专利名称：一种活力源口服固体制剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种具有益气养阴、强心益肾功能的中成药及其制备方法，具体来说涉及一种活力源口服固体制剂及其制备方法。
背景技术：
活力源口服液及活力源片是临床使用较为广泛的一种中成药，采用人参茎叶总皂苷25份，黄芪50份，麦冬240份，五味子120份，附片5份等5味原料制成，具有益气养阴，强心益肾的功能，适用于气阴两虚心肾两亏的健忘失眠，记忆力减退，冠心病、慢性肝炎、糖尿病及更年期综合症而见上述证候者。其药品标准收载于中华人民共和国卫生部药品标准(中药成方制剂)第17册185页(对比文件1)及186页(对比文件2)。但对比文件1的活力源口服液运输、携带不够方便；对比文件2的活力源片未使用适当辅料，由于浸膏量较多，制备时干燥、制粒及压片比较困难，制成的片剂崩解时间比较长，放置后容易吸湿。目前还没有活力源胶囊剂、颗粒剂生产上市。
中国专利200410046737(对比文件3)提到了多种活力源制剂，并提到了多种药学上可接受的附加剂，但并没有提供制备活力源口服固体制剂的具体附加剂或辅料，也没有提供原料煎煮时的加水量、原料煎煮液的浓缩工艺和条件以及干燥和制粒的工艺条件，药学领域的普通技术人员无法在活力源口服固体制剂的制备中具体实施。
中国专利200510051496(对比文件4)介绍了活力源滴丸及其制备方法，但其制剂成型工艺及所用辅料完全不同于活力源片剂、胶囊剂、颗粒剂等活力源口服固体制剂。
发明内容
本发明的一个目的是提供一种含有适当制粒辅料的活力源口服固体制剂，包括便于运输和携带、服用方便的新剂型活力源胶囊剂、活力源颗粒剂以及不同于现有技术的活力源片剂等。
本发明的另一个目的是提供活力源口服固体制剂的制备方法，以便能够通过合理、高效的制粒工艺并采用现代技术和设备较容易地制备出质量符合药品标准、崩解时间短、能够生产上市并用于临床的活力源口服固体制剂。
本发明的再一个目的是对制备活力源口服固体制剂时原料煎煮的加水量、煎煮提取液的浓缩工艺和条件、喷雾干燥和一步制粒时的工艺参数进行优选，以提高产品的质量并且保证质量的稳定可靠。
经过对常用辅料进行不同方式、不同用量的搭配筛选，证明在制备活力源口服固体制剂的制粒阶段将淀粉和另外一种作为吸收剂的辅料组合使用时，制粒比较容易，颗粒的流动性比较好，易于分装或压片，压片时的可压性也比较好，而且制成的制剂崩解时间比较短。具体采用的淀粉和另一种作为吸收剂的辅料的组合重量比例是0.5～2∶0.1～5，组合辅料的总量相当于原料药总重量的0.1～12倍。
优选出的淀粉和另一种作为吸收剂的辅料的组合重量比例是1∶1～5，辅料的总量相当于原料药总重量的0.2～4倍。
筛选出的另一种作为吸收剂的辅料是微粉硅胶或磷酸氢钙。采用这几种辅料还有一个突出的优点是它们的成本都比较低，因而可以大大降低工业化生产的成本。
本发明所采用的活力源口服固体制剂的制备方法是取人参茎叶总皂苷25份，黄芪50份，麦冬240份，五味子120份，附片5份，其中人参茎叶总皂苷粉碎成细粉，备用；黄芪、麦冬、五味子、附片加水煎煮2～3次，第一次3小时，以后每次2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩，备用；取人参茎叶总皂苷粉加上述组合辅料作底料，喷入浸膏一步制粒，干燥，整粒，直接分装或进入成型工艺，检验合格，包装，即得。
黄芪也可以不煎煮，而是粉碎成细粉，与人参茎叶总皂苷粉和上述组合辅料一起作底料进行一步制粒。
