专利名称：：固肠止泻肠溶中药制剂的制作方法
技术领域：
：本发明属于中药
技术领域：
。具体涉及一种固肠止泻肠溶中药制剂及其制备方法。技术背景慢性非特异性溃疡性结肠炎(uc)是一种病因不明的直肠和结肠慢性炎性疾病。uc发病率日趋增高，而该病的病因病理研究方面的严重滞后，使药疗进展缓慢且缺乏特异性。目前一般认为与遗传因素、感染因素、自身免疫及变态后应等有关，精神因素、饮食因素等在本病中的要位尚未肯定。这些溃疡一般限于粘膜与粘膜下层，很少达肌肉层，所以并发结肠穿孔、瘘管形成或结肠周围脓肿者少见。少数爆发型或重型患者的病变涉及全结肠，可发生中毒型巨结肠，肠腔臌大，肠壁变薄，溃疡累及肌层甚至浆膜层，常并发急性穿孔。根据以上病理及临床表现，现代医学对慢性非特异性溃疡性结肠炎治疗药物的研究思路和趋势目前，冶疗方面的成就主要集中于新的生物学药学的开发应用，研究显示，人鼠嵌合的抗TNFa抗体Infliximab治疗活动性克罗恩病(CD)和溃性结性肠炎(UC)有效，但药物不良反应较大。环孢毒素A治疗重度溃疡性结肠炎(UC)疗效很好，但有不良反应，主要是剂量依赖性的。在欧美广泛应用氨基水杨类有氮碘胺吡啶(SASP)和5-氨基水杨酸(5-ASA)及其类似药物治疗UC。SASP对缓解活动性UC及预防复发均有效，但10%40%出现恶心、消化不良、头痛、白细胞下降等不良反应，而多数不良反应都归因于SASP的碘胺吡啶部分。1977年Azad研究发现SASP的活性部位为5-ASA，于是5-ASA丙烯酸树脂包裹的拉释剂型(mesalazine)及其类似物逐渐应用于临床。5-ASA与SASP相比疗效无显著差异，但耐受性比较好，用肠道给药如灌肠、栓剂、泡沫剂能增加药物与病变部位的接触面积且降低副作用。且除肛管刺激外无其它副作用。5-ASA的不良反应多见腹泻、过敏反应、心包炎、胰腺炎、肾毒性、骨髓抑制等，与剂量有关。有报道应用mesalazine弓l起严重的肾毒性副作用，但有人认为5-ASA肾毒性未经证实。免疫抑制剂有促肾上腺皮质激素(ACTH)、肾上腺皮质激素、磺胺药、硫唑嘌呤或6-巯基嘌呤，但本类药物毒性大，副作用多，特别是对骨髄的抑制，故使用时必须慎重，用药过程中应定期检査血象，严密观察血液白细胞的改变，当白细胞数减少至5xI()S/L以下，宜减半服用，白细胞数减至3xl(^/L以下者应停药。一般疗程半年至2年。这些药物对本病的疗效尚未确定，在动物模型中还表明有致癌作用，因此，这类药不是常规使用的药物，只有在其他治疗无效的情况下，才有使用的价值。皮质甾醇类药物是治疗UC的经典药物，在当今临床仍是主要控制手段。皮质甾醇类除了广泛的抗炎作用外，对细胞因子、致炎因子的产生和作用也有其他药物无法比拟的抑制效果。传统皮质甾醇类药物如强的松龙、可的松、氢化可的松口股与静注给药效果相似，对短期缓解症状有很好的效果，但易导致水钠潴留、向心性肥胖和小儿发育异常，不适于长期应用。新的皮质甾醇类如丁地去炎松、二丙酸氯地米松、强的松龙间碘苯酸、巯基可的松异戊酸脂，生物利用度低。虽然细菌感染是溃疡性结肠炎的常见诱因，但对抗生素的疗效存在很大分歧。