专利名称：一种改善提高记忆力的组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种药物和保健品组合物，特别涉及一种含有卵磷脂和鱼油的组合物，该组合物具有改善记忆的功能和降血脂、预防和治疗心脑血管疾病的作用。
背景技术：
卵磷脂中的磷脂酰胆碱是构成体内神经传递物质乙酰胆碱的前体物质，是神经元之间传递信息的一种最主要的“神经递质”，当磷脂酰胆碱经消化吸收后释放出乙酰胆碱，并随血液循环进入大脑后，随着大脑中乙酰胆碱胆碱含量的增加，大脑神经细胞之间的住处传递速度加强，从而起到促进大脑功能，增强记忆、思维和分析的能力。儿童时期是大脑发育的关键时期，而磷脂是大脑细胞和系统不可缺少的物质。大脑约含30％磷脂，磷脂的代谢与脑的机能状态有关，补充磷脂可以使儿童注意力集中，促进脑和神经系统的发育，使脑突触迅速发达，使处于睡眠中的一小部分脑细胞活跃起来，增进儿童的健康、改善学习和认知能力，记忆力和学习能力。
鱼油中富含具有重要生理功能的DHA二十二碳六烯酸和EPA二十碳五烯酸，DHA是大脑灰质中脂肪酸的主要成分，缺少后会影响智力发育。DHA是人脑神经系统最基本的成份之一，在大脑组织中的含量约15％。由于DHA在大脑神经细胞间有着传递信号的作用，相关的记忆、思维功能都有赖于DHA维持和提高。DHA与EPA的配比以4∶1为宜。经合理配置之后，通过舒张血管，促进脑部血液循环，把各种脑营养物质迅速送达大脑要处，关实现高效吸收，帮助受损的脑力及时得到恢复，同时使主管记忆的神经轴突粗壮发达，使传递住处的树突更加发达。从而激发脑细胞活力，达到消除大脑疲劳，增强记忆的效果。经动物跳台试验和避暗试验结果表明，鱼油能显著提高小鼠跳台被动回避反应再现能力和提高避暗反应再现能力，因此补充鱼油可以很好改善记忆和提高学习成绩。
发明内容
本发明提供一种含有卵磷脂和鱼油的组合物，该组合物含有的活性成分是卵磷脂和鱼油，该组合物中必要时可以加入药物或保健品可接受的载体。
本发明的组合物，其中卵磷脂和鱼油的重量比例为1-10∶10-1，优选的是1-5∶5-1，更优选的是1-3∶3-1，最优选的是2∶2-1。
本发明的组合物，其中卵磷脂可以是蛋黄卵磷脂或大豆卵磷脂，其中鱼油可以用HAD所代替，具有完全相同的作用。
本发明的组合物，优选的是制备成可服用的单位剂量的药物或保健品制剂形式，如片剂、糖衣片剂、薄膜衣片剂、肠溶衣片剂、胶囊剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、溶液剂、栓剂、软膏剂、硬膏剂、滴丸、贴剂。优选的是软胶囊剂形式。
本发明的组合物，根据需要可以加入一些药物或保健品可接受的载体，可以采用制剂学常规技术制备制剂，如将活性成分与药物或保健品可接受的载体混合。所述药物或保健品可接受的载体选自甘露醇、山梨醇、山梨酸或钾盐、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、盐酸半胱氨酸、巯基乙酸、蛋氨酸、维生素A、维生素C、维生素E、维生素D、氮酮、EDTA二钠、EDTA钙钠，一价碱金属的碳酸盐、醋酸盐、磷酸盐或其水溶液、盐酸、醋酸、硫酸、磷酸、氨基酸、氯化钠、氯化钾、乳酸钠、木糖醇、麦芽糖、葡萄糖、果糖、右旋糖苷、甘氨酸、淀粉、蔗糖、乳糖、甘露糖醇、硅衍生物、纤维素及其衍生物、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、植物油、甘油、丙二醇、乙醇、土温60-80、司班-80、蜂蜡、羊毛脂、液体石蜡、十六醇、没食子酸酯类、琼脂、三乙醇胺、碱性氨基酸、尿素、尿囊素、碳酸钙、碳酸氢钙、表面活性剂、聚乙二醇、环糊精、β-环糊精、磷脂类材料、高岭土、滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁等。优选是是植物油，最优选的是大豆色拉油。
