专利名称：肾神经调节的方法和装置的制作方法
技术领域：
本发明涉及肾神经调节的方法和装置。更具体地，本发明涉及通过脉 冲电场和/或电穿孔或电融合获得肾神经调节的方法和装置。北曰 冃豕充血性心力衰竭("CHF，)是当心脏受到损伤并且减少供应机体器官的 血流时发生的一种病症。如果血流充分减少，那么肾功能将受到损害，并 且导致流体滞留、异常的激素分泌和增加的血管收縮。这些结果增加了心 脏的负担，并且进一步减少心脏通过肾和循环系统泵血的能力。这种减少的能力进一步减少流向肾脏的血液。据信，肾脏的逐渐减少 的灌注是使得CHF下行盘旋永续的主要非心脏因素。此外，流体负担和由这些生理变化导致的相关临床症状是由于CHF引起的过多的医院许可、很坏的生活质量和卫生保健系统的过重的成本的主要因素。尽管起初有许多不同的疾病可以损伤心脏，但是一旦存在，CHF分 成两种类型慢性CHF和急性(或代偿失调-慢性)CHF。慢性充血性心 力衰竭是一种长期的、缓慢发展的变性疾病。几年后，慢性充血性心力衰 竭导致心机能不全。慢性CHF临床上由患者锻炼或者进行正常的日常生 活活动的能力(诸如由New York Heart Association Functional Class定义的 那样)而分类。慢性CHF患者通常基于门诊典型地用药进行应付。慢性CHF患者可能经历心脏功能的突发的严重退化，叫作急性充血 性心力衰竭，这导致心脏没有能力维持充足的血流和压力来保持机体重要 器官的存活。在稳定的慢性CHF患者中，当额外的压力(诸如感染或过 多的流体负担)显著地增加心脏负担时，可能发生这些急性CHF退化。 与慢性CHF的逐步的下行发展相反，患有急性CHF的患者可能从甚至是 CHF的最早阶段退化到严重的血液动力崩溃。另外，急性CHF可以在急 性心肌梗塞("AMI")后的几个小时或几天内发生，所述急性心肌梗塞是 对于心肌的突发的、不可复原的损伤，通常叫作心脏病发作。如提及的那样，肾脏在CHF的发展中，以及在慢性肾衰竭("CRF")、 晚期肾病("ESRD")、高血压(疾病引起的高血压)以及其它心-肾疾病 中起着重要作用。肾脏功能可以在3个主要方面进行总结滤过血液并且 排泄机体新陈代谢产生的废物；调节盐、水、电解质和酸碱平衡；并且分 泌激素维持重要器官的血流。没有正确行使功能的肾脏，那么患者将患有 水滞留，减少的尿流，并且在血液和机体内累积废物毒素。据信，由减少 的肾功能或肾衰竭(肾衰)导致的这些病症增加心脏负担。在CHF患者 中，由于弱功能性肾脏引起的水的积聚和血液毒素累积，肾衰竭将引起心 脏进一步退化，并且又将引起心脏进一步损伤。肾脏参与尿形成的主要功能单位叫作"肾单位"。每个肾由大约一百 万个肾单位组成。肾单位由肾小球及其肾小管组成，肾小管可以分成许多 部分近端小管，髓襻(亨利袢)和远端小管。每个肾单位由不同类型的细胞围绕，所述细胞具有分泌一些物质和激素(诸如肾素和促红细胞生成 素)的能力。尿的形成是从将血浆水分从血液滤过到肾小球中起始的复杂 的过程的结果。肾小球的壁对于水和小分子是自由通透的，而对于蛋白和 大分子几乎不可通透。因此，在健康的肾脏中，滤过物几乎没有蛋白，并 且没有细胞成分。最后变成尿的滤过的流体流过导管。尿的最后的化学组 成由尿保持动态平衡所需要的物质的分泌和重吸收而确定。接收大约20%的心脏输出，两个肾脏每分钟过滤大约125 ml的血浆水。滤过由于跨越肾小球膜的压力梯度而发生。肾脏动脉中的压力推动血浆水穿过肾小球，而引起滤过。为了保持肾小球滤过速率("GFR")相对 稳定，肾小球的压力通过传入和传出微动脉的收縮或扩张而保持恒定，所 述传入和传出微动脉的肌肉壁血管进出每个肾小球。在CHF患者中，心脏日益衰竭，并且在患者的循环系统中血流和压 力将下降。在急性心力衰竭中，短期补偿提供保持主要器官灌注的作用， 特别是保持长期缺少血流不能存活的大脑和心脏的灌注。然而，这些最初 在急性心力衰竭中辅助存活的相同的反应在慢性心力衰竭过程中是有害 的。复杂机制的组合构成CHF中有害的流体超负荷。由于心脏衰竭和血 压下降，肾脏不能行使功能，并且由于不足的灌注血压而受到损害。肾功 能的这种损害最终导致尿输出量的减少。没有充分的尿输出，机体保留流 体，并且在患者中其它的不希望病症中，所引起的流体超负荷引起末梢水 肿(腿的水肿)、呼吸短缺(由于肺部的流体)、和腹部流体滞留。另外，心脏输出的减少导致减少的肾脏血流，增加的神经激素刺激， 并且从肾脏的肾小球旁器释放激素肾素。这导致钠的急剧滞留，并且因此 导致体积膨胀。增加的肾素导致形成血管紧张素，一种有效的血管收缩剂。 心力衰竭和引起的血压减少还减少通过除肾脏外的机体器官的血流和灌 注压。由于它们遭受减少的血压，这些器官可能缺氧，引起代谢性酸中毒， 这减少药物治疗的效力并且增加突发死亡的危险。据信，医生在心力衰竭患者中观察到的退化的这种盘旋至少部分受到 心脏功能和肾脏功能之间的微细相互作用的激活的调节，所述相互作用叫 作肾素-血管紧张素系统。心脏泵血功能的干扰导致减少的心脏输出和减少的血流。肾脏响应减少的血流就好像总的血液体积减少了一样，实际上 此时检测的体积是正常的或者甚至是增加的。这引起肾脏的流体滞留，并 且形成水肿，因而引起流体超负荷和关于心脏的增加的压力。系统地，CHF与异常升高的外周血管阻力相关，并且受到由于交感 神经系统功能的强烈干扰引起的循环改变的控制。增加的交感神经系统活 性促进这样的下行恶性循环，即，增加的动脉血管收縮(增加的血管对血 流的阻力)，然后进一步减少心脏输出，这引起更多减少的流向重要器官 的血液。在先前通过血管收縮机制解释的CHF中，心脏和循环系统显著地减 少流向肾脏的血液。在CHF过程中，肾脏通过神经途径和激素信使从高 级神经中枢得到命令，保留机体内的流体和钠。应答对于心脏的压力，神 经中枢命令肾脏减少它们的滤过功能。尽管在短期内，这些命令可能是有 利的，如果这些命令持续几个小时和几天，它们可能通过使得肾脏停止起 作用而危害个体的生命，或者使得个体依赖人工肾脏维持生命。当肾脏不能充分过滤血液时，大量的流体滞留在机体内，这导致肿胀 (组织中流体滞留)，并且增加心脏负担。流体可以透到肺部，并且患者 变得呼吸短缺。这种奇怪的和自我-破坏性现象最可能由机体的正常补偿 机制而解释，所述机体错误地将CHF的慢性的缓慢血压感知为临时干扰 诸如流血的征兆。在急性情形中，机体尝试保护其最重要的器官，脑和心脏，免受氧气 匮乏的危险。命令通过神经和激素途径和信使传出。这些命令针对维持脑 和心脏的血压的目的，脑和心脏由机体视为最重要的器官。脑和心脏不能 持续低灌注任何基本的时间阶段。如果这些器官的血压减少到不可接受的 水平，那么将引起中风或心搏停止。其它的器官，诸如肾脏，可以经受稍 微长期的缺血而不会遭受长期的损害。因此，为了支持脑和心脏，机体牺 牲对这些其它器官的血液供应。CHF引起的血液动力学损害激活一些神经激素系统，诸如肾素-血管 紧张素和醛固酮系统、交感-肾上腺系统和血管升压素的释放。由于肾脏 遭受增加的肾血管收缩，所以GFR下降，并且循环系统中钠的负荷增加。 同时，更多的肾素从肾脏的近肾小球释放。减少的肾功能的组合作用包括减少的肾小球钠负荷，醛固酮-介导的钠管式重吸收的增加，以及钠和水 分在机体内的滞留。这些作用导致一些CHF病症的迹象和症状，包括扩 大的心脏、增加的收縮壁压、增加的心肌氧需求、以及基于流体和钠在肾脏中的滞留形成水肿。因此，持续减少的肾血流和血管收縮是引起与CHF相关的流体滞留的直接原因。CHF是日益加重的，并且到目前还是不可治愈的。药物治疗的局限 及其没有能力逆转或者甚至是阻止CHF患者的恶化是显而易见的。在一 些情形中，手术治疗是有效的，但是由于相关的危险和费用，仅限于末期 患者群体。此外，肾脏在CHF患者恶化中的显著作用不能由目前的手术治疗充分地阐明。自主神经系统被视作重要的信号控制途径，其负责调节对于维持血管 流体平衡和血压重要的机体功能。自主神经系统以信号的形式将来自机体 生物传感器诸如压力感受器(应答压力和血液体积)和化学感受器(应答 血液的化学组合物)的信息通过其感觉纤维传导到中枢神经系统。它还通 过其运动纤维传导来自中枢神经系统的命令信号，所述命令信号控制血管 系统的受神经支配的各种成分。关于人肾脏植入的经验提供了关于神经系统在肾脏功能中的作用的 早期证据。注意到，植入后，当所有的肾脏神经完全起作用时，肾脏增加 水和钠的排泄。当肾神经被切断或者化学破坏时，这一现象也在动物中观 察到。由于去神经对肾脏的作用类似于利尿药物，所以，所述现象叫作"去 神经利尿"。后来，发现"去神经利尿"与导致通过肾脏的增加的血流的 肾动脉系统的血管舒张相关。这一观察得到在动物中下述观察的证实减 少的供应肾脏的血压逆转了 "去神经利尿"。还观察到，在成功病例植入手术过后的几个月后，植入受体的"去神 经利尿"停止，并且肾功能恢复正常。最初，据信，"肾利尿"是暂时现 象，并且将来自中枢神经系统的信号传导至肾脏的神经对于肾脏功能是不 重要的。后来的发现表明，肾神经具有深刻的再生能力，并且"去神经利 尿"的逆转可能归因于为肾脏提供必需的刺激的新的神经纤维的生长。另一个研究团体集中在肾脏对激素肾素分泌的神经控制上。如先前所 讨论的那样，肾素是负责心力衰竭患者中血管收縮和水与钠滞留的"恶性13循环"的激素。证明肾交感神经活性的增加或减少分别在肾脏分泌肾素的 速率中产生相应的增加和减少。