美国West公司开发的Targit给药系统利用淀粉胶囊包裹药物，再选择合适的包衣层使耙向药物直接到达回肠或结肠，现在美国正进行I期临床评价其安全性。国外还有人设计开发在结肠起效的渗透泵以及压力依赖型结肠靶向胶囊，已经取得一定的进展，但真正开发成产品尚有难度。日本和欧洲己开始应用益生菌制剂改善肠道微环境，恢复机体正常菌群的作用，希望借此达到控制UC及维持缓解的目的，表现出较好的应用前景，但由于对其作用机理未完全明确，临床医师持谨慎态度，仅作为辅助治疗的方式。从总体来说，在治疗UC的过程中，西药的应用难尽如人意。目前常用的治疗UC的局部给药制剂有液体灌肠剂、泡沫剂和栓剂，剂型的选择取决于疾病的程度。但仅仅局部给药，很难彻底根除炎症。口服结肠靶向给药(OCDDS)—直是研究的热点，国内外医药研究工作者根据不同的释药机制，研制了很多治疗UC的新制剂，包括时间依赖型、PH值依赖型，菌群触发型，但这些新剂型仍不足以满足UC的治疗。近年来，中医药在治疗UC方面日益显出其优势。目前治疗UC的中药制剂主要有肠胃宁片、千喜片、补脾益肠丸、龙血竭胶囊、泻痢消片、胃乐新胶囊以及小建中颗粒，均为普通口服制剂，活性成分不能直接到达病灶，部分经过胃、肝脏的首过效应，生物利用度大大降低，用药时间延长，治愈率降低。
发明内容本发明所要解决的技术问题在于研究设计一种有调和肝脾，涩肠止痛的肠溶中药制剂。本发明是在固肠止泻丸基础上开发的一种直接抵达病灶的肠溶制剂。固肠止泻丸由陕西中医学院制药厂生产，十几年来，疗效确切，未见明显毒副作用，因此受到广大患者的好评。但是，由于该产品属传统剂型(全粉末水泛丸)、用量大(每次5g)、不便服用、起效慢、不利于生产和质量控制，而且药物在经过胃部时受到不同程度的破坏，使其疗效受到影响，为此，在以药材中所含有效成分理化性质及药理作用研究的基础上，按照有效成分构成和性质，以及药物成分间相互作用等情况确定固肠止湾肠溶中药制剂生产工艺路线。对方中黄连、罂粟壳、延胡索、木香等含生物碱成分及内酯类成分的药材，采用75%乙醇回流提取，药渣再与乌梅肉加水煎煮提取，尽可能提取出每味药材中的有效物质及成分。干姜采用粉碎工艺打粉入药，既保留了所含挥发油有效成分，又取代了部分辅料的加入，为成型工艺及其制剂的稳定性奠定了基础。而目前较为先进的剂型多以口服固体制剂为主，因其加工工艺成熟，自动化程度高，产品稳定性好，用量准确，包装运输容易，携带服用方便，深受制药界与广大患者的喜爱。本发明制剂为治疗肝脾不和，泻痢腹痛，慢性非特异性溃疡性结肠炎的纯中药复方制剂，其针对的病变部位主要在结肠，故宜选用肠溶性药品剂型，更能使药物直接到达病灶区域而起治疗作用。本发明的固肠止泻肠溶中药制剂主要由乌梅肉、黄连、干姜、木香、罂粟壳、延胡索六味中药组成，具有调和肝脾，涩肠止痛之功效，临床用于肝脾不和，泻痢腹痛，慢性非特异性溃疡性结肠炎见上述症候者。方中黄连，性味苦寒，清热燥湿、泻火解毒为君药；乌梅肉酸平，敛肺涩肠，生津安蛔；罂粟壳酸涩平，敛肺涩肠止痛，二者共为臣药，可增强君药止泻痢之功；干姜辛热，温中回阳，温肺化饮，可防止黄连苦寒太过损伤胃气，故为反佐药；延胡索辛苦温，行气止痛；木香辛温，行气止痛,二者共为使药。以上六味药共奏调和肝脾，涩肠止痛之功效。本发明提供了一种固肠止泻肠溶中药制剂。