本发明的制剂在使用时根据患者的情况确定用法用量。
本发明的组合物，在制成制剂时，单位剂量的制剂可含有本发明的活性成分0.1-1000mg，其余为可接受的载体。可接受的载体以重量计可以是制剂总重量的0.1-99.9％。
本发明优选软胶囊剂型，其本发明最优选的配方如下卵磷脂350g鱼油 275g大豆色拉油125g
制成 1000粒(每粒以0.75g计)本发明的组合物的制备可以采用常规工艺，本发明优选的软胶囊制剂，也可采用常规工艺，但优选的可以采用以下工艺将卵磷脂、鱼油、大豆色拉油按配方比例放入不锈钢容器内，搅拌均匀，加热至40℃待用。
加热后的混合液经过胶体磨2-3遍，并抽掉气泡，降到室温。
溶胶按生产需要的配比量，取明胶、甘油、水按1∶0.35∶0.9配方量置于化胶缸内，密闭，水浴加温40℃，减压，使明胶全部熔融，均匀无结块或不溶颗粒现象，加压出料，80目过滤，最后放入保温的胶桶内，备用。
制备软胶囊在室温为18-28℃，相对湿度为45-75％的符合洁净要求的压丸室内，使用软胶囊压丸机将悬浮液准确地灌注到胶皮囊壳之中，制成符合要求的胶囊。
定型将软胶囊用小转轮鼓风干燥。
洗丸用95％乙醇将软胶囊外的油迹洗去，以保持光洁的外表。
干燥在干燥室内将软胶囊用履带式胶丸干燥机干燥，干燥室的室温应控制在24-31℃，相对湿度为40％以下。
捡丸人工捡去不合格的胶丸；经检测合格即可分装入瓶。
成品为0.5g/粒，0.75g/粒，1g/粒，1.2g/粒，60粒/瓶。
以上均在10万级洁净生产车间完成。
食用酒精，优质食用级，含量95％，应符合GB10343-2002食用酒精标准。
包装材料采用YY0057-1991固体药用聚烯烃塑料瓶标准要求。
本发明的组合物，具有改善记忆功能的作用，长期服用可以改善儿童及青少年记忆功能，提高学习成绩，促进儿童和青少年的大脑发育。
对于脑力劳动者，可以清除脑疲劳，增强记忆力。
对于老年人，可以延缓老年人的大脑衰老，预防和治疗老年痴呆症。
本发明的组合物，除改善记忆和脑功能外，还具有降血脂功能，以及预防和治疗心脑血管疾病的作用。
以下通过实验数据说明本发明的有益效果。
用本发明实施例1的方法制备的软胶囊进行实验，结果如下毒理学实验结果急性经口毒性试验结果对雌、雄昆明种小鼠的最大耐受剂量(MTD)均大于18252mg/kg·bw，属无毒物。
三项遗传毒性试验结果三项遗传毒性试验(Ames试验、小鼠骨髓嗜多染红细胞微核试验、小鼠精子畸形试验)结果均匀为阴性。
30天喂养试验结果以1.25g/kg·bw、2.5g/kg·bw 5.00g/·bw剂量的本发明软胶囊内容物给大鼠灌胃30天，实验期间，动物生长发育良好，各剂量组体重、增重、食物利用率、血常规指标、血生化指标、脏器重量及脏器/体重比值与对照组比较，无显著性差异(P＞0.05)。大体解剖和组织病理检查未见与样品有关的异常改变。提示该送检样品30天喂养对大鼠各项观察指标未产生明显毒副作用。
