲劳状态会最终导致疲劳综合症。美国疾病控制中心预测，疲劳综合症将成为21世纪人类健康的主要问题之一，是威胁人类的新杀手。可是现有的治疗疲劳的方法主要是用西药治疗，即使抗病毒药(无环鸟苷)、抗抑郁药、补充镁和使用精神兴奋药等效果均不够理想，而且长期使用易产生依赖性。最近几年出现了一些中药制剂，可是都或多或少存在一些缺点，而且大多为口服制剂，个体差异很大。没有疗效确切，临床使用方便的制剂。
本发明目的在于提供一种比较有效，使用方便，人们较易接受的制剂。
发明内容
本发明的目的在于结合最新分子凝胶和水凝胶的优点，既克服现有的抗疲劳药物的不足和口服制剂普遍存在的缺点，又避开一般水性凝胶剂可塑性差、油性凝胶剂对皮肤剌激性大、易污染衣物等缺点。本发明提供一种对抗疲劳具有明显效果的透皮吸收油水两性凝胶贴剂及其制备方法。
本处方中党参有益气，生津，养血等作用；牛膝有活血通经，补肝肾，强筋骨，利水通淋，引火(血)下行的作用；黄芪有补气升阳，益胃固表，利水消肿，托疮生肌的作用；生地有清热凉血，养阴生津的作用；川芎有活血行气，祛风止痛的作用。诸药相合，具有补气养血、养阴生津、行气止痛等功效，能较好的治疗和抗疲劳的作用。将其制成油水两性凝胶贴剂，具有疗效显著、释药平稳缓慢持续。所用的凝胶内聚力较好，胶样有弹性，粘牢度较好，可以反复剥离复贴；含水量大，与皮肤顺应性强，有利于药物的透皮吸收；制备过程简单、方便。
本发明所采取的技术方案是 一种抗疲劳的中药组合油水两性凝胶贴剂及其制备方法，其由背衬层、粘胶层、保护层组成，其特征在于该贴剂中的粘胶层主要由药物、油水两性凝胶及促渗透剂组成。该制剂由以下重量份的药物提
取物组成，其中，党参20-28，牛膝18-26，黄芪18-26，生地8-16，川芎6-16;
粘胶层中药物有效成分与油水两性凝胶(分子凝胶水凝胶为1: 1 — 10)的重
量份比为h 1-15。透皮促进剂3 — 8重量份，凝胶贴剂中中药混合物的有效成分的重量百分比含量为5%—50%。透皮渗透剂、药物有效成分提取物、分子凝胶与水凝胶分别按比例和顺序加入，混合均匀，均匀涂布在背衬层上，复合上保护层，挤压成型后，灭菌、冲裁制成产品。
所述的药物分子凝胶可按下述方法制成1% — 30%凝胶因子溶于特定的有机溶剂或有机溶剂的混合物中。将药物溶于有机溶剂中，然后加入一定量的凝胶因子搅拌混合，即得分子凝胶。所采用的凝胶因子分为两类，第一类为简单的叔胺及其季铵盐如卵磷脂、N，N，N-三-十八烷胺、胆甾二十烷胺、甲基双十八垸胺、双十八烷基二甲基氯化铵和环糊精衍生物类如P-环糊精等有机小分子，第二类为脂肪酸衍生物如12-羟基十八酸及其相关盐、单硬脂酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、三棕榈酸甘油酯等。有机溶剂包括垸烃类、芳香烃类、二甲基亚砜(DMS0)、乙腈、1-丙醇、l-戊醇、1-辛醇、丙二醇，丙三醇、硅油、十四/十六酸异丙酯等。
所述的药物水凝胶可按下述方法制成
第一类，2% —15%聚丙烯酸钠、1X—30XPVP和1%_20%CMONA固体粉末混合均匀，分散于15%—60%丙二醇、丙三醇溶剂中，混合均匀，加入40%—80%去离子水混合均匀即得。0%-15%添加剂，添加剂包括高岭土、淀粉、微粉硅胶、三氯化铝、明矶、海藻酸钠等。
第二类，0, 1%-10%卡波姆、1%_20%聚丙烯酸钠、15°/。-40%丙三醇、30%-80%丙二醇、3%-15%乙醇、5%-20%添加剂，添加剂包括高岭土、淀粉、微粉硅胶、柠檬酸、枸橼酸、乙醇、三氯化铝、三乙醇胺、羟苯乙酯、硬脂酸铵、乙二胺四乙酸二钠盐(EDTA-2Na)、苯甲酸钠、尼泊金类等等。