本发明的固肠止泻肠溶中药制剂由中药作为活性成分与药用辅料组成的1、本发明一种固肠止泻肠溶中药制剂，其中作为活性成分的中药是由下列重量配比％组成的乌梅肉10%48%黄连4%28%干姜4%28%木香2%18%罂粟壳2%18%延胡索2%18%。2、本发明一种固肠止泻肠溶中药制剂，其中作为活性成分的中药是由下列较佳重量配比％组成的乌梅肉10%36%黄连4%24%干姜4%24%木香2%16%罂粟壳2%16%延胡索2%16%。3、本发明一种固肠止泻肠溶中药制剂，其中作为活性成分的中药是由下列优选重量％组成的乌梅肉22.8%黄连18.2%干姜18.2%木香13.6%罂粟壳13.6%延胡索13.6%。由于本发明与发明《治疗慢性溃疡性结肠炎的肠溶中药制剂》(申请号为200610025453)药效学试验以及毒理实验采用相同的造模方式与试验方法，故在此不再描述o同一药物由于剂型不同，其吸收情况大不相同，通常在口服剂型中，其吸收速度的次序是水溶液剂>混悬剂>散剂>胶囊剂>片剂>包衣片剂>肠溶衣片，硬胶囊剂的吸收比片剂稍佳，是因为装在胶囊中的药粒未受到粘合和冲压，囊壳破裂后药物的吸收速度比片剂为快，而片剂由于粘合剂的加入能使药物固结在颗粒中并经过加压，使药物较难释放，片剂口服后首先要经过湿润，然后膨胀、崩解直至药物溶出的一系列较长的过程，才能变成为药物的吸收型。包衣片剂，在溶解之前，首先是衣层的溶解，而衣料的性质及厚度均是影响药物溶出速率的重要因素，尤其肠溶衣片剂涉及到的因素较多，波动也较大，肠衣片服用一小时左右的血药浓度为零或接近于零，以后各小时的血药浓度在人与人之间、剂量与剂量之间变动均很大。肠溶片剂是在普通片剂外面包裹一层外衣，这层外衣只有到达肠子才能被溶解，因此，肠溶片必须整粒吞服，若研碎后服用不仅可降低药物疗效还会引起副作用，这样不利于吞咽困难患者服用。综合以上因素，继固肠止泻肠溶片后，我们又将其改变为更利于人体吸收的固肠止泻肠溶胶囊、固肠止泻肠溶颗粒、固肠止泻肠溶微丸和固肠止泻肠溶滴丸等，这样不仅仅克服了固肠止泻丸口服后起效慢的缺点，同时还达到"靶向给药，定位释放"的目的。本发明固肠止泻肠溶中药制剂经过恒温恒压以及常温常压稳定性试验，结果表明，稳定性良好。本发明的另一目的是固肠止泻肠溶中药制剂的制备方法，其特征在于该方法包括下列步骤原料乌梅肉、黄连、干姜、木香、罂粟壳、延胡索；(1)以上六味药，经净制，切片，6(TC干燥后，取干姜粉碎成细粉，过100目筛，用6kGy剂量的^Q辐射4小时灭菌后，备用；(2)取黄连、罂粟壳、木香、延胡索四味药破碎，加75%乙醇回流提取二次，第一次加6倍量乙醇，回流提取2小时；第二次加4倍量乙醇，回流提取2小时，合并提取液，滤过，药渣备用，滤液回收乙醇后备用；(3)上述药渣与乌梅肉合并，加水煎煮提取二次，第一次加10倍量水，煎煮2小时，第二次加8倍数量水，煎煮1.5小时，合并煎液，滤过，滤液与上述②滤液合并，减压-0.08Mpa，70'C浓縮至相对密度为1.386(TC测的稠膏；(4)将上述(1)的干姜细粉加入浓縮稠膏中，混匀，70'C干燥，粉碎成细粉；(5)将上述(4)得到的细粉，加入药用辅料，制粒，肠溶包衣材料包衣制成肠溶颗粒剂，或可进一步制成肠溶胶囊剂、肠溶微丸剂或肠溶滴丸剂。