概括来说，从临床经验和大的动物研究团体可知，肾交感神经活性的 增加导致供应肾脏的血管的血管收縮、减少的肾血流、减少的水和钠从机 体的去除、以及增加的肾素分泌。还可知肾交感神经活性的减少，例如， 通过去神经作用，可以逆转这些作用。已经在动物模型中确定，心力衰竭病症导致肾脏异常高的交感刺激。 这一现象追溯到将来自压力感受器的信号传导到中枢神经系统的感受神 经。压力感受器存在于血管系统的不同位置。在颈动脉(为脑提供动脉血) 的压力感受器和针对肾脏的交感神经剌激之间存在强有力的关系。当在患 有心力衰竭的实验动物中突然减小动脉血压力时，交感紧张增加。然而， 在慢性CHF患者中，正常的压力反射可能不完全负责升高的肾神经活性。 如果暴露于减少的动脉压力水平一段延长的时间，那么压力感受器通常 "重新调定"，即，恢复到基线活性水平，直到引入新的干扰。因此，据信，在慢性CHF患者中，负责控制血压和肾脏功能神经控制的自主神经系统成分变得异常。虽然引起这种异常的准确机制没有得到充分理解，但是它对CHF患者综合病症的作用是深刻地阴性的。晚期肾脏疾病(End-Stage Renal Disease)是至少部分由肾神经活性控 制的另一种病症。由于糖尿病性肾病、慢性肾小球肾炎和不可控制的高血 压，在患有ESRD的患者中存在显著的增加。慢性肾衰竭缓慢地发展成 ESRD。 CRF代表ESRD发展的关键时期。CRF的迹象和症状最初是很小 的，但是经过2-5年的过程，变得日益严重并且不可恢复。尽管在与ESRD 进展和并发症的抗争中已经取得了一些进展，但是现有发明的临床益处是 有限的。几十年来已经知道，不同病因(低血压、感染、外伤、自体免疫疾病 等)的肾病可以导致CRF综合征，其特征在于系统性的高血压、蛋白尿 (过量的蛋白从血液过滤到尿中)和日益下降的GFR，最终导致ESRD。 这些观察表明，CRF通过常规机制途径发展，并且不管起始的原因，抑制 这一常规途径的治疗干预可以成功地减缓CRF的发展。为了起始CRF恶性循环，肾脏的初始损伤引起一些肾单位的丢失。为了保持正常的GFR，存在在剩余的肾单位中导致超滤状态的补偿性肾 脏和系统机制的激活。然而，最后，越来越多数目的"过度工作的"并且 受到超滤损坏的肾单位丢失。在某种程度上，失去足够数目的肾单位，以致不再能够维持正常的GFR。 CRF的这些病理变化产生恶化的系统性高 血压，因而产生高肾小球压力和增加的超滤。CRF中增加的肾小球超滤和 渗透性促使增加量的来自血液的蛋白穿过肾小球并且进入到肾小管中。这 种蛋白对于小管有直接的毒性，并且导致肾单位的进一步损失，增加CRF 的发展速度。由于GFR随着多余的肾单位的损失而下降，所以这种CRF 的恶性循环持续，导致进一步的超滤，并且最终导致需要透析的ESRD。 临床上，-已经表明高血压和过量的蛋白过滤是CRF向ESRD发展速率中 的两种主要决定因素。尽管先前临床上就已经知道，但是直到20世纪80年代才确定了高血 压、蛋白尿、肾单位丢失和CRF之间的生理学联系。在20世纪90年代， 阐明了交感神经系统活性的作用。由于机械感受器和化学感受器的激活而 产生于损伤肾脏的传入信号刺激大脑负责血压控制的区域。响应中，大脑 增加关于系统水平的交感刺激，主要通过血管的血管收縮引起增加的血 压。当升高的交感神经刺激通过传入交感神经纤维到达肾脏时，它产生两 种形式的主要恶化作用。肾脏受到来自肾脏中交感神经递质(诸如去甲肾 上腺素)不依赖高血压的释放的直接肾脏毒性的损害。此外，激活血管紧 张素II的肾素的分泌增加，其增加系统性血管收縮并且加剧高血压。随着时间过去，肾脏的损伤导致从肾脏到大脑的传入交感信号的进一 步增加。升高的血管紧张素II进一步促进内在的神经递质的肾释放。因 此，反馈回路关闭，这加快了肾脏的恶化。考虑到前文，有必要提供通过肾神经调节和/或去神经作用治疗充血 性心力衰竭、肾病、高血压和/或其它心-肾疾病的方法和装置。概述本发明提供使用脉冲电场(PEF)进行肾神经调节(例如，去神经作 用)的方法和装置。本发明的一些方面应用脉冲电场在肾神经、引起肾神 经功能或其它肾特征的其它神经纤维中完成电穿孔和/或电融合。本 明的一些实施方案是导致肾神经调节作用的血管外装置。本文所述的装置和 方法可以应用实现神经调节包括去神经作用，和/或另外产生电穿孔和/或 电融合作用的任何适当的电信号或场参数。例如，电信号可以结合纳秒脉冲电场(nsPEF)和/或PEF用于完成电穿孔。 一个具体的实施方案包括应 用第一过程的PEF电穿孔，然后第二过程的nsPEF电穿孔，以在PEF处 理后保持完好的任何细胞中诱导细胞凋亡(apoptosis)，或者反之亦然。一 个备选的实施方案包括以某种方式应用PEF而融合神经细胞，希望这可 以减少或者消除神经传导电刺激的能力。当将所述方法和装置用于肾神经 和/或引起肾神经功能的其它神经纤维时，本发明人相信，尿输出将增加， 肾素水平将下降，尿钠排泄将增加和/或血压将以某种方式得到控制，这 将预防或治疗CHF、高血压、肾系统疾病以及其它肾异常。通过选择适当的PEFs和/或nsPEFs的参数，具体实施方案的一些方 面可以实现这样的结果。脉冲电场参数可以包括，但不限于，场强、脉冲 宽度、脉冲形状、脉冲数目和/或脉冲之间的时间间隔(例如，占空比)。 例如，适宜的场强包括高达约10,000 V/cm的强度。例如，适宜的脉冲宽 度包括高达约l秒的宽度。例如，适宜的脉冲波形形状包括AC波形、正 弦曲线波、余弦波、正弦和余弦波的组合、DC波形、DC-偏移AC波形、 RF波形、方波、梯形波、指数衰减波、它们的组合等。例如，适宜的脉 冲数目包括至少一个脉冲。例如，适宜的脉冲时间间隔包括小于大约10 秒的间隔。当需要时，可以应用这些参数的任何组合。这些参数为了举例 说明而提供，决不应该认为是限制。其它的和备选的波形参数应该是显而 易见的。一些实施方案针对血管外系统，用于提供长期持续的去神经作用以将 急性心肌梗塞("AMI")扩展减到最少，并且用于帮助预防与充血性心力 衰竭相关的形态变化的发作。例如，本发明的一个实施方案包括治疗患有 梗塞的患者，例如，通过冠状血管成形术和/或支架(stenting)进行治疗， 以及例如在计算机断层摄影术("CT")引导下实行血管外脉冲电场肾去 神经作用流程。例如，在AMI稳定后不久，可以在独立的时间输送PEF 治疗。肾神经调节作用还可以用作肾手术方法的辅助治疗。在这些实施方 案中，预计由肾PEF治疗提供的尿输出的预计增加，肾素水平的下降，尿钠排泄的增加和/或血压的控制将减轻心脏负荷，从而抑制梗塞的扩展 并且预防CHF。本文所述的血管内脉冲电场系统的一些实施方案可以在梗塞后立即， 或者在其后的任何时间，去除神经或者减少肾神经供应的活性，而不会在 患者中留下永久的植入物。预计这些实施方案将在几个月的时期内增加尿 输出，减少肾素水平，增加尿钠排泄和/或控制血压，在这段时期内患者 的心脏可以治愈。如果确定在这一治愈期间后重复的和/或慢性神经调节将是有利的，那么可以根据需要重复肾PEF治疗，和/或可以提供永久的植入物。除了有效地治疗AMI，本文所述的系统的一些实施方案还希望治疗 CHF、高血压、肾衰竭、以及受增加的肾交感神经活性影响的其它肾脏或 心-肾疾病。例如，所述系统可以随时用于治疗CHF，例如，其在CT-引 导下，将PEF系统血管外推进到治疗位点。 一旦正确定位，可以将PEF 治疗输送到所述治疗位点。例如，这可以改进流体清除的水平。应用PEF治疗用于治疗CHF、高血压、晚期肾病以及其它心-肾疾病 在下文一些不同血管外系统实施方案中详细描述。所述系统可以在如CT、 超声、血管造影术或腹腔镜的引导下而引入到肾神经组织区域，或者所述 系统可以应用这些或其它技术的组合进行手术植入。所述系统的各个元件 可以在单次操作时间放置，或者在两次或多次阶段性时间放置。例如，可 以在CT或CT/血管造影术引导下进行经皮治疗。对于部分或完全可植入 的系统，导线(leads)和神经接触元件的CT、血管造影术或腹腔镜植入 的组合可以与皮下接触元件或控制单元的手术植入配对使用。所述系统可 以按照目的临床作用的需要单方面或双方面的应用。所述系统可以用来调 节传出或传入神经信号，以及传出和传入信号的组合。在一种变体中，PEF治疗被输送到治疗位点，以产生非热神经阻滞 (non-thermal nerve block),减少神经信号传导，或者另外调节神经活性。 备选地或另外地，冷却的、低温的、脉冲RF、热RF、热或非热微波、聚 焦的或非聚焦的超声、热或非热DC以及它们的任何组合可以用来减少或 者另外控制神经信号传导。PEF系统的一些实施方案可以完全阻滞或者去除靶点神经结构的神经，或者PEF系统可以另外调节肾神经活性。由于与完全的神经阻滞如 去除神经作用相反，其它神经调节作用在肾脏和其余机体之间的肾神经活 性水平上产生小于完全的变化。因此，改变脉冲电场参数将对神经活性产 生不同的作用。
本文所述的本发明的任何实施方案任选地可以设置成在能量应用之
前、之中或之后将试剂灌注到治疗区域。灌注的试剂可以产生引入PEF
系统元件诸如电极的工作空间。另外或备选地，可以选择灌注试剂，以增 强或改变能量应用的神经调节作用。所述试剂还可以保护或者临时转移非 靶点细胞，和/或促进显现。
本发明的一些实施方案可以包括促进确定治疗位置和/或检测或证实 治疗成功性的检测器或其它元件。例如，临时神经-阻滞剂，诸如利多卡 因、布比卡因等，可以通过经皮针头注射或者通过灌注端口进行灌注，所
