专利名称：神经调节肽u衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及神经调节肽U衍生物。
背景技术：
使用子宫平滑肌收缩活性作为指标，第一次从猪小肠以由25个氨基酸残基组成的肽或以由8个氨基酸残基组成的肽分离出神经调节肽U(NeUr0medin U，NMU)。基于氨基酸残基的数目，这些肽命名为猪NMU-25或猪NMU-8。猪NMUS由猪NMU-25的C端8个残基组成，是切割猪NMU-25得到的物质。类似地，NMU-25在人类中是已知的。人NMU-25的C端8个残基的氨基酸序列与猪NMU-8的C端8个残基的氨基酸序列相同。大鼠NMU由23个氨基酸残基组成，并且命名为NMU-23。大鼠NMU-23的C端8个残基的氨基酸序列与猪NMU-8的C端8个残基的氨基酸序列相差1个氨基酸残基。作为NMU的受体，最初鉴定出FM3，其是孤独GPCR(orphan GPCR)；随后，鉴定出 TGR1。目前，这些受体分别称作NMURl和NMUR2。FM3主要分布于肠道中，而TGRl位于下丘脑中。另外，作为TGRl的受体，已经从大鼠脑分离出新的肽。因为此肽位于下丘脑内的视交叉上核中，所以使用视交叉上核(Suprachiasmatic Nucleus)的词首字母来将它命名为神经调节肽 S (Neuromedin S，NMS)。人匪S由33个氨基酸残基组成，并且C端8个氨基酸残基的氨基酸序列与大鼠 NMU-23的C端8个残基的氨基酸序列相同。NMURl和NMUR2对NMU、NMSjP NMU-8展现出相似的亲和力。已经提示了，这些受体强烈地识别作为NMU和匪S共通序列的由C端8个残基构成的氨基酸序列。大鼠NMU-23在大鼠中的脑室内施用诱导食物摄取抑制。还已经报告了 NMU对室旁核(PVN)或弓状核(ARC)的局部施用诱导食物摄取抑制，与脑室内施用的情况中一样；因此，可以认为NMU的作用部位是PVN和ARC。此外，已经显示了抗NMU抗体的脑室内施用提高食物摄取量，这提示了中枢的NMU在生理方面产生抑制食物摄取的效果。还已经报告了， NMU KO小鼠展现出肥胖表型，而且过表达NMU的小鼠展现出较低的体重和低食物摄取量。 这阐明内源NMU的生理学意义。已经进一步报告了，NMU的脑室内施用引起体温的升高、热产生、和氧消耗的升高。 可以认为该作用是由交感神经引起的脂肪组织和肌肉系统的活化。还已经报告了，通过NMU的脑室内施用来引起对胃酸分泌的抑制和对胃排空 (gastric emptying)的抑制。可以认为该作用是经由CRH分泌的中枢性作用。这些作用是导食物摄取量降低的作用。尚未详细检查为何NMU的外周施用引起对肠道的作用；然而，考虑到NMURl是在肠道中表达的，可以认为NMU的外周施用对肠道会引起某种作用。基于此推测，检查通过NMU 外周施用引起的对胃或肠道的作用，并且已经发现了大肠特异性促运动活性(prokinetic activity)。
专利文献1和2披露了通过NMU的外周施用来获得食物摄取抑制效果。本发明人还独立地发现了，NMU-23经由外周施用而体现食物摄取抑制作用。另一方面，NMU-8经由外周施用不体现食物摄取抑制作用，尽管NMU-8对受体NMURl和NMUR2具有足够强的激动剂活性。为了使神经调节肽U作为食物摄取抑制剂有用，神经调节肽U即使在利用通常的施用方式(例如外周施用)时也体现出高的食物摄取抑制作用是非常重要的。此外，作为用于医学领域中的化学修饰用途的PEG衍生物，多种化合物是已知的。现有技术文献专利文献专利文献1 :W0 2007/075439专利文献2 :W0 2007/109135发明概述发明要解决的问题本发明的目的是提供一种新的食物摄取抑制剂(anorectic agent)。本发明的另一个目的是提供一种神经调节肽U衍生物，其即使利用通常的施用方式(例如外周施用)时也表现出高的食物摄取抑制作用。解决问题的方法本发明的发明人等推测外周施用后未表现出食物摄取抑制作用的原因在于 NMU-8在血液中的不稳定性。此外，发明人等推测如果是在血液中高度稳定的NMU-8衍生物(或修饰体)则会表现出足够的食物摄取抑制作用。如此，发明人制备了神经调节肽U衍生物，其是经由接头，使特定的多肽，与甲氧基聚乙二醇结合而成的，该特定的多肽是在神经调节肽U的氨基酸序列的C端的8个氨基酸的氨基酸序列构成的多肽中进行了 1 4个氨基酸的取代而得到的。发明人揭示了，这样的NMU-8修饰体即使在外周施用时也显示出足够强的食物摄取抑制作用和体重减轻作用。基于此发现，发明人等继续其研究，并完成本发明。更具体地，本发明提供了项[1] [9]的化合物、项[10]和[11]的药剂、项[12] 的方法、和项[13]的用途等。[1] 一种以下式表示的化合物或其盐，