本发明可采用的活力源口服固体制剂的另一种制备方法是取人参茎叶总皂苷25份，黄芪50份，麦冬240份，五味子120份，附片5份，其中人参茎叶总皂苷粉碎成细粉，备用；黄芪、麦冬、五味子、附片加水煎煮2～3次，第一次3小时，以后每次2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩，喷雾干燥，浸膏粉加入人参茎叶总皂苷粉和上述组合辅料混匀，湿法制成颗粒，干燥，整粒，直接分装或进入成型工艺，检验合格，包装，即得。
黄芪也可以不煎煮，而是粉碎成细粉，与人参茎叶总皂苷粉和上述组合辅料一起湿法制粒。
按照对比文件1的工艺，为了减少浸膏量及制剂的服用量，降低制剂的吸潮性，上述两种制备方法的煎煮液浓缩后均可加入3～5倍量的乙醇进行沉淀处理；五味子也可单独加水煎煮2～3次，醇沉。
根据不同原料药的不同性质，为了减少有效成分的损失、降低毒性、减少各原料药成分的相互作用，其他几味原料药也可以分开进行提取、精制、浓缩，浓缩液分别喷雾干燥后湿法制粒或直接一步制粒，然后将颗粒混合均匀，所得颗粒直接分装或进入成型工艺；或是先将几味原料药的浓缩液合并，喷雾干燥后湿法制粒或直接一步制粒，所得颗粒直接分装或进入成型工艺。例如在煎煮提取时将附片单独煎煮较长时间，如第一次4小时，以后每次3小时；黄芪、麦冬分开或合并煎煮较短时间，如第一次2小时，第二次1小时。
经过研究证明，原料煎煮时第1次的加水量为原料重量的5～12倍、以后每次的加水量为原料重量的3～10倍时，浸膏中指标成分的含量及干膏收率较高。优选的加水量是第1次的加水量为原料重量的6～10倍，以后每次的加水量为原料重量的4～8倍。
为了尽可能地提高浓缩效率及降低生产成本，缩短浓缩时间，避免长时间加热对有效成分的破坏，本发明优选三效减压浓缩的方法对煎煮提取液进行浓缩，具体条件为温度一效75～95℃，二效65～85℃，三效55～75℃；真空度一效-0.02～-0.06Mpa，二效-0.04～-0.08Mpa，三效-0.06～-0.10Mpa。优选的工艺条件为温度一效80～90℃，二效70～80℃，三效60～70℃；真空度一效-0.03～-0.04Mpa，二效-0.05～-0.06Mpa，三效-0.07～-0.08Mpa。
经过研究，本发明采用的浸膏喷雾干燥的进风温度为145～175℃，出风温度为65～95℃。这样得到的干浸膏粉水分较低，不会结块，而又不至于产生焦化现象，减少了有效成分的损失。喷雾干燥时浸膏的相对密度控制在1.10～1.25(60℃)为宜。
优选的喷雾干燥工艺参数为进风温度为155～165℃，出风温度为75～85℃；喷雾干燥时浸膏的相对密度控制在1.15～1.20(60℃)为宜。
一步制粒时采用的工艺条件为浓缩液的相对密度为1.10～1.25(60℃)，喷雾压力为0.06～0.8Mpa，物料温度为40～90℃，进风温度为80～115℃，出风温度为55～85℃，这样比较容易制粒，减少了制粒时间和能耗，制出的颗粒也比较均匀。
优选的一步制粒工艺条件为浓缩液的相对密度为1.12～1.18(60℃)，喷雾压力为0.12～0.6Mpa，物料温度为60～70℃，进风温度为90～100℃，出风温度为65～75℃。
试验证明，压片时加入占成品总重量0.1％～0.5％的硬脂酸镁或1％～5％的滑石粉可以较好地消除压片时的粘冲现象，提高可压性。优选的加入量为0.25％～0.35％的硬脂酸镁或2％～4％的滑石粉。