述灌注端口建立在部分或完全植入的系统中，以确保在输送PEF治疗之
前神经接触元件的正确位置。备选地或另外地，所述系统可以设置成还输 送刺激波形，并且监测已知应答肾神经刺激的生理参数。基于所监测的参 数的结果，所述系统可以确定肾神经的位置和/或去除神经作用是否发生。 监测这样的生理反应的检测器包括，例如，多普勒元件、热电偶、压力传 感器、和成像手段(例如，荧光镜透视、血管内部超声等)。备选地，例
如，可以直接使用电阻抗断层摄影术("EIT")或者其它电阻抗检测法或 传感器来监测电穿孔作用。其它的监测技术和元件是显而易见的。这样的 检测器可以与PEF系统结合，或者它们可以是独立的元件。
在一些实施方案中，神经丛的剌激可以用来确定是否需要重复的治 疗。例如，刺激可以用来激发来自肾神经的疼痛反应。如果患者感受到这 种刺激，那么明显地神经传导已经恢复，并且重复治疗是允许的。这种方 法任选地可以建立到下文所述的任何系统中一经皮的、部分植入的或完全 植入的系统。
其它具体的实施方案包括设置成将电场沿着靶点细胞的较长维度 (dimension)排列的电极。例如，神经细胞倾向于延长结构，长度极大 地超过它们的横向尺寸(例如，直径)。通过排列电场，以致场传播的方 向性优先地影响细胞的纵向方面，而不是细胞的横向方面，预计可以应用更低的场强来杀死或者使得靶点细胞失去能力。这希望保持植入装置的电 池寿命，减少对邻近结构的附属作用，并且另外增强调节靶点细胞神经活 性的能力。
本发明的其它实施方案针对这样的应用，即，其中在神经之上或之下 的组织中的细胞的纵向维度关于神经细胞的纵向方向是横向的(例如，垂 直或者另外以某种角度)。这些实施方案的另一个方面是排列PEF的方向， 以致所述电场沿着靶点细胞的较长的维度和非靶点细胞的较短的维度排 列。更具体地，动脉平滑肌细胞是典型的延长细胞，其以通常是以盘旋的 方向围绕动脉圆周，以致它们的较长维度是圆周性的而不是沿着动脉纵向 运行的。另一方面，肾丛的神经通常以动脉的纵向方向沿着动脉外部排列
的。因此，预计应用一般沿着动脉的纵向方向排列的PEF优先在靶点神
经细胞中引起电穿孔，而没有在相同程度上影响至少一些非耙点动脉平滑 肌细胞。这可以使得在血管外膜或动脉周围区域中的神经细胞(耙点细胞) 优先去除神经，而没有在不希望的程度上影响血管的平滑肌细胞。
应该理解，本申请所述的PEF系统不必需要与要治疗的组织或神经 纤维进行物理接触。电能，诸如热RF能量和非热脉冲RF，可以从距离 组织本身的短距离传导到要治疗的组织。因此，可以理解，"神经接触" 包括系统元件与神经的物理接触，以及没有物理接触的单独的电接触，或 者两者的组合。
在血管外脉冲电场系统的一个实施方案中，应用腹腔镜或经皮系统。 例如，可以在如CT或射线照相术的引导下，将经皮探针插入到沿着肾动 脉或静脉和/或Gerota筋膜内的肾神经供应的轨道的邻近。 一旦正确定位， 脉冲电场治疗可以通过所述探针应用到靶点神经纤维，之后探针可以从患 者移除以终止所述流程。
预计这样的治疗将持续几个月(例如，可能高达6个月或更多)减少 或减轻CHF、高血压、肾病和/或其它心-肾疾病的临床症状。这一时间阶 段可以足以允许机体治愈，例如，这一阶段可以减少急性心肌梗塞之后 CHF发作的危险，因而减少对于后续重新治疗的需求。备选地，当症状 复发时，或者在预定的时间间隔，患者可以回访医生或者自己实行重复的 治疗。作为另一种备选方案，重复的治疗可以是完全自动的。对于重复治疗的需求任选地可以通过监测生理学参数而预测，例如， 通过监测作为增加的交感神经活性指征的特异的神经激素(血浆肾素水 平，等)而进行预测。备选地，可以进行已知增加交感神经活性的剌激性
手段，诸如头在水外沉浸测试(head-out water immersion testing)，以确
定对重复治疗的需求。
除了或者作为腹腔镜或经皮PEF系统的备选方案，可以应用部分植 入的PEF系统。例如，外部控制盒可以通过或穿过患者皮肤与皮下元件 连接。导线可以从皮下元件穿过，到达邻近Gerota筋膜、肾动脉、静脉 和/或肾门的神经套或神经接触元件。PEF治疗可以从穿过或通过皮肤的 外部控制盒到皮下元件并且到神经套或神经接触元件进行，以调整起肾功 能的神经纤维。
PEF可以通过直接方法诸如针或套管针，或者通过间接方法诸如透皮 能量转移("TET")系统而穿过或通过皮肤传送。TET系统临床上用来 为可再充电的植入刺激或起搏装置(pacing device)、左心室辅助装置等 中的电池充电。在本发明的一个TET实施方案中，皮下系统可以具有收 集传送的能量的接收线圈，收集电荷的电容器或临时存储装置，产生波形 的控制电子设备，以及将能量波形输送到肾神经的导线和神经电极。
在另一个TET实施方案中，PEF信号本身可以通过皮肤遥感地传送 到皮下接收元件。连接皮下接收元件和神经电极的被动导线可以将信号传 导到治疗的神经，因而消除在PEF系统植入部分对接收电池或电容器、 以及信号处理电路的需求。
在另一个部分植入的实施方案中，植入的皮下元件可以是完全被动 的。所述皮下元件可以包括通过简单的针容易接触的可植入的电连接器， 通向神经电极的导线，以及神经电极本身。植入的系统还可以结合灌注内 腔，以允许药物从皮下端口引入到治疗区域。控制盒、导线和透皮针头或 套管针电连接器可以位于患者外部。
除了或者作为非植入PEF系统、或部分植入PEF系统的备选方案， 可以应用完全植入的PEF系统。包含信号发生电路和能量供应电路的可 植入控制室可以附着到连接肾神经套或肾神经接触电极的导线上。能量可 以由可植入室包括的电池提供。所述电池，例如，在几个月或几年的时间
20阶段后可能需要手术更换，或者可以通过TET系统重新充电。当需要治
疗时，使用接触电极，将PEF信号应用到神经，控制室作为返回电极。
对于重复治疗的需求可以通过可植入系统检测。例如，可以通过所述 系统将低频剌激信号周期性地应用到神经上。当神经恢复到基线功能时，
检测信号将由患者感受到，并且然后将指示所述系统应用另一 PEF治疗
过程。这种重复的治疗任选地可以是患者或医生起始的。如果患者感觉到 检测信号，患者或医生可以通过电遥感器、磁性开关或其它方式操纵可植
入系统，以应用需要的治疗性PEF。
备选地，所述系统可以是以开环方式程序化的，以周期性地应用另一 种PEF治疗，例如，每6个月一次。在另一个实施方案中，评估患者临 床状态的参数或症状的监测方法可以用来确定对重复治疗的需要。
任何经皮、部分可植入的或完全可植入的系统的神经接触元件可以包 括各种实施方案。例如，植入元件可以是套、篮、杯形接触、扇形接触、 空间填充接触、盘旋接触等形式。可植入的神经接触元件可以结合促进锚 定和/或组织向内生长的元件。例如，织物或可植入的材料诸如达可纶或 ePTEF可以结合到接触元件的设计中，以促进向内生长到所述装置的区 域，所述装置的该区域将帮助把所述系统锚定在原地，同时抵制不希望区 域诸如电接触区域的组织的向内生长。类似地，当需要时，涂层、材料处 理、药物包被或药物洗脱可以单独地应用或组合应用，以辅助或阻止组织 向植入系统的各部分内的生长。
附图简述
当结合附图考虑下述详细描述时，本发明的一些实施方案将是显而易 见的，在附图中，相似的参考符号始终是指相似的部件，并且附图中
图1是图示人肾脏解剖的示意图。 图2是显示肾神经相对于肾动脉的位置的示意性详图。 图3A和3B分别是图示选择性影响肾神经的电流流动方向的示意性 侧面图和端面图。
图4是图示用于肾神经调节的经皮或腹腔镜方法和装置的示意图。 图5是图示用于肾神经调节的另一种经皮或腹腔镜方法和装置的示
21意图，所述装置包括至少部分环绕肾血管系统的伸展电极(spreading electrode )。
图6是图示用于肾神经调节的经皮或腹腔镜方法和装置的示意图，所 述装置包括设置成环绕肾血管系统的盘旋电极。
图7是图示用于肾神经调节的经皮或腹腔镜方法和装置的示意图，所 述装置包括设置成至少部分环绕肾血管系统的环形电极。
图8是图示用于肾神经调节的另一种经皮或腹腔镜方法和装置的示 意图，所述装置包括设置成位于肾门附近的伸展电极。
图9是图示用于肾神经调节的经皮或腹腔镜方法和装置的示意图，所 述装置包括设置成位于肾门附近的空间占据电极(space-occupying electrode)。
图10是图示用于评估Gerota筋膜的经皮或腹腔镜方法和装置的示意
图IIA和llB是图示将输送系统或电极机械锚定在Gerota筋膜内的 方法和装置的示意图。
图12是图示将电极沿着动脉和Gerota筋膜之间的环形空间内的患者 肾动脉放置以获得肾神经调节的方法和装置。
图13A-13C是图12的电极的各种实施方案的示意详图。
图14A-14C是图示沿着患者肾动脉放置电极的另一种方法和装置的 示意图和详图。
图15A和15B是图示放置电极的另一种方法和装置的示意图和详图。 图16是图示沿着患者肾动脉放置电极的另一种方法和装置的示意图。
图17A和17B是图示沿着患者肾动脉放置电极的另一种方法和专职 的示意图。
图18是图示沿着患者肾动脉放置可植入的电极的方法和装置的示意图。
图19A和19B是图示通过部分可植入系统进行肾神经调节的方法和 装置的示意图。
图20是图示通过完全可植入系统进行肾神经调节的方法和装置的示意图。
