专利名称：胸腺肽α1注射液及其制备方法
技术领域：
本发明涉及医药技术领域，是胸腺肽α1的一种新型制剂，其特征在于涉及胸腺肽α1注射液及其制备方法。
背景技术：
胸腺肽α1(Thymosinα1)是胸腺素主要的生物活性成分，为人体内重要的免疫调节物质。研究表明，胸腺肽α1促进骨髓干细胞发育分化为原淋巴细胞及前淋巴细胞；诱导T淋巴细胞分化与成熟，使已成熟的T细胞进一步分化为几个不同的亚群，如杀伤细胞、记忆细胞、效应细胞、辅助T淋巴细胞等，并产生各种可溶性介质；增强淋巴细胞对有丝分裂素的反应，并可增加淋巴组织的蛋白质和核酸的合成；增加r-IFN、a-IFN、IL-2、IL-3和淋巴毒素的生成，增强抗病毒和抗肿瘤的免疫反应；抑制自身免疫反应；恢复抑制性T细胞的功能。
目前胸腺肽α1已被广泛应用于临床，治疗多种疾病，如用于慢性乙型肝炎(HBV)的治疗；用于丙型肝炎(HCV)、肝细胞癌、恶性黑色素瘤的治疗；用于治疗感染性疾病、自身免疫性疾病、恶性肿瘤等的治疗。
目前临床使用的为胸腺肽α1制剂为冻干粉针剂、每瓶含胸腺肽α11.6毫克，使用前用1ml注射用水溶解后立即皮下注射，冻干粉针的生产工艺复杂、成本较高，使用也不方便。
与大多数的肽类药物一样，胸腺肽α1在普通的水溶液中的稳定性很差，本发明所提供的胸腺肽α1注射液，稳定性良好，临床使用方便，在国内外尚无任何报道。
发明内容
本发明的目的克服现有技术存在的不足，提供一种胸腺肽α1注射液，采用以下方案来实现一种胸腺肽α1注射液，它包含约0.02％～约1.0％(W/V)胸腺肽α1、约0.02％～约5.0％(W/V)缓冲剂、约0.5％～约5.0％(W/V)等等渗调节剂、约0.5％～约5.0％(W/V)稳定剂，所述注射液的pH为5.0～7.5。
所述注射液包含约0.02％～约1.0％(W/V)胸腺肽α1，优选浓度为含约0.02％～约0.2％(W/V)胸腺肽α1。
所述注射液包含约0.02％～约5.0％(W/V)缓冲剂，所述的缓冲剂选自磷酸氢二钠、氢氧化钠、碳酸钠和氨水，优选缓冲剂为磷酸氢二钠，所述的缓冲剂可单独使用或联合使用。
所述注射液包含约0.5％～约5.0％(W/V)等渗调节剂，所述的等渗调节剂选自选自碳水化合物、多元醇；其中碳水化合物选自半乳糖、阿拉伯糖、乳糖；多元醇自甘露醇、山梨醇、肌醇、甘油、木糖醇和聚乙二醇；优选等渗调节剂为甘露醇，所述的等渗调节剂可单独使用或联合使用。
所述注射液包含约0.1％～约5.0％(W/V)稳定剂，所述的稳定剂选自甘氨酸、谷氨酸、醋酸铵，优选稳定剂为甘氨酸，所述的稳定剂可单独使用和或联合使用。
所述注射液包含约0.005％～约1.0％(W/V)抗微生物防腐剂，所述的抗微生物防腐剂选自间甲酚、苄醇、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯和酚，优选抗微生物防腐剂为间甲酚，所述的抗微生物防腐剂可单独使用或联合使用。
所述注射液的pH为5.0～7.5，优选pH为6.5～7.5。
所述胸腺肽α1注射液，其中所述的等渗调节剂可用0.9％的盐水代替。
本发明涉及一种胸腺肽α1注射液的制备方法，其中所述的制备方法包括以下步骤(1)按胸腺肽α1注射液配方的配比量称取腺肽α1、药用辅料，混匀。
