具有抗外感高热作用的药物组合物及其制备方法

专利名称：具有抗外感高热作用的药物组合物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及的是一种以天然药用原料的提取物作为有效成分的药物组合物，具体讲是可具有抗外感高热作用的药物组合物。
背景技术：
鱼腥草是三白草科植物蕺菜(Houttuynia cordata Thunb.)的新鲜全草或是其干燥的地上部分，是已为中国药典收载的常用中药，具有清热解毒，消痈排脓，利尿通淋的功效，可用于肺痈吐脓，痰热喘咳，热痢，热淋，痈肿疮毒的治疗。鱼腥草的主要有效成分为其所含的挥发油。体外抗病毒试验已证实，由水蒸气蒸馏收集的含鱼腥草挥发油的油水混合形式蒸馏物，对甲型流感病毒、乙型流感病毒、流行性腮腺炎病毒、单纯性疱疹I型病毒、人体免疫缺乏I型病毒等均具有明显的抗病毒作用，抗病毒范围广，且无细胞毒性。由鱼腥草挥发油提取物加工制成的药物制剂，目前有鱼腥草注射液和鱼腥草滴眼液等，对流行性出血热病毒、腺病毒3型、7型和单疱病毒I型等有抑制细胞病变的作用，已为临床广泛使用。其中鱼腥草注射液具有抗菌、消炎、解热的作用，主要治疗适应症包括如上呼吸道感染、慢性支气管炎、支气管扩张、小儿肺炎、慢性鼻炎鼻窦炎、萎缩性鼻炎、单纯疱疹性角膜炎和难治性肾盂肾炎等。鱼腥草注射液收载于卫生部药品标准中药成方制剂第17册，为鲜鱼腥草经水蒸气蒸馏加工制成的灭菌水溶液。
柴胡也是中国药典所收载的一味常用中药，性苦、微寒，具有和表解里，疏肝，升阳的功效，用于感冒发热、寒热往来等。柴胡的主要有效成分为其所含的挥发油和柴胡皂苷。李秀琴等在“柴胡挥发油提取方法的研究”(《中国药学杂志》2004，39(2)103-105)中曾报道，柴胡中约含有0.15％的挥发油。柴胡挥发油毒性低，有一定的解热作用，临床上已有以柴胡挥发油制成的注射液供肌内注射，用于治疗感冒、流行性感冒及疟疾等的发热。卫生部药品标准中药成方制剂第17册中收载的柴胡注射液，为以柴胡的水蒸气蒸馏液制成的灭菌水溶液。
临床使用中发现，无论是柴胡注射液，还是鱼腥草注射液，其在解热方面的作用较弱，与实际治疗外感高热的需要尚存在有不相适应之处。
例如，徐劲松等曾报道了将柴胡、鱼腥草与青霉素联合应用以治疗外感高热症的研究(“柴胡、鱼腥草注射液与青霉素联用治疗外感高热症的临床观察”，《贵阳中医学院学报》2002.Vol.24(4)18)。周口卫校附院耳鼻喉科在“穴位注射并雾化吸入治疗顽固性咳嗽的临床观察”(《中原医刊》2003，Vol.30(8))中报道了在临床上将柴胡针、鱼腥草针与穿心莲针联合并采用穴位注射和雾化吸入并用的研究。94110745号中国专利公开文献还报道了一种将由蒸馏法提取的柴胡、鱼腥草和藿香的挥发液与乙醇共同配制成的外用擦剂，在作为采用内病外治时用于取代内服药的一种外用药制剂。这些相关的研究和报道显示，临床上在联合使用含柴胡和鱼腥草挥发油成分的药物时，需同时与其它相应的药物相配合，以达到提高在解热和抗病毒方面作用功效的目的。

发明内容
针对上述情况，本发明首先的目的是提供一种能具有更为理想效果的抗外感高热作用的药物组合物。本发明进一步的目的还包括将提供一种所说该药物组合物的制备方法。
本发明所说具有抗外感高热作用的药物组合物，以鱼腥草挥发油和柴胡挥发油为有效药用成分，与药物中可以接受的辅助添加成分共同组成，以其提取原料新鲜鱼腥草和柴胡生药重量份计的鱼腥草/柴胡的比例范围是10/1～10/5，更好的比例范围是10/2～10/4，并以10/2的比例为佳。