图21A和21B是图示按照本发明的另一个实施方案相对于肾神经结
构放置电极的方法和装置的示意图。
图22A和22B是图示按照本发明的另一个实施方案相对于患者的肾 神经结构放置电极的方法和装置的示意图。
图23是图示按照本发明的另一个实施方案相对于患者的肾神经结构 放置电极的方法和装置的示意图。
详述 A.概述
本发明涉及肾神经调节和/或其它神经调节的方法和装置。更具体地， 本发明涉及使用脉冲电场完成电穿孔或电融合而进行肾神经调节的方法 和装置。当用于本文时，电穿孔和电渗透作用是操作细胞膜或细胞内装置 的方法。例如，短的高能脉冲导致细胞膜上的开孔。细胞膜上有孔的程度
(例如，孔的大小和数目)和孔的持续时间(例如，暂时的或永久的)是 场强、脉冲宽度、占空比、场方向、细胞类型和其它参数的函数。 一般地， 当更低强度的场或更短的脉冲宽度终止时，孔通常自动关闭(这里定义为
"可逆电穿孔")。每一细胞类型具有临界阈值，高于所述阈值，孔不会关 闭，以致孔的形成不再是可逆的；这一结果定义为"不可逆电穿孔"、"不 可逆击穿"或"不可逆损伤"。在这一点上，发生由高有孔性引起的细胞 膜破裂和/或不可逆的化学不平衡。这样的高有孔性可能是单个大孔和/或 多个更小的孔的结果。同样适于用于肾神经调节的某些类型的电穿孔能量 参数是具有亚微妙范围持续时间的高电压脉冲(纳秒脉冲电场，或 nsPEF)，其可以使得细胞膜完好无损，但是以引起细胞死亡或破裂的方式 改变细胞内装置或细胞的功能。已经表明nsPEF的某些应用通过诱导细胞 凋亡(apoptosis)或程序性细胞死亡(programmed cell death)而不是急性 细胞死亡而引起细胞死亡。并且，术语"包括"贯穿全文用来意指包括至 少引用的特征，以便任何更大量的相同特征和/或其它类型特征不被排除 在外。
本发明的一些实施方案提供诱导肾神经调节的血管外装置，所述肾神经调节诸如靶点神经中随着时间消散的临时性变化，对神经功能的持续控 制，和/或去除神经作用。本文所述的装置和方法可以使用获得理想的的 神经调节(例如，电穿孔作用)的任何适宜的电信号或场参数，例如，任 何电场。为了更好地理解血管外装置的结构和使用这些装置进行神经调节 的方法，理解人体肾脏解剖结构是有用的。
B.神经调节方法的选择实施方案
现在参考图1，人肾脏解剖结构包括通过肾动脉RA供应有氧血的肾 脏K，肾动脉RA通过腹部大动脉AA与头部相连。去氧血液通过肾静脉 RV和下腔静脉IVC从肾脏流到心脏。图2更详细地图示肾脏解剖结构的 部分。更具体地，肾脏解剖结构还包括沿着通常在动脉外膜内的肾动脉 RA的纵向维度而纵向延伸的肾神经RN。肾动脉RA具有平滑肌细胞
SMC，其环绕动脉圆周并且围绕动脉的角轴e而盘旋。因此，肾动脉的平
滑肌细胞具有横断肾动脉的纵向维度(即不平行)延伸的纵向或较长维度。 肾神经和平滑肌细胞的纵向维度的不重合(misalignment)定义为"细胞 不重合"。
参考图3，肾神经和平滑肌细胞的细胞不重合可以用来选择性地影响 肾神经细胞，而对平滑肌细胞具有减小的作用。更具体地，由于更大的细 胞需要更少的能量超过电穿孔的不可逆阈值，所以，本发明的一些电极的 实施方案设置成将由所述电极产生的至少部分电场沿着或者靠近要影响 的细胞的较长维度排列。在具体的实施方案中，血管外装置具有这样的电 极，S卩，所述电极被设置成产生沿着或者靠近肾动脉RA的纵向维度L排 列的电场，以影响肾神经RN。通过排列电场，以便所述场优先影响细胞 的纵向方面，而不是细胞的直径或径向方面，可以使用更低的场强来使细 胞坏死。如上文所提及的那样，预计这可以减少能量消耗，并且减轻对电 场中非靶点细胞的作用。
类似地，关于神经细胞的较长维度，在靶点神经之上或之下的组织的 纵向或较长的维度是垂直的或另外偏离轴线的(off-axis)(例如，横截的)。 因此，除了沿着靶点细胞的纵向或较长维度排列PEF之外，PEF可以沿 着非靶点细胞的横向或较短维度传播(即，以致PEF至少部分沿着非靶点平滑肌细胞SMC排列之外传播)。因此，如在图3中所示，使用具有通
常沿着肾动脉RA的纵向维度L排列的传播线Li的PEF，预计优先在耙 点肾神经RN细胞中引起电穿？L、电融合、去除神经作用或其它神经调节， 而不会不适当地影响非靶点动脉平滑肌细胞SMC。脉冲电场可以以沿着 肾动脉纵轴的单个平面传播，或者可以以沿着从0° -360°的任何角面 (angular segment) 0的纵向方向传播。
图3所示方法的实施方案可以具有关于本发明血管外方法和装置的 具体应用。例如，置于肾动脉外的PEF系统可以传播具有纵向部分的电 场，所述电场在肾神经RN和管壁的平滑肌细胞SMC区域沿着动脉的纵 向维度排列运行，以致动脉壁保持至少基本上是完好的，而外部的神经细 胞被破坏。
C.神经调节的系统和其它方法的实施方案
图4显示按照本发明的血管外脉冲电场装置200的一个实施方案，所 述装置包括一个或多个设置成将脉冲电场输送到肾神经纤维以获得肾神 经调节作用的电极。装置200包括具有探针210的腹腔镜或经皮PEF系 统，例如在CT或射线成像的引导下，设置所述探针210插入到沿着肾动 脉或静脉或肾门和/或Gerota筋膜内的肾神经供应的轨道的邻近。探针210 的近端部件通常具有将所述探针偶联到脉冲发生器100上的电连接器，并 且远端部件具有至少一个电极212。
脉冲电场发生器100位于患者外部，并且电极212通过探针210和电 线211与发生器电偶联。发生器IOO，以及本文所述的电极实施方案中的 任何一个可以与下文所述的本发明的实施方案一起用来输送具有理想的 场参数的PEF。应该理解，即使发生器没有由每一实施方案明确显示或者 描述，下文所述的实施方案的电极也可以与发生器电连接。
电极212可以是单个电极，共同但是分节的电极，或者共同而连续的 电极。例如，共同但是分节的电极可以通过提供适合电极的开槽导管而形 成，或者通过电连接一系列的单个电极而形成。单个电极或电极212组可 以设置成提供两极信号。电极212可以动态指定成促进任何电极之间和/ 或任何电极与外部接地垫板(ground pad) 214之间的单极和/或两极能量
25输送。接地垫板214可以，例如，在外部附着到患者皮肤上，例如，患者 的腿或胁腹上。
如图4所示，电极212可以包括与分离的患者接地垫板214联合使用 的单个电极，所述接地垫板214位于患者外部，并且偶联到发生器100上， 用于单极应用。探针210任选地可以包括导电材料，所述导电材料在除了 其远端末端之外的区域是绝缘的，因而形成远端末端电极212。备选地， 电极212可以，例如，通过探针210的内腔输送。探针210和电极212可 以是临床上用于脉冲RF神经阻滞的标准针头或套管针型，诸如由 Colorado, Boulder的Valleylab (Tyco Healthcare Group LP的部门)出售的 那些。备选地，装置200可以包括柔软灵活的和/或定制的探针，以用于 本文所述的肾应用。
在图4中，经皮探针210已经通过经皮通路位点P推进到肾动脉RA 内的邻近。 一旦准确地定位，脉冲电场治疗可以穿过电极212和接地垫板 214而应用到靶点神经纤维。治疗后，装置200可以从患者移除以终止程 序。
预计这样的治疗将在持续几个月的时间内减轻CHF、高血压、肾病 和/或其它心-肾疾病的临床症状，可能高达6个月或更久。这一时间阶段 可以足以允许机体治愈，例如，这一阶段可以减少急性心肌梗塞之后CHF 发作的危险，因而减少对于后续重新治疗的需求。备选地，当症状复发时， 或者在规律预定的时间间隔，患者可以回访医生实行重复的治疗。
对于重复治疗的需求任选地可以通过监测生理学参数而预测，例如， 通过监测作为增加的交感神经活性指征的特异的神经激素(血浆肾素水 平，等)而进行预测。备选地，可以进行己知增加交感神经活性的刺激性 手段，诸如头在水外沉浸测试，以确定对重复治疗的需求。
在一些实施方案中，装置200可以包括具有导入器的探针，其可扩张 的远端部件具有一个或多个电极。在插入到靶点神经纤维的邻近后，远端 部件可以开放或者扩张成膨胀的构型。在一个实施方案中，这种膨胀的构 型使用PEF治疗的单次应用沿着肾动脉和/或静脉的轮廓治疗许多神经纤 维。例如，在膨胀的构型中，远端部件可以部分或完全环绕肾动脉和/或 静脉。在另一个实施方案中，膨胀的构型可以促进机械解剖，例如，扩张Gerota筋膜并且产生放置电极和/或用于输送PEF治疗的工作空间。远端 部件任选地可以不依赖于探针或导入器而移动(translated)。
当用作电极时，远端部件可以，例如，从置于治疗区域附近的导入器 延伸出来。传导的远端部件可以从鞘推出，直到接触需要数量的肾神经组 织，然后可以通过远端部件电极输送PEF治疗。备选地，传导的远端部 件可以允许重新形成或者扩张成为一个或多个环的盘旋、随机的空间占据 形状、或者另外适宜的构型。网、带或者导电凝胶或液体可以以相似的方 式应用。