(2)加80％配比量的注射用水溶解，(3)用缓冲剂溶液调至pH为5.0～7.5，(4)补加注射用水至全量，(5)药液用0.22μm滤膜进行除菌过滤，(6)测定中间体含量、pH值和澄明度，合格后灌封于西林瓶中，即得。
本发明确定了胸腺肽α1注射液稳定的关键条件，即合理的配方、pH值范围、制备工艺，有利于胸腺肽α1注射液质量的控制，从而制定科学的生产规程，使胸腺肽α1注射液大批量工业化生产成为可能。
具体实施方法实施例一配方1胸腺肽α1 0.16g甘露醇 1.0g甘氨酸 1.0g间甲酚 0.1g磷酸二氢钠 适量注射用水加至100ml分装为 100瓶取胸腺肽α1和辅料，加80ml注射用水，用磷酸二氢钠缓冲剂溶液调至pH为6.5，稀释至100ml，除菌过滤，每瓶分装1.0ml，经加塞、压塞、加盖、扎盖，即得。
实施例二配方2胸腺肽α1 0.16g甘露醇1.0g甘氨酸1.0g间甲酚0.1g磷酸二氢钠适量注射用水加至 100ml分装为100瓶取胸腺肽α1和辅料，加80ml注射用水，用磷酸二氢钠缓冲剂溶液调至pH为7.0，稀释至100ml，除菌过滤，每瓶分装1.0ml，经加塞、压塞、加盖、扎盖，即得。
实施例三配方3胸腺肽α1 0.16g甘露醇1.0g甘氨酸1.0g间甲酚0.1g磷酸二氢钠适量注射用水加至 100m1分装为100瓶取胸腺肽α1和辅料，加80ml注射用水，用磷酸二氢钠缓冲剂溶液调至pH为7.5，稀释至100ml，除菌过滤，每瓶分装1.0ml，经加塞、压塞、加盖、扎盖，即得。
实施例四配方4胸腺肽α1 0.16g甘露醇 1.0g甘氨酸 2.0g间甲酚 0.1g磷酸二氢钠 适量注射用水加至 100ml分装为 100瓶取胸腺肽α1和辅料，加80ml注射用水，用磷酸二氢钠缓冲剂溶液调至pH为7.0，稀释至100ml，除菌过滤，每瓶分装1.0ml，经加塞、压塞、加盖、扎盖，即得。
实施例五配方5胸腺肽α1 0.16g甘露醇 1.0g甘氨酸 3.0g间甲酚 0.1g磷酸二氢钠 适量注射用水加至 100ml分装为 100瓶取胸腺肽α1和辅料，加80ml注射用水，用磷酸二氢钠缓冲剂溶液调至pH为7.0，稀释至100ml，除菌过滤，每瓶分装1.0ml，经加塞、压塞、加盖、扎盖，即得。
实施例六配方6胸腺肽α1 0.16g甘露醇 1.0g谷氨酸 1.0g间甲酚 0.1g磷酸二氢钠 适量注射用水加至100ml分装为 100瓶取胸腺肽α1和辅料，加80ml注射用水，用磷酸二氢钠缓冲剂溶液调至pH为7.0，稀释至100ml，除菌过滤，每瓶分装1.0ml，经加塞、压塞、加盖、扎盖，即得。
实施例七配方7胸腺肽α1 0.16g甘露醇 1.0g谷氨酸 2.0g间甲酚 0.1g磷酸二氢钠 适量注射用水加至100ml分装为 100瓶取胸腺肽α1和辅料，加80ml注射用水，用磷酸二氢钠缓冲剂溶液调至pH为7.0，稀释至100ml，除菌过滤，每瓶分装1.0ml，经加塞、压塞、加盖、扎盖，即得。
实施例八配方8胸腺肽α1 0.16g甘露醇1.0g谷氨酸3.0g间甲酚0.1g磷酸二氢钠适量注射用水加至 100ml分装为100瓶取胸腺肽α1和辅料，加80ml注射用水，用磷酸二氢钠缓冲剂溶液调至pH为7.0，稀释至100ml，除菌过滤，每瓶分装1.0ml，经加塞、压塞、加盖、扎盖，即得。