采用上述制备方法制粒时容易过筛，制成的颗粒临界相对湿度在58％以下，不容易吸湿，休止角小于30°，流动性良好，利于分装或填充胶囊，压片的流动性、可压性也比较好，因而可以很方便地制备出便于运输和携带、服用方便的新剂型活力源胶囊剂、活力源颗粒剂以及崩解时间比较短、比较容易制备的活力源片剂，克服了对比文件1的活力源口服液运输、携带不够方便，对比文件2的活力源片未使用适当辅料，因而制备时干燥、制粒及压片比较困难，制成的片剂崩解时间比较长，易于吸湿，对比文件3没有具体提供制备活力源口服固体制剂的附加剂或辅料，药学领域的普通技术人员无法在活力源口服固体制剂的制备中具体实施等不足。
由于优化了制剂工艺并严格控制了工艺参数，所制得的活力源口服固体制剂的性状、各成分的鉴别、重量或装量差异、水分、崩解时限、粒度、溶化性、微生物限度等各项指标都较好，符合药典标准的各项规定，质量稳定可靠。
例如采用本发明方法制备了3批活力源胶囊，各项指标的检查结果见下表。从下表可以看出，用本发明方法制备的活力源口服固体制剂能有效地检出人参皂苷Rg1和人参皂苷Re、五味子、麦冬等成分，水分、崩解时限等指标较好，有效成分人参皂苷Rg1和人参皂苷Re的含量也较高，而且质量比较稳定，质量标准高于对比文件1的活力源口服液和对比文件2的活力源片的质量标准。
对采用本发明方法制备的3批活力源胶囊进行了两年的长期稳定性考察，结果各项指标均符合药品标准的规定。
表 活力源胶囊中试样品质量检查结果
具体实施例方式
以下通过实施例来进一步阐述本发明的活力源口服固体制剂及其制备方法，但不应将其理解为本发明的范围仅限于以下的实施例，凡是基于本发明的上述内容所实现的技术均属于本发明要求保护的范围。
实施例1加有辅料的活力源片的制备取人参茎叶总皂苷25g，黄芪50g，麦冬240g，五味子120g，附片5g，其中人参茎叶总皂苷粉碎成细粉，备用；黄芪、麦冬加水煎煮2次，第一次2小时，6倍量水，第二次1小时，4倍量水，合并煎液，滤过，滤液采用三效减压浓缩的方法(温度一效88℃，二效76℃，三效67℃；真空度一效-0.05Mpa，二效-0.07Mpa，三效-0.09Mpa)浓缩至相对密度为1.15～1.20(60℃)，加3倍量乙醇沉淀，取上清液回收乙醇，在上述条件下减压浓缩至相对密度为1.10～1.15(60℃)，在进风温度为155～160℃、出风温度为75～80℃的条件下喷雾干燥，浸膏粉备用；五味子加水煎煮2次，第一次1小时，第二次0.5小时，合并煎液，滤过，滤液采用三效减压浓缩的方法(温度一效92℃，二效84℃，三效73℃；真空度一效-0.03Mpa，二效-0.05Mpa，三效-0.07Mpa)浓缩至相对密度为1.12～1.18(60℃)，加3倍量乙醇沉淀，取上清液回收乙醇，在上述条件下减压浓缩至相对密度为1.10～1.15(60℃)，在进风温度为155～160℃、出风温度为75～80℃的条件下喷雾干燥，浸膏粉备用；附片加水煎煮2次，第一次4小时，第二次3小时，合并煎液，滤过，滤液采用三效减压浓缩的方法(温度一效95℃，二效84℃，三效75℃；真空度一效-0.03Mpa，二效-0.05Mpa，三效-0.07Mpa)浓缩至相对密度为1.15～1.20(60℃)，加3倍量乙醇沉淀，取上清液回收乙醇，在上述条件下减压浓缩至相对密度为1.10～1.15(60℃)，在进风温度为165～170℃、出风温度为85～90℃的条件下喷雾干燥，浸膏粉备用；合并上述浸膏粉、人参茎叶总皂苷粉，加入淀粉27g、微粉硅胶106g，湿法制粒，干燥，整粒，加入滑石粉10g混合均匀，压成1000片，包装，即得。一次口服1片，一日2～3次。