本发明固肠止泻肠溶中药制剂具有很好的肠溶效果，在胃液中2小时不崩解，到达肠内迅速溶散，大大提高了药物生物利用度。为了更进一步地考察本发明有肠溶效果，对本发明固肠止泻肠溶中药制剂进行崩解时限、溶化性、溶散时限及按《中国药典》2005版二部附录XD第二法释放度测定，结果见表l:表l固肠止泻肠溶中药制剂实施例样品崩解时限及释放度序号盐酸溶液(0.iyomol/L)璘酸缓冲溶液(PH6.8)(0.1。/omol/L盐酸溶液和0.2yomol/L磷酸溶液，按3:l混合均匀)<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>试验结果表明，本发明固肠止泻肠溶制剂，具有显著的肠溶特点在0.P/。mol/L盐酸溶液中，2小时内几乎没有崩解(溶化、溶散)，在磷酸缓冲溶液(PH6.8)的溶液中，40分钟以内几乎全部溶出，达到肠溶目的，从而避免了酸性环境对活性成分的破坏，可以更好地发挥药效，从而提高药物的生物利用度。本发明固肠止泻肠溶中药制剂，服用方便，在胃中吸收，仅在肠中溶解吸收，药性效果好，能针对性到达靶向部位，利于人体吸收。具体实施方式实施例l制剂配方乌梅肉100g黄连280g干姜80g木香180g罂粟壳180g延胡索180g生产工艺以上六味，经净制，切片，干燥(60'C)后，取干姜粉碎成细粉，过100目筛，用6kGy剂量的^Co辐射4小时灭菌后，备用；取黄连、罂粟壳、木香、延胡索破碎，加75%乙醇回流提取二次，第一次加6倍量乙醇，回流提取2小时；第二次加4倍量乙醇，回流提取2小时，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇后备用；药渣与乌梅肉合并，加水煎煮提取二次，第一次加10倍量水，煎煮2小时，第二次加8倍数量水，煎煮1.5小时，合并煎液，滤过，滤液与上述提取液合并，减压(-0.08Mpa,70'C)浓縮至相对密度为1.38(60'C测)的稠膏将上述细粉(干姜)加入浓縮稠裔中，混匀，70'C干燥，粉碎成细粉；加入淀粉，混合均匀，加85%乙醇溶液制粒。包衣液配料(重量％):三乙醇胺邻苯二甲酸醋酸纤维素3.6g(20%)乳糖14.04g(78%)硬脂酸镁0.18g(1%)色素0.18g(1%)95%乙醇溶液溶剂包衣液制备在搅拌下，往95%乙醇溶液中缓缓加入三乙醇胺邻苯二甲酸醋酸纤维素，同一方向搅拌使良好分散并溶解成透明溶液加入乳糖和色素，最后加入硬脂酸镁，使其分散均匀。包衣工序将由上述生产工艺制备得颗粒放入包衣锅中，边喷包衣液,边吹热风(3237'C),得肠溶颗粒，装入肠溶空心胶囊内，制成1000粒，即得固肠止泻肠溶中药胶囊，总共用包衣液150ml。实施例2按实例1处方及工艺，粉碎成细粉后，加入20%淀粉，混合均匀，制丸(粒径〈2.5mrn)，按实例1包肠溶衣，得肠溶微丸，装入肠溶空心胶囊内，制成1000粒，即得固肠止泻肠溶中药胶囊，总共用包衣液150ml。实施例3按实例l处方及工艺，粉碎成细粉后，加入2.5倍量的糊精，混合均匀，制粒，按实例l包肠溶衣，制成1000g，即得固肠止泻肠溶中药颗粒，总共用包衣液600ml。