图5图示装置200的另一个实施方案，所述装置包括可扩张的远端部 件。在图5中，装置200包括导入探针220和具有可扩张的远端部件232 的电极元件230。探针220可以，例如，包括标准针头或套管针。电极元 件230与发生器100邻近偶联，并且设置成通过探针220推进。电极元件 的远端部件232可以在探针220内部以封闭的或收缩的构型输送到治疗位 点，然后在治疗位点或其附近打开或扩张成治疗构型。例如，远端部件 232可以通过将部件232推出探针220而扩张，和/或相对于远端部件縮回 探针而扩张。图5所示的远端部件232的实施方案包括篮或杯形元件，其 以散开的构型234用于输送治疗。远端部件232优选地自主扩张成治疗构 型。装置200还可以包括与远端部件232偶联的一个或多个电极233。
如图5所示，远端部件232以散开的构型234部分或完全地环绕或围 绕肾动脉RA。通过电极元件230到电极233以两极或单极方式输送的PEF 治疗可以获得比从只沿着动脉的一侧的电极或者在沿着动脉的单点的电 极输送的PEF治疗更彻底或更完全的肾神经调节作用。电极元件230任 选地可以从探针220电分离，以致所述探针和电极233形成两极系统的两 个部件，其中电极220是返回电极。
参考图6，远端部件232备选地可以在治疗构型中包括盘旋元件236。 远端部件可以，例如，预先形成盘旋构型。盘旋可以通过许多不同机制伸 直(例如，放置在探针220内，激活部件232使之在直的和盘旋之间的牵 引线，开关记忆材料，等)，以插入到邻近，例如，肾血管系统。 一旦接 近靶点血管，盘旋可以被操纵成或者被允许重新形成，以更充分地环绕血 管，因而促进使用PEF治疗的单一应用治疗更多的神经纤维。远端部件232的盘旋(spiral)或螺旋(helical)元件236设置成与血 管壁并列，并且使得电极233很接近肾神经结构。螺旋的节距可以变化， 以提供更长的治疗区域，或者将相邻治疗区域的圆周重叠减到最小，例如， 以减少形成狭窄的危险。例如，这种节距变化可以通过下列各项而实现 (a)热调整，(b)将多个不同节距的部件组合形成部件232， (c)通过应用 内部牵引线调整部件232的节距，(d)调节插入到部件内的轴，(e)定型 置于导管上的鞘，或者(f)通过任何其它适当的方式在原位或者在引入到 机体之前而改变所述节距。
如同先前的实施方案，沿着远端部件232的长边的电极233可以是单 个电极、共同但是分节的电极、或者共同而连续的电极。例如，共同连续 电极可以包括在远端部件232的螺旋部分内部形成或者置于其上的导电 线圈。单个电极或电极233的组可以设置成提供两极信号，或者电极的任 何构型可以一起在公共电势处使用，与独立的外部患者接地组合，用于单 极应用。电极233可以动态地指定成促进任何电极之间和/或任何电极和 外部接地之间的单极和/或两极能量输送。远端部件232任选地可以在远 离肾动脉朝向的侧面是绝缘的，以致设置成朝向肾动脉的所述部件侧面的 至少部分暴露形成电极233。
电极元件230的远端部件232可以在探针220内部以薄断面输送构型 输送到肾动脉RA的邻近。 一旦放置到所述动脉的邻近，远端部件232可 以自主扩张或者可以主动扩张，例如，通过牵引线或者气球，扩张成围绕 动脉壁的盘旋构型236。远端部件可以，例如，环绕血管导向，例如，通 过操作和钝器解剖进行，并且激活以呈现盘旋构型236的紧密-节距线圈。 备选地或另外地，远端部件可以相对于探针220推进，并且通过其柔软性 (predisposition)迂回环绕动脉，以呈现盘旋构型。将远端部件置于Gerota 筋膜内可以促使将远端部件232环绕动脉放置。
一旦正确地定位，那么脉冲电场可以由PEF发生器100产生，通过 电极元件230传递到电极233，并且通过电极输送到位于动脉周围的肾神 经。在许多应用中，电极这样排列，以致脉冲电场沿着动脉的纵向维度排 列，以调节沿着肾神经的神经活性(例如，去除神经作用)。例如，这可 以通过神经细胞中不可逆的电穿孔作用、电融合和/或诱导细胞凋亡而实现。
参考图7，描述了用于肾神经调节的另一种经皮或腹腔镜方法和装置。
在图7中，装置200的电极元件230的远端部件232包括具有环形或套形 (cuff)构型238的电极233。环形电极可以部分地环绕肾动脉RA，如图 所示。电极233任选地可以包括可伸縮的插头239，用于关闭所述环，以 便当所述电极围绕动脉放置时，更充分地或完全地环绕所述动脉。PEF治 疗可以通过电极输送以实现肾神经调节。作为腹腔镜放置的备选方案，环 形电极238任选地可以手术放入。
图8图示用于肾神经调节的另一种经皮或腹腔镜的方法和装置，所述 装置包括设置成放置在肾门附近的分散电极。如图8所示，电极元件230 的远端部件232可以包括具有多个指状物的扇形部分240，在经皮引入到 治疗位点和/或从治疗位点缩回过程中，扇形部分240可以折叠或约束在 探针220内。 一个或多个电极233可以沿着远端部件的指状物放置。 一旦 处于肾血管系统区域和/或肾门H区域，扇形可以展开，或者探针220可 以縮回，以展开远端部件232。例如，指状物伸展出来以覆盖沿着血管系 统和肾门的更大的治疗区域，这促进更多的靶点神经纤维的治疗，和/或 产生后续引入电极233的工作空间。
在图8中，探针220的远端区域置于肾门H的邻近，并且扇形远端 部件232已经扩张成展开的构型。然后，PEF治疗可以通过电极233输送 到所述区域的神经纤维以进行肾神经调节。
参考图9，远端部件232备选地可以包括具有一股或多股电极233的 簇状元件242。远端部件232可以在探针220内部置于肾门H的邻近，然 后簇状元件242可以张开形成空间占据构型。然后，电极233可以将PEF 治疗输送到肾神经。
参考图10，探针220任选地可以穿透环绕肾脏K和/或肾动脉RA的 筋膜F (例如，Gerota筋膜)。远端部件232可以通过探针220推进到筋 膜和肾结构之间，诸如肾门H和动脉RA之间。这可以将电极233置于具 有靶点肾神经结构的邻近。例如，当远端部件232包括图8的扇形部分 240或图9的簇状元件242时，远端部件在筋膜F内的扩张可以将电极233 置于具有多个靶点肾神经结构的邻近，和/或可以产生用于输送一个或多
29个电极233或输送传导凝胶或液体等的工作空间。
参考图IIA和IIB，描述了在筋膜F内部机械锚定探针220、电极元 件230的远端部件232、和/或电极233的方法和装置。图IIA和11B图 示与电极元件230的远端部件232组合的机械锚定元件250，但是由于装 置200不必包括所述锚定元件250，所以这决不应该解释成限制。在具有 锚定元件的实施方案中，远端部件232可以是可扩张的或不可扩张的。
在图11A的实施方案中，远端部件232包括具有远端部件周围的轴 环(collar) 252的锚定元件250。锚定元件的自主扩张的电线环254从轴 环扩展。当远端部件位于探针220内时，自主扩张的电线环254可以针对 远端部件232的轴折叠(如图11A中点线图像所示)。探针220可以穿 透治疗位点附件的筋膜，因而将探针的末端置于筋膜内。然后，探针可以 相对于电极元件230縮回(和/或电极元件可以相对于探针推进)，以将 远端部件232置于探针的远端。环254以某种放置自主扩张，其将远端部 件232机械性地锚定在筋膜内。备选地，锚定元件250可以主动扩张，例 如，以机械方式。
环254任选地可以由一种弹性聚合物诸如硅氧烷、CFlex、氨基甲酸 乙酯等覆盖，以致锚定元件250至少部分地将进入筋膜F的入口密封。这 可以促进流体通过探针220或电极元件230的直接灌注，没有渗漏或者具 有减少的渗漏。另外地或备选地，当电极元件230设置成更长期的植入时， 锚定元件250可以以多孔材料诸如聚酯织物或网覆盖，其允许或促进组织 向内生长。组织向内生长可以增强由元件250提供的锚定，以保持远端部 件232和/或电极233的位置。组织向内生长还可以增强在筋膜进口的密 封。
在图11B的实施方案中，远端部件232沿纵向方向切断，以产生环 绕导管的一系列瓣片256，其形成备选的锚定元件250。牵引线258可以， 例如，沿着电极元件230的外部延伸，或者可以置于电极元件的内腔内部， 并且偶联到瓣片256远端的远端部件232。 一旦远端部件232置于筋膜F 内，牵引线258就移动到邻近，以延伸瓣片256，并且将远端部件锚定在 筋膜内。备选地，结合电线、篮、网、织物等的其它可扩张的部分可以机 械性地扩张以提供锚定。当锚定元件250扩张时，灌输剂任选地可以通过裂缝256灌输。此外， 如图11A的实施方案，图11B的锚定元件250任选地可以由弹性聚合物 遮盖物覆盖，以产生密封进入筋膜的进口的衬垫。在这样的构型中，灌输 孔可以在锚定元件的远端提供。备选地，锚定元件250的裂缝部分的近端 部分可以由弹性聚合物覆盖，而远端部分保持不被覆盖，例如，以促进通 过裂缝256进行灌注。在另一个实施方案中，图11B的锚定元件可以把 扩多孔材料，以促进组织向内生长，如先前所述那样。关于弹性聚合物， 所述多孔材料任选地可以只覆盖锚定元件的一部分，例如以促进组织向内 生长和灌注。
图12显示用于肾神经调节的方法和装置，其中电极在血管系统和环 绕的筋膜之间的环形空间内沿着患者肾血管系统放置。通过使用如计算机 断层摄影术("CT")引导将针导入筋膜F内，电极可以位于肾动脉和/或 肾静脉的邻近。针可以包括导入探针220，或者在将针置于筋膜内部后， 探针可以推出并且更换针头。
当探针220位于Gerota筋膜内部时，电极元件230通过所述探针输 送到肾血管系统(例如，肾动脉RA)的邻近。电极元件任选地可以沿着 通向患者大动脉的动脉长度推进，以在当推进电极元件时，钝端解剖出用 于电极元件的空间。电极元件230可以包括导管，并且偶联到电极元件 230上的电极233可以将PEF治疗或其它类型的治疗输送到沿着肾动脉定 位的肾神经结构。当需要时，可以提供两极或单极电极。