实施例2加有辅料的活力源片的制备取人参茎叶总皂苷25g，黄芪50g，麦冬240g，五味子120g，附片5g，其中人参茎叶总皂苷、黄芪分别粉碎成细粉，备用；麦冬、五味子、附片加水煎煮2次，第一次3小时，第二次2小时，合并煎液，滤过，浓缩至相对密度为1.15～1.20(60℃)；以人参茎叶总皂苷粉、黄芪粉以及淀粉104g、磷酸氢钙260g作底料，喷入上述浸膏进行一步制粒，干燥，整粒，加入硬酯酸镁1.5g混合均匀，压成2000片，包装，即得。一次口服2片，一日2～3次。
实施例3活力源胶囊的制备取人参茎叶总皂苷25g，黄芪50g，麦冬240g，五味子120g，附片5g，其中人参茎叶总皂苷粉碎成细粉，备用；黄芪、麦冬、五味子、附片加水煎煮3次，第一次3小时，8倍量水，以后每次2小时，6倍量水，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度1.10～1.15(60℃)，以人参茎叶总皂苷粉、淀粉78g、微粉硅胶156g作底料，在喷雾压力为0.5～0.6Mpa、物料温度为60～65℃、进风温度为95～98℃、出风温度为65～70℃、干燥温度为65～70℃的条件下喷入上述浸膏进行一步制粒，干燥，整粒，装胶囊2000粒，包装，即得。一次口服2粒，一日2～3次。
实施例4活力源胶囊的制备取人参茎叶总皂苷25g，黄芪50g，麦冬240g，五味子120g，附片5g，其中人参茎叶总皂苷粉碎成细粉，备用；黄芪、麦冬、附片加水煎煮2次，第一次3小时，5倍量水，第二次2小时，3倍量水，合并煎液，滤过，滤液采用三效减压浓缩的方法(温度一效85℃，二效75℃，三效65℃；真空度一效-0.04Mpa，二效-0.06Mpa，三效-0.08Mpa)浓缩至相对密度为1.15～1.20(60℃)，加3倍量乙醇沉淀，取上清液回收乙醇，在上述条件下减压浓缩至相对密度为1.15～1.20(60℃)，在进风温度为160～165℃、出风温度为80～85℃的条件下喷雾干燥，浸膏粉备用；五味子加水煎煮2次，第一次1小时，第二次0.5小时，合并煎液，滤过，滤液采用三效减压浓缩的方法(温度一效78℃，二效67℃，三效59℃；真空度一效-0.03Mpa，二效-0.05Mpa，三效-0.07Mpa)浓缩至相对密度为1.15～1.20(60℃)，加3倍量乙醇沉淀，取上清液回收乙醇，在上述条件下减压浓缩至相对密度为1.15～1.20(60℃)，在进风温度为160～165℃、出风温度为80～85℃的条件下喷雾干燥，浸膏粉备用；合并上述浸膏粉、人参茎叶总皂苷粉以及淀粉30g、磷酸氢钙85g，湿法制粒，干燥，整粒，装成胶囊1000粒，包装，即得。一次口服1粒，一日2～3次。
实施例5活力源颗粒的制备取人参茎叶总皂苷25g，黄芪50g，麦冬240g，五味子120g，附片5g，其中人参茎叶总皂苷、黄芪分别粉碎成细粉，备用；麦冬、五味子、附片加水煎煮2次，第一次3小时，11倍量水，第二次2小时，9倍量水，合并煎液，滤过，滤液采用三效减压浓缩的方法(温度一效93℃，二效82℃，三效73℃；真空度一效-0.02Mpa，二效-0.04Mpa，三效-0.06Mpa)浓缩至相对密度为1.15～1.20(60℃)，备用；以人参茎叶总皂苷粉、黄芪粉以及淀粉2400g、微粉硅胶250g作底料，在喷雾压力为0.08～0.09Mpa、物料温度为50～60℃、进风温度为80～85℃、出风温度为55～60℃的条件下喷入上述浸膏进行一步制粒，干燥，分装1000袋，即得。一次口服1袋，一日2～3次。