实施例九配方9胸腺肽α1 0.16g甘露醇1.0g醋酸铵0.2g间甲酚0.1g磷酸二氢钠适量注射用水加至 100ml分装为100瓶取胸腺肽α1和辅料，加80ml注射用水，用磷酸二氢钠缓冲剂溶液调至pH为7.0，稀释至100ml，除菌过滤，每瓶分装1.0ml，经加塞、压塞、加盖、扎盖，即得。
实施例十配方10胸腺肽α1 0.16g甘露醇 1.0g醋酸铵 0.4g间甲酚 0.1g磷酸二氢钠 适量注射用水加至 100ml分装为 100瓶取胸腺肽α1和辅料，加80ml注射用水，用磷酸二氢钠缓冲剂溶液调至pH为7.0，稀释至100ml，除菌过滤，每瓶分装1.0ml，经加塞、压塞、加盖、扎盖，即得。
实施例十一配方11胸腺肽α1 0.16g甘露醇 1.0g醋酸铵 0.6g间甲酚 0.1g磷酸二氢钠 适量注射用水加至 100ml分装为 100瓶取胸腺肽α1和辅料，加80ml注射用水，用磷酸二氢钠缓冲剂溶液调至pH为7.0，稀释至100ml，除菌过滤，每瓶分装1.0ml，经加塞、压塞、加盖、扎盖，即得。
实施例十二配方12胸腺肽α1 0.16g甘露醇1.0g甘氨酸2.0g醋酸铵0.4g间甲酚0.1g磷酸二氢钠适量注射用水加至 100ml分装为100瓶取胸腺肽α1和辅料，加80ml注射用水，用磷酸二氢钠缓冲剂溶液调至pH为7.0，稀释至100ml，除菌过滤，每瓶分装1.0ml，经加塞、压塞、加盖、扎盖，即得。
实施例十三配方13胸腺肽α1 0.16g甘露醇1.0g谷氨酸2.0g醋酸铵0.4g间甲酚0.1g磷酸二氢钠适量注射用水加至 100ml分装为100瓶取胸腺肽α1和辅料，加80ml注射用水，用磷酸二氢钠缓冲剂溶液调至pH为7.0，稀释至100ml，除菌过滤，每瓶分装1.0ml，经加塞、压塞、加盖、扎盖，即得。
实施例十四配方14胸腺肽α1 0.16g甘露醇 1.0g甘氨酸 1.0g谷氨酸 1.0g间甲酚 0.1g磷酸二氢钠 适量注射用水加至100ml分装为 100瓶取胸腺肽α1和辅料，加80ml注射用水，用磷酸二氢钠缓冲剂溶液调至pH为7.0，稀释至100ml，除菌过滤，每瓶分装1.0ml，经加塞、压塞、加盖、扎盖，即得。
实施例十五配方15胸腺肽α1 0.16g甘露醇 1.0g甘氨酸 2.0g间甲酚 0.1g氢氧化钠适量注射用水加至100ml分装为 100瓶取胸腺肽α1和辅料，加80ml注射用水，用氢氧化钠缓冲剂溶液调至pH为7.0，稀释至100ml，除菌过滤，每瓶分装1.0ml，经加塞、压塞、加盖、扎盖，即得。
实施例十六配方16胸腺肽α10.16g甘露醇 1.0g谷氨酸 2.0g间甲酚 0.1g氢氧化钠 适量注射用水加至 100ml分装为 100瓶取胸腺肽α1和辅料，加80ml注射用水，用氢氧化钠缓冲剂溶液调至pH为7.0，稀释至100ml，除菌过滤，每瓶分装1.0ml，经加塞、压塞、加盖、扎盖，即得。
实施例十七配方17胸腺肽α10.16g甘露醇 1.0g醋酸铵 0.4g间甲酚 0.1g氢氧化钠 适量注射用水加至 100ml分装为 100瓶取胸腺肽α1和辅料，加80ml注射用水，用氢氧化钠缓冲剂溶液调至pH为7.0，稀释至100ml，除菌过滤，每瓶分装1.0ml，经加塞、压塞、加盖、扎盖，即得。