上述所述的第一类方子凝胶因子只能和第一类凝胶剂配合，第二类凝胶因子和第二类凝胶剂配合。因为两类凝胶的基本性质不一样，交叉配合有可能发生架构的改变或者化学反应。
本发明所述促渗剂包括二甲基亚砜及类似物二甲基亚砜(DMS0);氮酮类
化合物月桂氮酮Azone;醇类化合物乙醇、丙二醇、甘油；挥发油类和或
它们的混合物等。所述背衬层为无纺布或聚酯膜，保护层为经过防粘处理的纸或聚酯膜。
本发明中药材提取工艺不限于水提醇沉工艺，也可以是水提有机溶剂萃取
法、醇提有机溶剂萃取法及超临界流体萃取等其它提取工艺；贴剂的制备工艺
也可用刮涂成型等涂布工艺。本发明的凝胶贴剂可以做成任意形状。
工艺条件
A.药物提取工艺(a)取一定量的中药党参，用水煎煮3次，第一次用6倍量水，煎煮90min，第二次用4倍量水，煎煮90min，第三次用4倍量的水，煎煮90min，过滤，合并滤液，减压浓縮到一定体积后，蒸干，后加入50-100%的乙醇，搅拌均匀，静置放置，过滤，收集滤液减压浓縮到流浸膏，备用。
(b)取一定量的中药牛膝，用50-100%乙醇回流提取3次，第一次用4倍量醇，提取60min，第二次用3倍量醇，提取60min，第三次用2倍量的醇，提取30min，过滤，合并滤液，减压浓縮到粘稠的浸膏，备用。
(c) 川芎采用C02超临界提取，温度为30-8CTC，压力15-40MP，时间1-6个小时，携带剂药材二l: 4-15，携带剂为不同浓度的乙醇、乙酸乙酯、氯仿、甲醇等。
(d) 取一定量的中药生地，用50%_100%乙醇回流提取三次，分别用3-10倍量醇提取，温度为40-95°C，分别提取120min，合并滤液，减压回收溶剂至干，得浸膏，备用。
(e) 取一定量的中药黄芪，用50-100%乙醇回流提取三次，分别用3-10倍量的醇提取60min，合并滤液，回收溶剂，浓縮至浸膏状态，备用。
B.贴剂的制备工艺
(a)混合凝胶的配制工艺第一类取一定量的聚丙烯酸钠、PVP和CMC-NA固体粉末加入搅拌器中，加热20-9CTC，分散于丙二醇、丙三醇溶剂中，混合均匀，加入去离子水混合均匀后加入分子凝胶所需的有机溶剂和药物提取物混匀后，加入混合凝胶因子后缓慢搅拌混合均匀后，逐步降温直至室温，形成凝胶。
第二类取一定量的卡波姆、聚丙烯酸钠、甘油、丙二醇、乙醇、添加剂加入搅拌器中，加热20-90°C，混合均匀后，加入分子凝胶所需的有机溶剂和药物提取物混匀，加入混合凝胶因子后缓慢搅拌混合均匀后，逐步降温直至室温，形成凝胶。(b)贴片的制备工艺将混配好的药物基质均匀涂在背衬层无纺布上，将经防粘处理过的聚酯保
护膜覆盖在药胶层上，进入滚轴挤压成型，厚度控制在5mm以下。灭菌后按规格进行冲裁、筛选、质检、包装。
(C)凝胶贴剂应用特性
分别对水凝胶剂、油性凝胶剂、分子凝胶剂、两性凝胶贴剂四种凝胶从成型性、初黏力、剥离力、韧弹力、对皮肤刺激性、制剂稳定性、患者的顺应性七个性能指标进行考察。各项定义标准如下。
成型性将相同质量的四种凝胶均匀的涂布在无纺布上，观察胶体的整体外观，结构松散程度。
初黏力根据中国药典(2005)第二部附录XJ贴剂黏附力测定法中贴剂
初黏力的测定方法对涂布在无纺布上的四种凝胶剂进行测定比较。
剥离力根据中国药典(2005)第二部附录XJ贴剂黏附力测定法中剥离
强度的测定方法对涂布在无纺布上的四种凝胶剂进行测定比较。
韧弹性在涂布于无纺布上四种凝胶基质上放置相同大小的圆形玻璃片，
片中央置一个20g砝码，解除压力后，观察凝胶形状复原情况进行比较。
皮肤刺激性观察动物完整皮肤单次及多次接触凝胶剂所产生的局部刺激