参考图13A-C，描述了电极元件230的电极233和远端部件232的许 多其它的实施方案。在图13A中，电极233包括围绕远端部件232放置 的一对两极电极线圈。在图13B中，电极233包括具有与轮廓相合的金 属盘的一对两极电极，其位于朝向肾动脉RA的远端部件232的侧面，以 朝向靶点肾神经结构。预计这优先引导在电极233之间输送的PEF治疗 通向肾动脉。如图13C所示，远端部件232和/或电极233可以包括内弧 形面，以致更多的电极表面积与肾动脉壁并列。当通过电极233输送的脉 冲电场足够强，适当地引导和/或在靶点神经结构的足够进的近端时，预 计没有完全环绕肾动脉，电极就可以实现理想水平的肾神经调节。
图14A-C显示将电极沿着患者肾动脉放置的另一种方法和装置。除了探针220和电极元件230外，图14A-C的装置200包括导管300。电极 元件230置于导管300内部，并且任选地可以包括导管的防止创伤的末端。 如在图14A中所示，导管300可以通过探针220在筋膜F和如RA所示 的肾血管系统之间的环形空间内推进。导管和/或探针任选地可以通过导 线推进。各种试剂可以导管灌注，以产生推进导管的工作空间，和/或促 进电极233的放置。
一旦按照需要置于治疗位点，导管可以相对于电极元件縮回，以暴露 沿着电极元件的远端部分232的电极233，如图14B。图14A-C中电极233 可以包括一对两极可扩张的电极，其可以折叠在导管300内部输送。电极 可以，例如，由自主扩张的材料诸如弹簧钢或镍钛诺制备。尽管电极233 示例性地在共同电极元件230上，但是应该理解，每个具有一个或多个电 极233的多电极元件230可以通过导管300输送，并且按照需要沿着肾血 管系统放置。
在图14B的扩张构型中，电极233至少部分地围绕或环绕肾动脉RA。 预计在PEF治疗过程中至少部分环绕肾动脉将增强肾神经调节作用或去 除神经作用的效果。电极可以用来输送PEF治疗和/或刺激生理反应，以 监测或者剌激神经调节作用的程度，以及用来应用能量破坏、调节或阻滞 神经功能。各种试剂可以在能量输送之前、之中或之后灌注到电极233的 近端，例如，以辅助传导(例如，盐水和高渗盐水)，提高电穿孔作用(例 如，加热的溶液)，或者提供对非靶点细胞的保护(例如，冷却的溶液或 Poloxamer-188)。
电极233可以，例如，包括线圈、电线、带、聚合物、织物或合成物。 聚合物可以与传导性材料组合应用，以引导脉冲电场进入和/或沿着靶点 组织，同时绝缘周围组织。参考图14C，电极元件230的远端部件232可 以包括绝缘物I，其沿着电极233的内表面局部移除或省略，其中所示电 极朝向或者接触肾血管系统。
现在参考图15A-B，描述了图14A-C的装置和方法的另一种实施方 案。如在图15A中所示，电极233可以包括沿着肾血管系统延伸的波浪 形或正弦曲线形构型。电极233的正弦曲线构型可以比图14A-C的电极 233提供更大的沿着血管壁的接触面积，同时仍然促使将电极元件230覆
32盖在导管300之内，用于输送和/或收回。电极233可以包括设置成单极 能量输送的一元电极，或者电极元件230的远端部件232可以包括绝缘物， 其局部移除或省略以暴露电极233。备选地，如图15B所示，电极可以包 括附着到波浪形远端部件232上的不连续的线圈或者其它传导性部件。电 极233可以以任何组合给予电压，以形成两极电极对。
图16是图示图14A-C的方法和装置的另一种实施方案。在图16中， 导管300包括多个内腔304，通过所述内腔电极元件230可以推进，并且 电极233可以折叠用于输送。当位于治疗位点时，电极元件230可以相对 于导管300推进，和/或导管300可以相对于电极元件收回，以致电极233 扩张成图16的构型，至少部分环绕肾血管系统。在图16中，装置200示 例性地包括两个电极元件230，每个具有可扩张的电极233。在PEF治疗 过程中，两个电极233可以用作两极电极对。当需要时，电极元件230可 以独立地平移，以致电极233之间的分离距离可以动态改变。
图17A-B显示图14A-C的方法和装置的另一种实施方案。在图17A 中，电极233包括可以巻成巻轴用于在导管300内部薄断面输送的面板。 如图17B所示，导管可以相对于电极收回，和/或电极可以相对于导管推 进，以致所示面板展开或打开，优选地以自主扩张的形式，以部分地或完 全地环绕肾动脉RA。 PEF治疗可以通过电极233以单极形式输送，或者 所述电极可以分节，以促进两极应用。备选地，可以将第二电极输送到电 极233的近端，用于两极PEF治疗。
图5-17B的电极实施方案212或233中的任一种可以设置成用于单一 PEF治疗时间，或者可以设置成用于应用PEF治疗时间之后的植入。在 植入实施方案中，导线可以，例如，从电极212或233延伸通过皮肤可控 的皮下元件或者延伸到植入控制器。
参考图18，当电极233设置成用于植入时，电极元件230的远端部 件232可以，例如，在治疗位点分离，以致电极233植入到肾动脉RA和 筋膜F之间的环形空间中，同时将电极元件230的近端部分从患者移除。 如图18所示，电极元件230可以包括导线260，用于通到皮下元件或者 通到植入控制器。电极元件还包括恰好置于远端部件232近端的分离机械 装置270，用于在治疗位点分离远端部件。远端部件232任选地可以包括设置成在电极233的附近促进组织向内生长的元件。
参考图19A-20,描述了部分和完全植入的PEF系统。图19A-B图示 部分植入系统，其具有通过或者穿过患者皮肤直接或间接地与皮下元件 400连接的脉冲电场发生器100。例如，皮下元件400可以置于背部，例 如，在患者的下背部。在图19A-B中，皮下元件400附着到导线260上， 并且导线260电偶联到位于肾动脉、肾静脉、肾门、Gerota筋膜或其它适 宜结构的近端的植入电极233上。电极233可以位于两侧，g卩，在右侧和 左侧肾血管系统的近端，但是备选地可以位于单侧。此外，多个电极可以 位于两肾之一或两者的近端，用于两极PEF治疗，或者可以提供单极电 极，并与返回电极组合应用，如外部接地垫板214或与皮下元件400结合 的返回电极。
如图19A所示，皮下元件400可以包括具有电触点403的皮下端口 402，电触点403包括一个或多个连接或对接电，用于将电触点偶联到发 生器100上。在将PEF传递通过患者皮肤的直接方法中，将透皮针、套 管针、探针或与发生器100电偶联的其它元件410穿过患者皮肤，并且易 松开地偶联到接头403上。透皮元件410将PEF治疗从发生器100穿过 或通过患者皮肤传导到皮下接头403和电极233，以调节对肾功能起作用 的神经纤维。植入系统还可以结合灌输内腔，以允许药物从皮下端口 402 引入到治疗区域。
除了将PEF信号穿过患者皮肤输送的直接方法以外，诸如通过透皮 元件410进行输送的直接方法，可以备选地应用间接方法，诸如透皮能量 转移("TET")系统。TET系统临床上用来为可再充电的植入刺激或起搏装置、左心室辅 助装置等中的电池充电。在图19B的TET实施方案中，皮下元件400包 括皮下接收元件404，并且外部TET发射元件420与发生器100偶联。PEF 信号可以通过皮肤从外部发射元件420遥感性地传递到皮下接收元件 404。被动导线260连接皮下接收元件和神经电极233，并且可以将信号
传导到神经进行治疗。
参考图20，描述了完全植入的PEF系统。在图20中，皮下接收元件 404偶联到电容器或其它能量存储元件430诸如电池上，其又偶联到植入控制器440上，植入控制器440通过导线260与电极233连接。外部发射 元件420与外部充电器和编程器450偶联，用于将能量传递到植入系统， 和/或对植入系统编程。充电器和编程器450不必以PEF形式提供能量， 用于穿过患者皮肤从外部元件420传递到接收元件404。相反，控制器440 可以从存储在存储元件430内部的能量产生PEF波形。控制器任选地可 以作为返回电极，用于单极类型的PEF治疗。
图20的实施方案示例性地是可充电的和/或可重新编程的。然而，应 该理解，完全植入的PEF系统备选地可以既不是可充电的也不是可编程 的。相反，所示系统可以通过存储元件430供电，如果有必要，其可以设 置成在几个月或几年的时间后手术更换，在所述时间后存储在存储元件中 的能量已经耗尽。
当使用经皮或植入PEF系统时，对于重复治疗的需要，起始治疗的 位置和/或治疗效果，任选地可以由所示系统确定。例如，植入系统周期 性地可以对肾神经应用更低频率的刺激信号；当所示神经恢复基线功能 时，检测信号将由患者感觉到，并且所示系统镜应用另一PEF治疗过程。 这种重复的治疗任选地可以是由患者起始的当患者感觉到检测信号时， 患者将通过电遥感器、磁性开关和其它方法操作植入系统，以应用需要的 治疗性PEF。
作为备选方案或者除了刺激疼痛反应外，可以监测己知受肾神经刺激 影响的生理参数的反应。这样的参数包括，例如，肾素水平、钠水平、肾 血流和血压。当使用剌激来刺激去除神经作用和监测治疗效果时，针对剌 激的已知生理反应应该不再应答这样的刺激而发生。