权利要求
1. 一种下式表示的化合物或其盐，
2.权利要求1所述的化合物或其盐，其中所述氨基酸取代选自(1)用Ala、Arg、Glu、Ser、Gln、NMeArg、或 Pro 取代第 1 位的 Tyr ；(2)用Val.Gln, Arg, Glu、Ser、Tyr、Pro、Cha、或 Aib 取代第 2 位的 Phe ；(3)用6111、六印、6111、561~、￥31、卩1^、卩1~0、1111~、0^、肌6、匪6六印、或六让取代第3位的Leu ；(4)用Gin、Leu、Pro、Cha、NMePhe、或 Aib 取代第 4 位的 Phe ；(5)用Nle、Gin、NMeArg、或 Aib 取代第 5 位的 Arg ；(6)用Ala或Aib取代第6位的Pro；(7)用Arg(Me)取代第7位的Arg；和(8)用Nle、Gin、Arg、Asp、Pro、或 Aib 取代第 8 位的 Asn。
3.权利要求1所述的化合物或其盐，其中所述氨基酸取代选自(1)用Arg、NMeArg、或 Pro 取代第 1 位的 Tyr ；(2)用Gln取代第2位的Phe；(3)用Gin、Arg、Cha、NMeArg、或 Val 取代第 3 位的 Leu ；(4)用Gln或WeArg取代第5位的Arg；和(5)用Arg(Me)取代第7位的Arg。
4.权利要求1所述的化合物或其盐，其中所述氨基酸取代选自(1)用Arg、Phe、NMeTyr、或 Pro 取代第 1 位的 Tyr ；(2)用Glu、Tyr、Trp、或 Nal (2)取代第 2 位的 Phe ；(3)用Gin、Arg、Val、Cha、或 NMeLeu 取代第 3 位的 Leu ；(4)用Trp取代第4位的Phe；(5)用Gln或WeArg取代第5位的Arg；(6)用Ala或NMeAla取代第6位的Pro；和(7)用Arg(Me)或NMeArg取代第7位的Arg。
5.权利要求1所述的化合物或其盐，其中Y是由从SEQID NO. :2 20中选择的任一个所表示的氨基酸序列组成的多肽。
6.权利要求1所述的化合物或其盐，其中从所述Lc中的与Lb最接近的氮原子到在神经调节肽υ的N端的氮原子之间的距离是3.5 30A。
7.权利要求1所述的化合物或其盐，其中Lc是式(i)CNH-Qe-Cb-表示的二价基团上式(i)中，Qe是式_ (CH2)ml-表示的二价基团，其中ml表示0 15的整数，且Cb表示键、-CO-、或-SO2-。
8.权利要求1所述的化合物或其盐，其中Lc是式(i)CNH-Qe-Cb-表示的二价基团， 上式⑴中，Q。表示式-(CH2)ml-Z。-(CH2)m2-表示的二价基团上式中，ml表示0 10的整数，Zc 是选自下组的二价基团-CO-、-0-C0-、-C0-0-、-CO-NH-、-NH-CO-、-CO-NH-CO-、-NH-C0-NH-、-CH (NH2) -、-CH (-NHRzcl) -、-CH (Rzc2) -、-CH (OH) -、-CH (COOH) -、-C ( = NH) -、-S-、-S-S -、-SO-、-SO2-、-NH-SO2-、-SO2-NH-、
9.权利要求1所述的化合物或其盐，其中Lc是式(ii) :-(T -Cb'-表示的二价基团上式( )中，Qc，为-(CH2)mr-Zc-(CH2)ffl2,-上式中，ml，表示0 15的整数，
10.包含权利要求1所述的化合物或其盐的食物摄取抑制剂。
11.一种用于预防或治疗肥胖症的药剂，其包含权利要求1所述的化合物或其盐。
12.一种用于预防或治疗肥胖症的方法，其中，对哺乳动物施用有效量的权利要求1所述的化合物或其盐。
13.权利要求1所述的化合物或其盐用于生产供预防或治疗肥胖症用的药剂的用途。
全文摘要
本发明的目的是提供一种新的食物摄取抑制剂。此外，本发明的目的是提供一种NMU衍生物，其即使在以通常的方式，例如外周施用时也体现出高的食物摄取抑制作用。这些目的可以通过式(I)表示的化合物或其盐来实现。在式(I)中，Y表示如下多肽，该多肽由在SEQ ID NO.1所表示的氨基酸序列中具有1～4个氨基酸取代的氨基酸序列构成；X表示甲氧基聚乙二醇；X’是不存在的或者表示甲氧基聚乙二醇；式La-Lb-[Lc]j表示的部分表示接头。
文档编号A61K38/00GK102459311SQ201080025348
公开日2012年5月16日 申请日期2010年4月8日 优先权日2009年4月8日
发明者井冈博, 浅见泰司, 西泽直城 申请人:武田药品工业株式会社