反应。选取健康白色豚鼠(300g士20g)，雌雄各半，分为8组，每组5 — 6只。在给药前24h将豚鼠脊柱两侧去毛，检査去毛皮肤是否有伤口，分别在每只豚鼠的左右两侧敷贴相同剂量的凝胶剂，观察单次给药去除凝胶剂后lh、24h、48h、72h内皮肤出现红斑和水肿的情况。多次敷贴一周以上，停止后再观察一周，观察记录每天皮肤的红肿和水肿情况及涂抹部位是否有色素沉着、出血等情况。稳定性在室温条件下放置l个月，观察各个凝胶剂的性状改变情况。患者的顺应性挑选若干健康成年人，分别贴敷四种凝胶剂，从皮肤的感觉、使用方便程度等情况进行对比。
四种凝胶剂各种性能对比结果
水凝胶油性凝胶分子凝胶两性凝胶
成型性++ +++ ++ +
初黏力++++ ++++ +
剥离力++ ++ ++ + +
韧弹性+++ + ++ + +
对皮肤刺激 性+ + ++ ++++++
稳定性++ ++++++
患者顺应性+++++++
注+ + +为好；+ +为中；+为差
具体实施例方式
以下通过具体实施方式
的实例，对本发明的上述内容做进一步的详细说明，实施例仅为解释性的，决不意味着它以任何方式限制本发明的范围。但在不脱离本发明上述技术思想情况下，根据本领域普通技术知识和惯用的手段做出的各种替换或变更的修改，均包括在本发明的范围内。
实施例1:
透皮促进剂 月桂氮酮Azone 3.5kg
分子凝胶 2.5%卵磷脂，
97. 5%肉豆蔻异丙酯 100kg水凝胶 8%聚丙稀酸钠，2%聚乙烯吡咯烷酮
2%羧甲基纤维素钠，20%丙二醇20%丙三醇，48%去离子水 400kg药物有效成分提取物 75kg称取32kg聚丙烯酸钠、8kg聚乙烯吡咯垸酮和8kg羧甲基纤维素钠固体粉末混合均匀，分散于80kg丙二醇、80kg丙三醇溶剂中，在搅拌器中混合均匀，加入192L去离子水，混合均匀，取97.5kg肉豆蔻异丙酯置于搅拌器中，加入75Kg药物有效成分混合物，混合物中含有党参提取物重量份为20kg，牛膝20kg，黄芪15kg，生地10kg，川芎10kg。同时加入3. 5Kg月桂氮酮，6(TC加热搅拌至完全混匀后，加入2.5Kg卵磷脂，以100转/分缓慢搅拌均匀后，降温，温度降至室温后停止搅拌静置5h即成凝胶。将混配好的药物凝胶基质均匀喷布在背衬层无纺布上，将经防粘处理过的聚酯保护膜覆盖在药胶层上，进入滚轴挤压成型，厚度控制在5mm以下。灭菌后按规格进行冲裁，制得贴剂，耗损率15Q^，按中国药典贴剂标准经质检合格率85%。合格品包装。
实施例2:
透皮促进剂 油酸 3.5kg
分子凝胶 5。^单硬脂酸甘油酯
95%环己垸 150kg水凝胶 0.5%卡波姆，5%聚丙烯酸钠
28. 5%丙二醇，60%丙三醇，
4%乙醇，1.4%高岭土，
0. 2%枸橼酸，0.4%三乙醇胺 500kg药物有效成分提取物 100kg称取25kg聚丙烯酸钠、2. 5kg卡波姆固体粉末混合均匀，分散于142. 5kg丙二醇、300kg丙三醇溶剂中，在搅拌器中混合均匀，加入20Kg乙醇、7Kg高岭土、 1Kg枸橼酸、2Kg三乙醇胺，混合均匀，取142. 5kg环己垸置于搅拌器中，加入100Kg药物有效成分混合物，混合物中含有党参提取物重量份为25kg，牛膝20kg，黄芪25kg，生地15kg，川芎15kg。加入3. 5Kg油酸，6(TC加热搅拌至完全混匀后，加入7.5Kg单硬脂酸甘油酯，以100转/分缓慢搅拌均匀后，降温，温度降至室温后停止搅拌静置5h即成凝胶。将混配好的药物基质均匀喷布在背衬层无纺布上，将经防粘处理过的聚酯保护膜覆盖在药胶层上，进入滚轴挤压成型，厚度控制在5ram以下。灭菌后按规格进行冲裁，制得贴剂，耗损率5%，按中国药典贴剂标准经质检合格率95%。合格品包装。