传出神经刺激波形可以，例如，包括大约l-10Hz的频率，而传入神 经刺激波形可以，例如，包括高达大约50Hz的频率。波形振幅可以，例 如，在大约50V范围，而脉冲持续时间可以，例如，在高达大约20毫秒 的范围。尽管已经描述了刺激波形的示例性参数，但是应该理解，当需要 时可以应用任何备选的参数。
在先前所示的本发明的任何变体中用于输送PEFs的电极还可以用来 将刺激波形输送到肾血管系统。备选地，变体可以包括设置用于剌激的独 立的电极。作为另一种备选方案，可以提供分离的刺激装置。如提及的那样，应用剌激确定肾神经的一种方法是剌激所述神经，以 便如果肾神经没有被去除神经或调节，那么肾血流受到影响一或者将受到 影响。由于刺激作用减少肾血流，这一反应可以由去除神经作用而被减弱 或消除。因此，在神经调节之前的剌激预计将减少血流，而当使用如神经 调节之前相似的刺激参数和位置时，神经调节之后的刺激预计将不会将血 液流动减少到相同的程度。这一现象可以用来定量肾神经调节的程度。
本发明的实施方案可以包括监测肾血液流动的元件，或者监测已知受 肾刺激影响的的任何其它肾生理参数的元件。肾血流任选地可以通过皮肤 显现(例如，使用超声传感器)。电穿孔作用的程度另外或者备选地可以 应用电阻抗断层摄影术("EIT")或其它电阻抗检测法诸如电阻抗指数直接
^除了或者作为刺激的备选方案，检验患者临床状态的检测的其它监测 方法可以用来确定对于重复治疗的需要。这些监测方法可以是完全或部分 植入的，或者它们可以是用植入元件遥感通信的外部检测。例如，本领域
植入的这种类型的植入压力传感器(由Atlanta, GA的CardioMEMS开发 的传感器)可以检测右侧动脉压力。增加的右侧动脉压力是流体超负荷和 不当CHF处理的指征。如果右侧动脉压力的增加由传感器检测到，那么 信号可以发送到控制器440，并且将输送另一次PEF治疗。类似地，在其 它疾病病症中，诸如高血压的治疗中，动脉压力可以被监测和/或用作控 制信号。备选地，可以应用心脏输出量的侵入性的或非侵入性的检测。非 侵入性的检测包括，例如，胸部电生物阻抗。
在另一个实施方案中，重量波动与体脂肪百分数相关，用来确定对重 复治疗的需要。已知增加的患者重量，特别是不存在体脂肪百分数增加时， 是增加体积的超负荷的指征。因此，可以监测患者重量和体脂肪百分数， 例如，通过特别设计的比较重量增加和体脂肪百分数的衡量法进行。如果 确定体重增加是由于流体超负荷，那么衡量法或其它监测元件可以将信号 传导到控制器440，例如，通过遥感传导，以应用另一次PEF治疗。
当使用部分或完全植入的PEF系统时，热电偶、其它温度或阻抗监 测元件、或其它传感器，可以结合到皮下元件400上。PEF系统的外部元 件可以设计连接和/或接收来自传感器元件的信息。例如，在一个实施方案中，透皮元件410连接端口 402的皮下电触点403，并且可以将刺激信 号输送到询问(interrogate)耙点神经信号，以确定对治疗的需要或参数， 以及确定神经和神经电极的阻抗。另外，与传感器导线紧密配合的分离的 连接器可以通过或者沿着透皮元件410延伸，以接触相应的皮下传感器导 线。
备选地，皮下电触点403可以具有彼此相邻放置但是彼此电分离的多 个耙点区域。从外部控制器如外部发生器100伸出的导线将分裂成一些独 立的透皮针头，或者偶联在更大的探针内的独立针头点，其插入皮肤，独 立地接触它们各自的皮下靶点区域。例如，能量输送、阻抗检测、询问 (interrogative)刺激和温度每一种可以具有在皮下系统中排列的它们各自 的耙点区域。在外部控制器内的诊断电极任选地可以设计成保证正确的针 头与每个相应的皮下靶点区域接触。
可以将元件结合在PEF系统的植入元件内，以促进锚定和/或组织向 内生长。例如，织物或植入材料，诸如达可纶或ePTFE，可以结合到皮下 元件400的设计中，以促进向内生长到所述装置的区域，所述织物或植入 材料将帮助所述元件锚定在适当位置，同时任选地抵制组织向不希望区域 诸如沿着电极233的向内生长。类似地，当需要时，涂层、材料处理、药 物包被或药物洗脱可以单独地应用或组合应用，以辅助或阻止组织向植入 PEF系统的各元件内的生长。
本文所示的本发明任何实施方案任选地可以设置成在能量应用之前、 之中或之后将试剂灌注到治疗区域，例如，以产生促使电极放置的工作空 间，增强或改进应用能量的神经破坏或神经调节作用，保护或临时转移非 靶点细胞，和/或促进显现。灌输试剂的其它应用是显而易见的。如果需 要，细胞对灌输细胞的吸收可以通过在灌输试剂的存在下起始细胞中的可 逆电穿孔作用而增强。灌输剂(infusate)可以包括，例如，流体(例如， 加热的或冷却的流体)、空气、C02、盐水、肝素化的盐水、高渗盐水、 造影剂、凝胶、导电材料、空间占据物质(气体、固体或液体)、保护剂 诸如Poloxamer-188、抗增殖剂、或其它药物和/或药物输送成分。本发明 的变体另外或者备选地可以设置成抽吸式的。
图21A和21B图示按照本发明的装置200的另一种实施方案。参考图21A，装置200包括探针220和接收在探针220内部的导管300。导管 300包括锚定机制251，其具有第一环管280，相对于第一环管280位于 远端的第二环管282，以及与第一和第二环管280和282连接的可扩张部 分284。可扩张部分284可以是织物、网、纺织品或其它装置，当第一和 第二环管280和282之间的距离减小时，其扩张。可扩张部分284可以包 括聚酯、镍钛诺、埃尔吉洛伊非磁性合金、不锈钢、合成物和/或其它适 宜的材料。环管280和282、和/或可扩张部分284，可以至少部分地覆盖 在可扩张的聚合物中，以与患者形成密封。装置200还可以包括多个电极 230，其位于可扩张部分284和/或第一或第二环管280或282。
锚定机制250通过将环管280和282的至少一个环管向另一个移动减 少环管之间的距离而进行操纵。例如，第一环管280可以沿着导管300移 动，并且第二环管282可以固定在导管300上。参考图21B，可扩张部分 284可以通过在导管300上回拉而使得近端环管280与探针220的远端接 合而扩张。由于导管300相对于探针220邻近收回到近端，所以探针220 的远端推动第一环管280向第二环管282移动，以将图21A所示的折叠 放置的锚定机制251移动到图21B所示的扩张构型。备选地，装置200 可以包括致动器(actuator)，其可以远端推进以推动第一环管280向第 二环管282移动。例如，所示致动器可以是环绕导管300的同轴套管，其 可以从探针220的近端操纵。
图22A和22B图示按照本发明的装置200的另一个实施方案。在这 一实施方案中，装置200包括探针220和导管300，导管300如上文参考 图11A-B所述那样通过探针220移动。这一实施方案的装置200还包括 锚定机制253，其具有第一环管281，沿着导管300相对于第一环管281 位于远端的第二环管283，以及与第一和第二环管281和283附着的可扩 张部分285。在一个实施方案中，第一环管281沿着导管300滑行移动， 并且第二环管283固定在导管300上。备选地，第一环管281可以固定在 导管300上，并且第二环管283可以沿着导管300移动。可扩张部分285 是自主收縮性部分，其主动伸縮成折叠构型以包含在探针220内部，用于 输送到患者的理想的治疗位点。图22A图示可扩张部分285伸展成拉长 状态，以约束在探针220内部。参考图22B，通过将探针220相对于导管300向近端移动和/或将导管300相对于探针220向远端移动直到可扩张部 分285在探针220之外，而使装置200展开。 一旦可扩张部分285在探针 220之外，可扩张部分285将可移动环管拉向固定环管，以允许可扩张部 分285相对于导管轴300的半径向外扩张。
可扩张部分285可以是由聚酯、不锈钢、合成物或具有足够的弹性以 本能地移动成图22B所示的扩张构型的其它适宜材料形成的弹簧。备选 地，可扩张部分可以由定型记忆金属诸如镍钛诺或埃尔吉洛伊非磁性合金 制成，其在给定的温度从图22A所示的折叠构型移动成图22B所示的扩 张构型。在另一个实施方案中，装置200还可以包括沿着可扩张部分放置 的电极(未显示)，用于将脉冲电场输送到肾神经或与肾脏/心脏活性相 关的其它结构。
图23图示将电极相对于肾结构放置以输送PEF进行神经调节的方法 和装置的另一个实施方案。在这一实施方案中，所示装置包括第一经皮部 分510，第二经皮部分520，电极组件530，和回收器(retriever) 540。第 一经皮部分510可以是第一套管针，通过其电极组件530被输送到肾动脉 RA或其它肾结构，并且第二经皮部分520可以是第二套管针，通过其回 收器540被输送到电极组件530的一般区域。在图23所示的实施方案中， 电极组件530包括电极532，并且回收器540是一个圈套器(snare)，其 设置成捕获电极组件。在操作时，将第一经皮部分510插入到患者中，并 且将电极组件530通过第一经皮部分510，直到电极532处于或者在相对 于肾结构的理想位置的附近。第二经皮部分520也被插入到患者中，以致 回收器540可以接合电极组件530。在向患者输送PEF和/或在输送PEF 后移除电极组件530的过程中，回收器540可以用来将电极532固定在理 想的位置。