上述两种从天然药用原料中提取的挥发油成分相互配伍组合后的药效试验结果表明，其在解热和抗病毒作用方面可产生出乎意料的协同增效满意效果。
以上述两挥发油为有效药用成分，与药学上可接受的辅料或载体等辅助添加性成分，可以被制备成相应的口服制剂、注射剂、滴鼻剂、喷雾剂、气雾剂和/或喷雾吸入剂等制剂形式的药物。例如，与口服制剂中可以接受的崩解剂、赋形剂、润滑剂、粘合剂、填充剂等常用的辅助添加成份混合后，按相应的常规工艺方法处理，即可制成为片剂、滴丸剂、胶囊剂或适当形式的缓释剂、控释剂等固体制剂形式的口服药物；与常用的增溶剂、助溶剂、乳化剂、润湿剂等表面活性剂、pH调节剂、稀释剂、稳定剂、增稠剂等混合，按相应的常规工艺方法处理，即可制成为乳剂、喷雾剂或气雾剂、滴鼻剂等。按注射药物制剂中允许使用的适当溶剂和附加剂配合及相应的工艺操作处理后，可以制备成相应的乳剂或粉针等肌肉或静脉形式的注射制剂药物。其中特别值得提出的，是可以制成为高浓度的乳剂型滴鼻剂、喷雾剂或气雾剂，通过鼻腔和口腔粘膜给药吸收，从而不仅可避免中药注射剂过敏等不安全隐患，还能具有比柴胡注射液和鱼腥草注射液更好的药效作用，而且使用方便，易于为大多数患者所接受。
由解热和抗病毒试验结果显示，本发明上述的药物组合物，可广泛适用于对感冒、流行性感冒、上呼吸道感染、急性支气管炎、小儿肺炎、急性咽喉炎、化浓性扁桃体炎等引起的外感高热症的临床治疗，也可用于慢性鼻炎鼻窦炎、萎缩性鼻炎、病毒性肺炎、病毒性肠炎及病毒性心肌炎、脑炎等病毒性疾病的治疗。
本发明上述具有抗外感高热作用的药物组合物的制备方法之一，可以按下述步骤进行a、对鱼腥草和柴胡原料以蒸馏方式提取其挥发油成分，以由药物中可以接受的水不溶油性成分与水共同组成的两相体系作为蒸馏液的收集介质，使所收集的挥发油成分被分离并富集于油相层中；b、用a步得到的挥发油成分与药物中可接受的辅助添加成分制备成相应的药物制剂。
在上述制备方法中所说的可用作鱼腥草挥发油提取原料的，以新鲜鱼腥草为好，也可以使用符合药典规定和要求的鱼腥草干燥品。根据一般经验，鱼腥草的鲜品与干品的用量比例，大约是1份干鱼腥草相当于2份鲜鱼腥草。
在上述所说的两相形式的蒸馏液收集介质中，可以被使用的药物中可以接受的常用水不溶油性成分可以有大豆油、红花油、棉籽油、玉米油、橄榄油、芝麻油、轻质矿物油、液体石蜡、硬脂酸、硅油中的一种或几种。
上述方法中提取挥发油的蒸馏，既可以采用常规的直接蒸馏法，也可以采用水蒸气蒸馏法。蒸馏时，可以对鱼腥草和柴胡两原料分别进行蒸馏后，再将分别收集的挥发油成分合并后用于制剂，也可以将鱼腥草和柴胡两生药原料混合共同蒸馏，富集有两种挥发油成分的蒸馏液收集介质中的油相混合液无需分离即可直接用于下步的制剂。
以下通过实施例的具体实施方式
再对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。在不脱离本发明上述技术思想情况下，根据本领域普通技术知识和惯用手段做出的各种替换或变更，均应包括在本发明的范围内。
具体实施例方式
实施例1取柴胡750g，粉碎，与鲜鱼腥草1500g合并，加水温浸，经水蒸气蒸馏，收集初馏液2000ml，再重蒸馏，收集重馏液约1000ml，加聚山梨酯80适量，搅拌使油完全溶解，再加入氯化钠8g，溶解后，滤过，加注射用水至1000ml，调节pH值，精滤，灌封，灭菌，即得溶液型注射液。