1权利要求
1. 一种抗疲劳的凝胶贴剂及其制备方法，其特征在于它由背衬层、粘胶层、保护层组成，粘胶层由党参、牛膝等五味中药的有效成分提取物与分子凝胶、水凝胶、透皮促进剂混合制成，重量份配比为药物有效成分提取物10-200份，透皮促进剂3—8份，分子凝胶100—300份，水凝胶200—1000份。
2. 按照权利要求1所述的一种抗疲劳的凝胶贴剂及其制备方法，其特征在于所述分子凝胶组成和重量百分比为凝胶因子1%—30%，溶剂或它们的混合物50%—90%。凝胶因子包括特定结构的叔胺及其季铵类有机化合物如卵磷 脂、N，N，N-三-十八垸胺、胆甾二十烷胺、甲基双十八烷胺、双十八烷基二甲基 氯化铵；环糊精衍生物类如e-环糊精等有机小分子；脂肪酸衍生物如12-羟基 十八酸及其相关盐、单硬脂酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、三棕榈酸甘油酯等。 溶剂包括烷烃类、芳香烃类、二甲基亚砜(DMSO)、乙腈、2—乙氧基乙醇、l-丙醇、l-戊醇、1-辛醇、1， 2-丙二醇，丙三醇、硅油、十四/十六酸异丙酯等。
3. 按照权利要求1所述的一种抗疲劳的凝胶贴剂及其制备方法，其特征在 于所述水凝胶的组成和重量百分比为水溶性基质、非水溶性基质或它们的混 合物5。％ —30%，溶剂50%—90%，添加剂1% —10%。水溶性基质和非水性基 质包括各种型号的聚丙稀酸、聚丙稀酸钠、卡波姆树脂、聚乙烯吡咯垸酮、羧 甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯醇和/或它们的混合物；添加剂包括高岭土、 淀粉、微粉硅胶、三氯化铝、明矾、海藻酸钠等；溶剂包括去离子水、丙二醇、 丙三醇、乙醇和/或它们的混合物。
4. 按照权利要求1所述的一种抗疲劳的凝胶贴剂及其制备方法，其特征在 于所述促渗剂包括二甲基亚砜及类似物、氮酮类、醇类化合物、挥发油类和/ 或它们的混合物。
5. 按照权利要求1所述的一种抗疲劳的凝胶贴剂及其制备方法，其特征在于所述背衬层为无纺布或聚酯膜，保护层为经过防粘处理的纸或聚酯膜。
6. 按照权利要求1所述的一种抗疲劳的凝胶贴剂及其制备方法，其特征在 于所述的制备步骤包括取一定量制备水凝胶所需的混合物、溶剂、去离子水和制备分子凝胶 所需的有机溶剂加入搅拌器中，加热20-9(TC，搅拌混合均匀后，加入药 物有效成分提取物充分混匀，加入混合凝胶因子后缓慢搅拌混合均匀后， 逐步降温直至室温，形成凝胶。
7. 按照权利要求1所述的一种抗疲劳凝胶贴剂及其制备方法，其特征在于 制备工艺为涂布成型工艺、挤压成型或喷涂成型工艺。
全文摘要
本发明涉及一种用于提高记忆力、延缓衰老的中药凝胶贴剂及其制备方法。本发明公开的用于提高记忆力、延缓衰老中药凝胶贴剂是由5％-50％的中药组合有效成分的提取物和95％-50％的药用辅料组成的药物制剂。本发明公开的中药凝胶贴剂是利用分子凝胶、水凝胶和药物提取物有效成分混合均匀后加入复合凝胶因子混合均匀后制成的中药贴剂，不同药物提取物通过各自的通道进入皮肤，分子凝胶中的油溶性成分对水溶性药物有排斥力，水性凝胶中的水溶性成分对油溶性药物有排斥力，推动了药物的吸收，有利于提高药效。
文档编号A61K36/804GK101468094SQ20071006046
公开日2009年7月1日 申请日期2007年12月28日 优先权日2007年12月28日
发明者周英超, 昊 方, 扬 李, 高惠明 申请人:天津市中宝制药有限公司