权利要求
1.一种活力源口服固体制剂，该制剂含有下列重量份的原料药人参茎叶总皂苷25，黄芪50，麦冬240，五味子120，附片5，其特征在于该制剂的制粒辅料是重量比例为0.5～2∶0.1～5的淀粉和另外一种作为吸收剂的辅料的组合辅料，组合辅料的总量相当于原料药总重量的0.1～12倍。
2.根据权利要求1所述的活力源口服固体制剂，其特征在于该制剂的制粒辅料是重量比例为1∶1～5的淀粉和另一种作为吸收剂的辅料的组合辅料，组合辅料的总量相当于原料药总重量的0.2～4倍。
3.根据权利要求2所述的活力源口服固体制剂，其特征在于另一种作为吸收剂的辅料是微粉硅胶或磷酸氢钙。
4.根据权利要求1～3所述的活力源口服固体制剂，其特征在于所述口服固体制剂包括硬胶囊剂、普通片剂或颗粒剂。
5.一种制备如权利要求1～3所述的活力源口服固体制剂的方法，包括一部分原料药提取精制后浓缩，其余原料药粉碎成细粉，二者合并后制粒，其特征在于一部分原料药提取精制并浓缩后加其余原料药的细粉以及上述淀粉和另一种作为吸收剂的辅料的组合辅料进行制粒。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于原料药加水煎煮提取时第1次的加水量为原料药重量的6～10倍，以后每次的加水量为原料药重量的4～8倍。
7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于采用三效减压浓缩方法对提取液进行浓缩，具体条件为温度一效75～95℃，二效65～85℃，三效55～75℃；真空度一效-0.02～-0.06Mpa，二效-0.04～-0.08Mpa，三效-0.06～-0.10Mpa。
8.根据权利要求5或7所述的制备方法，其特征在于采用三效减压浓缩的方法对提取液进行浓缩的具体条件为温度一效80～90℃，二效70～80℃，三效60～70℃；真空度一效-0.03～-0.04Mpa，二效-0.05～-0.06Mpa，三效-0.07～-0.08Mpa。
9.根据权利要求5所述的制备方法，其中提取液浓缩后喷雾干燥成浸膏粉，加其余原料药的细粉和组合辅料进行湿法制粒，其特征在于喷雾干燥的进风温度为145～175℃，出风温度为65～95℃，喷雾干燥时浸膏的相对密度控制在1.10～1.25(60℃)。
10.根据权利要求5所述的制备方法，其中提取液浓缩后以其余原料药的细粉和组合辅料为底料进行一步制粒，其特征在于一步制粒时浓缩液的相对密度为1.10～1.25(60℃)，喷雾压力为0.06～0.8Mpa，物料温度为40～90℃，进风温度为80～115℃，出风温度为55～85℃。
全文摘要
本发明公开了一种活力源口服固体制剂及其制备方法。该制剂含有淀粉和另外一种作为吸收剂的辅料的组合辅料，通过合理、高效的制粒工艺并采用现代技术和设备制备出质量符合药品标准、崩解时间短、能够生产上市并用于临床的活力源片剂、胶囊剂、颗粒剂等口服固体制剂。本发明还对制备活力源口服固体制剂时原料煎煮的加水量、煎煮提取液的浓缩工艺和条件、喷雾干燥和一步制粒时的工艺参数进行了优选，提高了产品的质量，保证了制剂的疗效稳定可靠。
文档编号A61P1/16GK1857601SQ200610020479
公开日2006年11月8日 申请日期2006年3月14日 优先权日2006年3月14日
发明者张沛, 冯华祥, 芮旭东, 周道铨 申请人:成都中汇制药有限公司