实施例2将柴胡1kg，粉碎，与鲜鱼腥草10kg合并，装入常规的水蒸气蒸馏器中，以普通的油水分离器作为蒸馏液收集装置，并在其中的下层装入适量水，上层装入大豆油50g。水蒸气蒸馏5小时，分离收集介质中的油相层部分，得到富集有柴胡挥发油和鱼腥草挥发油的大豆油备用。将大豆卵磷脂12.5g加蒸馏水250ml分散，加入甘油12.5g、卡波姆5g、尼泊金乙酯0.5g和食用香精适量，搅拌使溶解，加热至70℃，并继续搅拌，同时缓慢加入上述蒸馏收集的油相成分，高速均质8分钟制得初乳，将初乳过高压乳匀机循环6次，在低速搅拌下加蒸馏水至500ml，过滤、分装，置专用滴鼻瓶中或喷雾瓶中，即得滴鼻剂和喷雾剂。
实施例3将柴胡500g，粉碎，加水温浸，经水蒸气蒸馏，收集初馏液1000ml，再重蒸馏，收集重馏液约500ml，得含柴胡挥发油的芳香水备用。取鲜鱼腥草2500g，装入常规的蒸馏器中，以普通的油水分离器作为蒸馏液收集装置，并在其中的下层装入适量水，上层装入注射用大豆油20g，经水蒸气蒸馏5小时，分离收集介质中的油相层部分，得富集有鱼腥草挥发油的大豆油，再加入大豆油80g和维生素E 2g，作为油相成分备用。取注射用大豆磷脂10g、泊洛沙姆188 20g和甘油25g，加入上述柴胡重馏液于50℃-80℃搅拌使充分分散，制成水相。将水相与备用的油相成分混合，于50℃-80℃高速搅拌制成初乳。取初乳剂，加注射用水至1000ml，调节pH值为5.0-7.0，转移至高压乳匀机中，反复乳化至乳滴粒径≤0.5微米，除菌过滤，充氮气灌装，灭菌，即得乳剂型注射液。
实施例4柴胡3kg和干鱼腥草5kg，粉碎，分别装入常规的蒸馏器中，以普通的油水分离器作为蒸馏液收集装置，并在其中的下层装入适量水，上层装入大豆油25g。蒸馏提取6小时，分离收集介质中的油相层，分别得到富集有柴胡挥发油和鱼腥草挥发油的大豆油。两油相层成分合并，预热至80℃，加入到PEG-6000熔融液中，搅拌混匀，在滴丸机中制成2000粒滴丸，即为所述的丸剂型药物。
以鱼腥草挥发油和柴胡中挥发油为有效药用成分的不同比例组成形式的药物组合物作为试验药物，进行了解热作用的药效学试验。按上述实施例2～3水蒸气蒸馏法提取鲜鱼腥草和/或柴胡挥发油，分别制成相应浓度的乳剂型注射液作为试验药物，其配制方法与给药剂量的折合见表1。
表1 试验药物的配制方法与给药剂量的折合

取体重2.0-2.5kg的健康家兔，雌雄兼用，实验前禁食2h，测量家兔正常体温2次，相隔30min，选取体温在38.0-39.0℃之间，且两次体温之差不超过0.2℃之家兔66只，随机分为11组(空白对照组、I组～X组)，每组6只。分别经耳缘静脉注射三联菌苗1ml/kg，当体温升高1℃以上(约2h)时，按表1分别肌注灭菌生理盐水和试验药物(I组～X组，4ml/kg)，于给药后1、2、3、4、5小时测定动物体温，记录家兔体温变化。试验结果见表2。
由表2可见，本发明药物组合物组(VI组～X组)对致热家兔体温有明显或显著的降温作用，与生理盐水组(空白对照)在5h内经t检验比较，有显著性差异(p＜0.05，p＜0.01)，明显优于相同或相近剂量的柴胡单用组(I组～IV组)和鱼腥草单用组(V)。而单用柴胡组或鱼腥草组与生理盐水组在5h内经t检验比较，均无显著性差异(p＞0.05)。上述试验结果充分表明本发明药物组合物具有明显的解热作用，且显示协同增效作用，优于单独使用形式的柴胡和鱼腥草，其中优选的比例为10/4～10/1(VII组～IX组)。
在上述试验结果的基础上，以鱼腥草(鲜)/柴胡(10/3)为试验药物进行对抗腺病毒3型感染小鼠的保护作用的试验。