尽管上文描述了本发明的优选的示例性变体，但是对于本领域的技术 人员显而易见地可以进行各种改变和改进，而不背离本发明。例如，尽管 主要描述了变体与脉冲电场组合使用，但是应该理解，当需要时可以输送 任何其它电场。在附上的权利要求中意欲覆盖落入本发明真正的精神和范 围内的所有这样的改变和改进。
权利要求
1.用于肾神经调节的装置，所述装置包括脉冲电场发生器；和设置成血管外放置在患者肾神经最近端的电极，其中所述电极与脉冲电场发生器电偶联，当所述电极位于肾神经的最近端时，其将脉冲电场输送到肾神经。
2. 权利要求1的装置，其中所述电极设置成邻近肾血管系统放置。
3. 权利要求2的装置，其中所述电极设置成经皮放置在肾血管系统附近。
4. 权利要求2的装置，其中所述电极设置成以下列各项进行排列(a)减 小的输送构型，用于放置在肾血管系统附近，和(b)扩张的治疗构型，用 于将脉冲电场输送到肾神经。
5. 权利要求4的装置，其中所述电极在扩张的治疗构型中设置成至少部 分环绕肾血管系统。
6. 权利要求1的装置，其中所述电极设置成至少部分环绕患者的肾动脉。
7. 权利要求2的装置，其中所述电极设置成置于肾筋膜和肾血管系统之 间的环形空间。
8. 权利要求2的装置，其中所述装置设置成将脉冲电场的纵向部分沿着 肾神经和肾血管系统中的至少一种的纵向维度取向。
9. 权利要求l的装置，其中所述电极包括两极电极对。
10. 权利要求l的装置，其中所述电极包括作用电极，并且其中所述装置 还包括位于肾神经远端的接地电极，以致作用电极设置成将脉冲电场以单 极形式输送到肾神经。
11. 权利要求10的装置，其中所述接地电极设置成在外部与患者附着。
12. 权利要求l的装置，其中所述脉冲电场发生器设置成产生在肾神经中 诱导不可逆电穿孔作用的脉冲电场。
13. 权利要求1的装置，其中所述脉冲电场发生器设置成在肾神经中诱导 电融合作用的脉冲电场。
14. 权利要求l的装置，其中所述电极和脉冲电场发生器还设置成将剌激电场输送到肾神经。
15. 权利要求1的装置，其中所述装置包括监测针对肾神经刺激的至少一种生理参数的反应的元件。
16. 权利要求15的装置，其中所述元件选自由超声传感器、电极、热电 偶、压力传感器、成像手段、电阻抗传感器以及它们的组合组成的组。
17. 权利要求l的装置，其中所述电极选自由下列各项组成的组篮形电极、杯形电极、盘旋电极、螺旋电极、环形电极、套形电极、扇形电极、 空间占据电极、波浪形电极、正弦曲线电极、线圈电极、电线电极、弓形 电极、凹入电极、弯曲电极、带状电极、织物电极、合成物电极、可扩张 电极以及它们的组合。
18. 权利要求1的装置，其中所述装置还包括设置成产生促进电极放置的 工作空间的灌注元件。
19. 权利要求l的装置，其还包括与所述电极通过隧道引导的导线电偶联 的植入皮下元件。
20. 权利要求19的装置，其中所述植入皮下元件包括皮下电触点，所述 装置还包括透皮探针，其与脉冲电场发生器电偶联，并且设置成穿过患者 皮肤可逆的放置，用于将透皮探针电偶联到皮下电触点上。
21. 权利要求19的装置，其中所述植入皮下元件包括透皮能量转移接收元件，所示装置还包括透皮能量转移传递元件，其与脉冲电场发生器电偶 联，并且设置成将能量非侵入性地透皮传送到接收元件。
22. 权利要求19的装置，其中所述植入皮下元件包括脉冲电场发生器。
23. 权利要求22的装置，其中所述植入皮下元件还包括与脉冲电场发生 器电偶联的能量存储装置。
24. 权利要求23的装置，其中所述能量存储装置设置成可充电式的。
25. 权利要求24的装置，其还包括设置成透皮为所述能量存储装置再充 电的外部充电器。
26. 权利要求23的装置，其中所述植入皮下元件还包括控制器。
27. 权利要求26的装置，其中所述控制器还包括可编程的控制器。
28. 权利要求27的装置，其还包括设置成透皮为控制器编程的编程器。
29. 权利要求1的装置，其还包括设置成在指导下经皮插入到肾神经近端 的探针。
30. 权利要求29的装置，其中所述指导包括选自由下列各项组成的组的指导视觉、计算机断层扫描、射线照相术、超声、血管造影术、腹腔镜 以及它们的组合。
31. 权利要求29的装置，其中所述探针与脉冲电场发生器电偶联，并且其中所述电极附着到所述探针上。
32. 权利要求29的装置，其中所述电极设置成通过肾神经近端的探针进 行血管外放置。
33. 权利要求29的装置，其中所述探针选自由针、套管针以及它们的组 合组成的组。
34. 权利要求29的装置，其还包括设置成通过所述探针推进的导管，其 中所述电极附着到所述导管上。
35. 肾神经调节的方法，所述方法包括 将电极经皮放置于患者肾神经的最近端；和 通过所述电极输送脉冲电场，以调控肾神经。
36. 权利要求35的方法，其中将电极放置于肾神经近端还包括将电极放 置在肾血管系统附近。
37. 权利要求35的方法，其中调控患者的肾神经还包括在肾神经中诱导 不可逆电穿孔作用。
38. 权利要求35的方法，其中调控患者的肾神经还包括将肾神经去除神 经。
39. 权利要求35的方法，其还包括电剌激肾神经；禾口监测针对所述刺激的生理参数的反应。
40. 权利要求39的方法，其中所述电剌激和监测还包括在输送脉冲电场 之前的电刺激和监测，以确定适于输送所述脉冲电场的位置。
41. 权利要求39的方法，其中所述电剌激和监测还包括在输送脉冲电场 之后的电剌激和监测，以确定由所述脉冲电场诱导的肾神经调控的程度。
42. 权利要求35的方法，其中将电极放置到肾神经的最近端还包括将一 对两极电极放置到肾神经的最近端；并且其中通过电极输送脉冲电场还包括将脉冲电场沿着两极电极对输送。
43. 权利要求36的方法，其还包括沿着肾血管系统和肾神经中的至少一 种的纵向维度取向脉冲电场。
44. 权利要求35的方法，其还包括灌注试剂，以产生用于将所述电极经 皮放置到患者肾神经最近端的工作空间。
45. 权利要求35的方法，其还包括灌注试剂，以保护或修复非靶细胞免 受脉冲电场的作用。
46. 权利要求37的方法，其还包括灌注试剂，以改变细胞对电穿孔作用 的敏感性。
47. 权利要求35的方法，其还包括保护或修复非靶细胞免受脉冲电场的 作用。
48. 权利要求35的方法，其中调控患者的肾神经还包括在肾神经中诱导 电融合作用。
49. 权利要求36的方法，其还包括将导管经皮放置在患者肾筋膜和肾血 管系统之间的环形空间；并且通过所述环形空间推进所述导管，以钝端剖 开筋膜和血管系统。
50. 权利要求49的方法，其中将电极经皮放置于患者肾神经的最近端还 包括将电极附着到导管上。
51. 权利要求49的方法，其中将电极经皮放置于患者肾神经的最近端还 包括通过导管推进所述电极。
52. 权利要求35的方法，其中通过电极输送脉冲电场以调控肾神经还包 括将所述电极与脉冲电场发生器电偶联。
53. 权利要求52的方法，其中将电极与脉冲电场发生器电偶联还包括将 脉冲电场发生器置于患者外部。
54. 权利要求52的方法，其中将电极与脉冲电场发生器电偶联还包括将 脉冲电场发生器皮下植入到患者内部。
55. 权利要求52的方法，其中将电极与脉冲电场发生器电偶联还包括将 能量从发生器透皮转移到电极。
56. 权利要求35的方法，其中将电极经皮放置于患者肾神经的最近端还 包括在指导下将电极经皮推进到位。
57. 权利要求56的方法，其中在指导下将电极经皮推进到位还包括在选 自由视觉、计算机断层扫描、射线照相术、超声、血管造影术、腹腔镜以 及它们的组合组成的组的指导下，将电极经皮推进到位。
58. 用于肾神经调节的装置，所述装置包括 脉冲电场发生器；和设置成在计算机断层扫描术指导下经皮放置在患者附近与肾功能相 关的交感神经途径处的血管外位置的装置，其中所述装置包括与脉冲电场 发生器电偶联的电极，当所述装置处于血管系统位置时，所述电极用于将 脉冲电场输送到交感神经途径。
59. 用于肾神经调节的方法，其包括在计算机断层扫描术指导下，将电极经皮推进，直到所述电极在血管外位于与肾功能相关的交感神经途径的最近端；和通过所述电极输送脉冲电场，以调控沿着交感途径的神经活性。
60. 权利要求l的装置，其中所述装置还包括设置成产生促使电极放置的 的工作空间的机械元件。
61. 权利要求l的装置，其中所述电极还包括至少3个电极。
62. 权利要求61的装置，其中至少一个电极设置用于监测。
63. 权利要求35的方法，其还包括机械产生用于将电极经皮放置于患者肾 神经的最近端的工作空间。
64. 权利要求35的方法，其中经皮放置电极还包括将至少3个电极经皮放 置于肾神经的最近端。
65. 权利要求64的方法，其还包括使用至少一个电极进行监测。
全文摘要
本发明提供了用于肾神经调节的方法和装置，其使用脉冲电场进行电穿孔或电融合。除了别的以外，预计肾神经调节作用(例如，去除神经作用)可以减少急性心肌梗塞的扩张，减少或防止与充血性心力衰竭相关的形态学变化的发作，和/或有效用于肾病晚期的治疗。本发明的实施方案设置成血管外输送脉冲电场以实现神经调节作用。
文档编号A61N1/18GK101600471SQ200580041666
公开日2009年12月9日 申请日期2005年10月4日 优先权日2004年10月5日
发明者丹尼斯·德马雷, 本杰明·J·克拉克, 汉森Ⅲ·吉福德, 道格拉斯·萨顿, 霍华德·R·莱文, 马克·盖尔芬德, 马克·迪姆 申请人:阿迪安公司