人体试验结果表明，受试者连续服用本发明软胶囊内容物30天后，试验组各分测验量表分和记忆商与服样前比较，均高于试验前，且差异有显著性(P＞0.01或P＞0.05)。根据《保健食品检验与评价技术规范》(2003年版)评价标准，提示本发明软胶囊内容物具有辅助改善人体记忆功能的作用。
本发明软胶囊内容物辅助改善记忆功能人体试食实验报告样品本发明软胶囊1号、2号内容物、均由山西亚宝药业集团股份有限公司提供，二者在包装、外观、色泽及口感上完全一致，其中一个为本发明软胶囊，另一个为安慰剂，口服每日二次，每次1粒。
受试者选择纳入标准受试者选自衡阳市衡南县某中学，身体健康，无智力障碍，知情同意愿意合作，年龄在12到14岁之间的健康学生，未接受过类似的测试(记忆商智商测试)，一年内未服用过与改善记忆有关的药品或保健食品。
排除标准有明显身体缺陷者，有影响听力，语言表达及智力缺陷，有明显精神、睡眠和生活方式异常及合作不佳者；短期内服用与受试功能有关的物品，影响到对结果判断者；不符合纳入标准，未按规定食用受试样品，无法判定功效或资料不全影响功效或安全性判定者。
实验设计与分组采用对照、双盲、随机的设计方法。通过随机整群的方法从初等中学中抽取同年级的两个班，生活环境相近的群体，服样前进行第一次测试，按记忆商高低排队，按排序奇、偶数分两组，再随机抽取一组为试验组，另一组为对照组，其中试验组53人，对照组53人。
试验方法将符合纳入标准并保证配合试验的106例志愿受试者，随机分为受试组和对照组。于2005年03月16日开始试验，受试组与对照组均服用山西亚宝药业集团股份有限公司提供的样品，每日2次，每次1粒，连续观察30天。试验期间不改变原来的饮食习惯，正常饮食。
主要仪器、试剂及测试环境要求试验器材录有指向记忆和联想学习的指导语和刺激词的磁带；图片材料，图象自由回忆物象图片两组各15张，共30张(分甲、乙两套)；无意义图形再认图片，备第一次呈现用目标刺激图片20张，备第二次再认时呈现用目标刺激和混入刺激图片各20张，共40张，合计60张图片(分甲、乙两套)；人像特点联系回忆图片，备第一次呈现用的黑白勾画人面像6张，备回忆时呈现的人面像6张，两者内容相同、顺序不同，共计12张；每张人像图片背面标有该人像的姓氏、职业、爱好、特点(分甲、乙两套)。录间机、秒表、记录纸。
测试方法为避免甲、乙两套测试题之间存在难易差别的影响，测试时一半受试者第一次用甲套题，第二次用乙套题，另一半受试者先乙后甲。每一受试者前、后两次测试由同一主试者施测，减少系统误差。测试时点每一受试者前、后两次测试在同一时点进行，避免生物节律的影响。第二次测试时，主试者不看分组名单，盲法测试。
测试时的一般要求由受过专门训练的人员进行测试；测试应当在一个安静的房间内进行。除受试者和主试者外，尽量避免有其它人在场；本量表内有三项和视觉有关的分测验，室内光线必须保证能看得清楚刺激图片；尽量排除因听力或视力不佳而影响记忆成绩；必须注意受试者受测时的精神状态，测验需在受试者情绪正常、不反对接受测试、注意力比较集中的情况下进行；受试者是否疲倦，注意力是否集中，是否配合、对测试是否紧张，是否有信心等均需记录在记录纸的首页上；同一受试者的测试要求一次做完；在用年龄量表分比较分测验成绩时。必须注意不同分测验是否在相同的精神状态下进行的。各项分测验成绩的原始分复查无误方可填入原始分项内。
数据处理方法将测得分(原始分)换算成量表分，比较两组之间各项分测验的量表分，计算总量表分，查得记忆商后比较两组之间的差异，采用自身对照和组间对照两种方式进行统计分析，消除迁移学习的影响。
观察指标各项观察指标于试食试验开始及结束时各测定一次。