以4周龄雌雄各半的体重11～13g昆明种小鼠为试验动物随机分组，每组16只。按表3中所列药物和剂量静脉注射给药，每日1次，连续5天。末次给药后当天，各组小鼠在乙醚浅麻醉下，以病毒尿囊液滴鼻感染，每鼠50ul(50个LD50攻击量)。观察动物感染后发病症状，记录感染后15天内死亡数，结果如表3所示。
表3的试验结果显示，病毒感染模型组小鼠死亡率为93.8％，本发明药物组合物组的死亡率为37.5％，明显优于单用柴胡组和鱼腥草组(死亡率分别为75.0％和56.3％)。
上述试验结果清楚显示，由从鱼腥草和柴胡中提取的挥发油为有效药用成分的本发明药物组合物，在综合的解热和抗病毒作用方面可具有显著的协同增效作用，其结果明显优于其中有效药用成分柴胡和鱼腥草的单独作用，因而具有令人满意的开发前景和价值。
表2 解热作用实验结果(x±s)

与生理盐水组比较*p＜0.05，**p＜0.01表3 对腺病毒3型感染小鼠的保护作用

权利要求
1.具有抗外感高热作用的药物组合物，其特征是以鱼腥草挥发油和柴胡挥发油为有效药用成分，与药物中可以接受的辅助添加成分共同组成，以其提取原料新鲜鱼腥草和柴胡生药重量份计的鱼腥草/柴胡的比例为10/1～10/5。
2.如权利要求1所述的具有抗外感高热作用的药物组合物，其特征是所说的以提取原料新鲜鱼腥草和柴胡生药重量份计的鱼腥草/柴胡的比例为10/2～10/4。
3.如权利要求1所述的具有抗外感高热作用的药物组合物，其特征是所说的以提取原料新鲜鱼腥草和柴胡生药重量份计的鱼腥草/柴胡的比例为10/2。
4.如权利要求1至3之一所述的具有抗外感高热作用的药物组合物，其特征是所说的药物组合物为口服、注射、滴鼻、喷雾或气雾制剂形式的药物。
5.制备如权利要求1所述的具有抗外感高热作用的药物组合物的方法，其特征是按下述步骤进行a、对鱼腥草和柴胡原料以蒸馏方式提取其挥发油成分，以由药物中可以接受的水不溶油性成分与水共同组成的两相体系作为蒸馏液的收集介质，使所收集的挥发油成分被分离并富集于油相层中；b、用a步得到的挥发油成分与药物中可接受的辅助添加成分制备成相应的药物制剂。
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征是所说的鱼腥草为新鲜鱼腥草。
7.如权利要求5所述的制备方法，其特征是所说对挥发油的提取为将鱼腥草和柴胡生药分别以蒸馏方式提取挥发油成分，然后将富集有挥发油成分的蒸馏液收集介质中的油相成分合并，无需分离直接用于b步制剂。
8.如权利要求5所述的制备方法，其特征是所说对挥发油的提取为将鱼腥草和柴胡的混合原料共同蒸馏，富集有挥发油成分的蒸馏液收集介质中的油相成分无需分离直接用于b步制剂。
9.如权利要求5所述制备方法，其特征是所说的蒸馏液收集介质中的水不溶油性成分为大豆油、红花油、棉籽油、玉米油、橄榄油、芝麻油、轻质矿物油、液体石蜡、硬脂酸、硅油中的至少一种。
全文摘要
具有抗外感高热作用的药物组合物及其制备方法。该药物组合物以鱼腥草挥发油和柴胡挥发油为有效药用成分，与药物中可以接受的辅助添加成分共同组成，以其提取原料新鲜鱼腥草和柴胡生药重量份计的鱼腥草/柴胡的比例为10/1～10/5。该药物组合物不仅能有效解决目前单一形式的柴胡注射液和/或鱼腥草注射液在临床使用中解热作用较弱的问题，且在综合的解热和抗病毒作用方面可具有显著的协同增效作用，效果明显优于柴胡和鱼腥草的单独作用。
文档编号A61P29/00GK1850204SQ200610020420
公开日2006年10月25日 申请日期2006年3月6日 优先权日2006年3月6日
发明者杨秀清, 周家明, 陈刚 申请人:成都厚发科技开发有限公司