实施例十八配方18胸腺肽α1 0.16g甘露醇 1.0g甘氨酸 2.0g间甲酚 0.1g氨水适量注射用水加至100ml分装为 100瓶取胸腺肽α1和辅料，加80ml注射用水，用氨水缓冲剂溶液调至pH为7.0，稀释至100ml，除菌过滤，每瓶分装1.0ml，经加塞、压塞、加盖、扎盖，即得。
实施例十九配方19胸腺肽α1 0.16g甘露醇 1.0g谷氨酸 2.0g间甲酚 0.1g氨水适量注射用水加至100ml分装为 100瓶取胸腺肽α1和辅料，加80ml注射用水，用氨水缓冲剂溶液调至pH为7.0，稀释至100ml，除菌过滤，每瓶分装1.0ml，经加塞、压塞、加盖、扎盖，即得。
实施例二十配方20胸腺肽α1 0.16g甘露醇 1.0g醋酸铵 0.4g间甲酚 0.1g氨水 适量注射用水加至 100ml分装为 100瓶取胸腺肽α1和辅料，加80ml注射用水，用氨水缓冲剂溶液调至pH为7.0，稀释至100ml，除菌过滤，每瓶分装1.0ml，经加塞、压塞、加盖、扎盖，即得。
实施例二十一配方21胸腺肽α1 0.16g甘露醇 1.0g甘氨酸 2.0g间甲酚 0.1g氨水 适量注射用水加至 100ml分装为 100瓶取胸腺肽α1和辅料，加80ml注射用水，用氨水缓冲剂溶液调至pH为6.5，稀释至100ml，除菌过滤，每瓶分装1.0ml，经加塞、压塞、加盖、扎盖，即得。
实施例十八注射液稳定性考察测定方法采用国家药品食品监督管理局颁发的胸腺肽α1质量标准中的有关物质测定方法。
放置条件2～8℃。
权利要求
1.本发明涉及一种胸腺肽α1注射液，它包含胸腺肽α1、药用辅料和注射用水，可制成不同规格的小容量注射剂，注射液pH为5.0-7.5。
2.根据权利要求1所述胸腺肽α1注射液，其中所述的药用辅料包括缓冲剂、等渗调节剂和稳定剂。
3.根据权利要求2所述胸腺肽α1注射液，其中所述的缓冲剂为磷酸氢二钠缓冲剂。
4.根据权利要求2所述胸腺肽α1注射液，其中所述的等渗调节剂为甘露醇。
5.根据权利要求2所述胸腺肽α1注射液，其中所述的pH为6.0～7.0。
6.根据权利要求2所述胸腺肽α1注射液，其中所述的pH为6.5～7.5。
7.根据权利要求2所述胸腺肽α1注射液，其中所述的稳定剂为甘氨酸。
8.根据权利要求2所述胸腺肽α1注射液，它还包含防腐剂。
9.根据权利要求8所述胸腺肽α1注射液，其中所述的防腐剂为间甲酚。
10.本发明涉及一种胸腺肽α1注射液，它包含胸腺肽α1、磷酸氢二钠缓冲剂、甘露醇和甘氨酸，所述注射液的pH为5.0～7.5。
11.根据权利要求10所述胸腺肽α1注射液，它还包含间甲酚。
12.根据权利要求10所述胸腺肽α1注射液，其中所述的pH为6.0～7.0。
13.根据权利要求10所述胸腺肽α1注射液，其中所述的pH为6.5～7.5。
14.本发明涉及一种胸腺肽α1注射液，它包含约0.02％～约1.0％(W/V)胸腺肽α1、约0.02％～约5.0％(W/V)缓冲剂、约0.5％～约5.0％(W/V)等渗调节剂、约0.1％～约5.0％(W/V)稳定剂，所述注射液的pH为5.0～7.5。
15.根据权利要求14所述胸腺肽α1注射液，其中所述注射液包含约0.02％～约0.2％(W/V)胸腺肽α1。
16.根据权利要求14所述胸腺肽α1注射液，其中所述注射液包含约0.02％～约0.5％(W/V)胸腺肽α1。
17.根据权利要求14所述胸腺肽α1注射液，其中所述的缓冲剂选自磷酸氢二钠、氢氧化钠、碳酸钠和氨水。