实施例4按实例1处方及工艺，粉碎成细粉后，加入2.5倍量的淀粉，混合均匀，制丸(粒径〈2.5mm)，按实例1包肠溶衣，制成1000g,即得固肠止泻肠溶中药微丸，总共用包衣液600ml。实施例5按实例1处方及工艺，粉碎成细粉；取聚乙二醇-6000800g,加热熔融后，加入细粉，搅拌均匀，保持温度在6090'C，滴入液体石蜡中(05°C)，滴制成丸，按实例l包肠溶衣，制成1000g。即得固肠止泻肠溶中药滴丸，总共用包衣液500ml。实施例6制剂配方乌梅肉480g木香80g生产工艺同实施例l一5实施例7制剂配方乌梅肉360g木香40g生产工艺同实施例l一5实施例8制剂配方黄连40g罌粟壳20g干姜280g延胡索100g黄连240g罂粟壳160g干姜40g延胡索160g乌梅肉228g木香136g生产工艺同实施例l-黄连182g干姜182g罂粟壳136g延胡索136g权利要求1、一种固肠止泻的肠溶中药制剂，其特征在于该中药制剂是由下列重量配比%的中药原料与药用辅料组成的乌梅肉10%48%黄连4%28%干姜4%28%木香2%18%罂粟壳2%18%延胡索2%18%。2、一种固肠止泻肠溶中药制剂，其特征在于该中药制剂是由下列重量配比％的中药原料与药用辅料组成的乌梅肉10%36%黄连4%24%干姜4%24%木香2%16%罂粟壳2%16%延胡索2%16%。3、一种固肠止泻肠溶中药制剂，其特征在于该中药制剂是由下列重量配比％的中药原料与药用辅料组成的乌梅肉22.8%黄连18.2%干姜18.2%木香13.6%罂粟壳13.6%延胡索13.6%。4、一种权利要求1所述的固肠止泻的肠溶中药制剂的制备方法，其特征在于该方法包括下列步骤(1)中药原料乌梅肉10%48%黄连4%~28%干姜4%28%木香2%18%罌粟壳2%18%延胡索2%18%;(2)方法①以上六味药，经净制，切片，60'C干燥后，取干姜粉碎成细粉，过100目筛，用6kGy剂量的MC。辐射4小时灭菌后，备用；②取黄连、罂粟壳、木香、延胡索四味药破碎，加75%乙醇回流提取二次，第一次加6倍量乙醇，回流提取2小时；第二次加4倍量乙醇，回流提取2小时，合并提取液，滤过，药渣备用，滤液回收乙醇后备用③上述药渣与乌梅肉合并，加水煎煮提取二次，第一次加10倍量水，煎煮2小时，第二次加8倍数量水，煎煮1.5小时，合并煎液，滤过，滤液与上述②滤液合并,减压-0.08Mpa，7(TC浓縮至相对密度为1.3860'C测的稠膏；④将上述①的干姜细粉加入浓縮稠裔中，混匀，7(TC干燥，粉碎成细粉；将上述④得到的细粉，加入药用辅料，制粒，肠溶包衣材料包衣制成肠溶颗粒剂，或可进一步制成肠溶胶囊剂、肠溶微丸剂或肠溶滴丸剂。5、一种权利要求1所述的固肠止泻的肠溶中药制剂的制备方法，其特征在于该方法包括下列步骤:(1)中药原料:乌梅肉10%36%黄连4%24%干姜4%24%木香2%16%罂粟壳2%16%延胡索2%16%;(2)方法①以上六味药，经净制，切片，60℃干燥后，取干姜粉碎成细粉，过100目筛，用6kGy剂量的60C0辐射4小时灭菌后，备用；②取黄连、罂粟壳、木香、延胡索四味药破碎，加75%乙醇回流提取二次，第一次加6倍量乙醇，回流提取2小时；