18.根据权利要求17所述胸腺肽α1注射液，其中所述的缓冲剂为磷酸氢二钠。
19.根据权利要求17所述胸腺肽α1注射液，其中所述的缓冲剂为氢氧化钠。
20.根据权利要求17所述胸腺肽α1注射液，其中所述的缓冲剂为碳酸钠。
21.根据权利要求17所述胸腺肽α1注射液，其中所述的缓冲剂为氨水。
22.根据权利要求14所述胸腺肽α1注射液，其中所述的等渗调节剂选自碳水化合物、多元醇。
23.根据权利要求22所述胸腺肽α1注射液，其中所述的多元醇选自甘露醇、山梨醇、肌醇、甘油、木糖醇和聚乙二醇。
24.根据权利要求23所述胸腺肽α1注射液，其中所述的多元醇为甘露醇。
25.根据权利要求22所述胸腺肽α1注射液，其中所述的碳水化合物选自半乳糖、阿拉伯糖、乳糖。
26.根据权利要求14所述胸腺肽α1注射液，其中所述的稳定剂选自甘氨酸、谷氨酸、醋酸铵。
27.根据权利要求26所述胸腺肽α1注射液，其中所述的稳定剂为甘氨酸。
28.根据权利要求26所述胸腺肽α1注射液，其中所述的稳定剂为谷氨酸。
29.根据权利要求26所述胸腺肽α1注射液，其中所述的稳定剂为醋酸铵。
30.根据权利要求14所述胸腺肽α1注射液，其中所述的pH为6.0～7.0。
31.根据权利要求14所述胸腺肽α1注射液，其中所述的pH为6.5～7.5。
32.根据权利要求14所述胸腺肽α1注射液，，还包含约0.005％～约1.0％(W/V)抗微生物防腐剂。
33.根据权利要求32所述胸腺肽α1注射液，其中所述的抗微生物防腐剂选自间甲酚、苄醇、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯和酚。
34.根据权利要求33所述胸腺肽α1注射液，其中所述的抗微生物防腐剂为间甲酚。
35.根据权利要求33所述胸腺肽α1注射液，其中所述的抗微生物防腐剂为对羟基苯甲酸甲酯。
36.根据权利要求14所述胸腺肽α1注射液，其中所述的等渗调节剂可用0.9％的盐水代替。
37.本发明涉及一种胸腺肽α1注射液的制备方法，其中所述的制备方法包括以下步骤(1)按胸腺肽α1注射液配方的配比量称取腺肽α1、药用辅料，混匀。(2)加80％配比量的注射用水溶解，(3)用缓冲剂溶液调至pH为5.0～7.5，(4)补加注射用水至全量，(5)药液用0.22μm滤膜进行除菌过滤，(6)测定中间体含量、pH值和澄明度，合格后灌封于西林瓶中，即得。
全文摘要
本发明涉及医药技术领域，是胸腺肽α1的一种新型制剂，它包含胸腺肽α1、药用辅料和注射用水，可制成不同规格的小容量注射剂，注射液pH为5.0－7.5。本发明所提供的胸腺肽α1注射液，具有良好的稳定性，使用方便。本发明胸腺肽α1注射液作为一种免疫增强药物，在临床上主要用于慢性乙型肝炎(HBV)的治疗；用于丙型肝炎(HCV)、肝细胞癌、恶性黑色素瘤的治疗；用于治疗感染性疾病、自身免疫性疾病、恶性肿瘤等的治疗；也用于严重创伤、烧伤、大手术及肿瘤病人放、化疗后机体免疫功能抑制的患者；使用安全、有效。
文档编号A61P1/00GK1840177SQ20061002013
公开日2006年10月4日 申请日期2006年1月11日 优先权日2006年1月11日
发明者文永均, 谢期林, 王晓莉 申请人:成都圣诺科技发展有限公司