第二次加4倍量乙醇，回流提取2小时，合并提取液，滤过，药渣备用，滤液回收乙醇后备用；③上述药渣与乌梅肉合并，加水煎煮提取二次，第一次加10倍量水，煎煮2小时，第二次加8倍数量水，煎煮1.5小时，合并煎液，滤过，滤液与上述②滤液合并，减压-0.08Mpa，7(TC浓縮至相对密度为1.3860℃测的稠膏；④将上述①的干姜细粉加入浓縮稠膏中，混匀，70℃干燥，粉碎成细粉；⑤将上述④得到的细粉，加入药用辅料，制粒，肠溶包衣材料包衣制成肠溶颗粒剂，或可进一步制成肠溶胶囊剂、肠溶微丸剂或肠溶滴丸剂。6、一种权利要求1所述的固肠止泻的肠溶中药制剂的制备方法，其特征在于该方法包括下列步骤(1)中药原料乌梅肉22.8%黄连18.2%干姜18.2%木香13.6%罂粟壳13.6%延胡索13.6%;(2)方法①以上六味药，经净制，切片，60'C干燥后，取干姜粉碎成细粉，过100目筛，用6kGy剂量的MC。辐射4小时灭菌后，备用；②取黄连、罂粟壳、木香、延胡索四味药破碎，加75%乙醇回流提取二次，第一次加6倍量乙醇，回流提取2小时；第二次加4倍量乙醇，回流提取2小时，合并提取液，滤过，药渣备用，滤液回收乙醇后备用；③上述药渣与乌梅肉合并，加水煎煮提取二次，第一次加IO倍量水，煎煮2小时，第二次加8倍数量水，煎煮1.5小时，合并煎液，滤过，滤液与上述②滤液合并，减压-0.08Mpa，70'C浓縮至相对密度为1.3860'C测的稠膏；④将上述①的干姜细粉加入浓縮稠膏中，混匀，7(TC干燥，粉碎成细粉；⑤将上述④得到的细粉，加入药用辅料，制粒，肠溶包衣材料包衣制成肠溶颗粒剂，或可进一步制成肠溶胶囊剂、肠溶微丸剂或肠溶滴丸剂。7、按权利要求l、2或3所述的固肠止泻肠溶中药制剂，其特征在于其中所述的药用辅料为填充剂为糊精或淀粉；崩解剂为淀粉；基质为聚乙二醇-6000或液体石蜡；粘合剂为85%乙醇溶液。8、按权利要求4、5或6所述的固肠止泻肠溶中药制剂的制备方法，其特征在于所述的肠溶包衣材料为邻苯二甲酸醋酸纤维素、三乙醇胺邻苯二甲酸醋酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸聚乙烯醇酯、玉米腙、虫胶、丙烯酸树酯、羟丙甲纤维素酞酯、甲基丙烯酸共聚物、苯乙烯马来酸共聚物、乳糖、硬脂酸镁、色素或丙烯酸树脂I号、II号或III号。9、按权利要求4、5或6所述的固肠止泻肠溶中药制剂的制备方法，其特征在于所述的肠溶包衣材料为三乙醇胺邻苯二甲酸醋酸纤维素、乳糖、硬脂酸镁或色素。全文摘要本发明涉及一种固肠止泻肠溶中药制剂及其制备方法。本发明的固肠止泻肠溶中药制剂包括有效量的乌梅肉、黄连、干姜、木香、罂粟壳、延胡索与药用辅料。具有调和肝脾，涩肠止痛等功能，该肠溶制剂包括胶囊剂、颗粒剂、微丸剂及滴丸剂。由于其在肠道内有良好的溶解性，可以增加制剂在肠道内的溶解、释放，避免胃肠道的影响，从而加快吸收，药性效果好，能针对性到达靶部位，提高其生物利用度，服用方便、利于人体吸收。文档编号A61P1/00GK101121014SQ200610030010公开日2008年2月13日申请日期2006年8月11日优先权日2006年8月11日发明者王玉梅申请人:王玉梅