安全性指标一般情况试验前详细询问受试者健康状况，了解受试者的精神、睡眠、饮食、大小便等情况。
血常规红细胞计数、白细胞计数、血红蛋白含量测定等。
尿常规PH值、白细胞等。
粪便常规虫卵检查等。
功效指标使用临床记忆量表测试，用测试后的各分测验原始分查量表分指向记忆、联想学习、图象自由回忆、无意义图形再认、人像特点联系回忆。各分测验量表分相加得总量表分，用总量表分查记忆商。
数据统计此试验数据为计量资料；对两组各分测验量表分和记忆商可用t检验进行分析。自身对照可以采用配对t检验，组间平行比较采用两样本均数的t检验，后者需进行方差齐性检验，对非正态分布或方差不齐的数据进行适当的变量转换，待满足正态或方差齐后，用转换的数据进行t检验；若转换数据仍不能满足正态方差剂要求，改用t′检验或秩和检验；但变异系统太大(如CV＞50％)的资料应用秩和检验。用STATA统计软件进行统计。
结果判定在试验前两组记忆商均衡的前提下，试食后试食组的记忆商高于对照组，且差异有显著性，同时试食组试验后的记忆商高于其试验前的记忆商，且差异有显著性，可以判定该受试样品具有辅助改善记忆功能的作用。
结果双盲法观察结束揭晓服食2号者为本发明软胶囊，服食1号者为安慰剂。
一般情况初始试验人群试验组53例，对照组53例，经过30天试验后，试验组有2例受试者因无法判断疗效或资料不全被筛除，对照组有1例受试者因间断服用受试品或资料不全被筛除。最后有效试验人群试验组51例，对照组52例。对照组年龄13.16±0.88，试验组年龄13.21±0.72；对照组男/女为34/18，试验组男/女为26/25。试验前后受试者精神状况、饮食情况、睡眠情况及脑力活动等均无明显异常，试验后其精神、饮食、睡眠及脑力活动等情况无明显变化。
安全性观察轿常规指标、尿常规、大便常规见表1。食用受试物1个月，试食组和对照组血常规、尿常规、大便常规指标在正常范围内提示本发明软胶囊对机体健康无明显损害。
表1 试食前后血常规指标变化情况(X±S)
本发明软胶囊对人体记忆功效指标的影响表2本发明的软胶囊对指向记忆量表分的影响(x±SD)
由表2可见，服样前试验组的指向记忆量表分与对照组比较，差异无显著性(P＞0.05)；服样后试验组的指向记忆量表分显著高于对照组(P＜0.01)；试验组服样后的指向记忆量表分与服样前比较，差异有显著性(P＜0.01)。
表3本发明的软胶囊对联想学习量表分的影响(x±SD)
由表3可见，服样前试验组的联想学习量表分与对照组比较，差异无显著性(P＞0.05)服样后试验组的联想学习量表分与对照组比较差异无显著性(P＞0.05)；试验组服样后的联想学习量表分显著高于服样前(P＜0.01)。
表4本发明的软前囊对图像自由回忆量表分的影响(x±SD)
样品受理编号J20030119由表4可见，服样前试验组的图像自由回忆量表分与对照组比较，差异无显著性(P＞0.05)；服样后试验组的图像自由回忆量表分显著高于对照组(P＜0.01)；试验组服样后的图像自由回忆量表分显著高于服样前(P＜0.01)。
表5本发明的软胶囊对无意义图形再认量表分的影响(x±SD)
由表5可见，服样前试验组的无意义图形再认量表分与对照组比较，差异无显著性(P＞0.05)；服样后试验组与对照组比较，差异有显著性(P＜0.05)；试验组服样后的无意义图形再认量表分与服样前比较，差异无显著性(P＜0.05)。
表6本发明的软胶囊人像特点联系回忆量表分的影响(x±SD)
由表6可见，服样前试验组的人像特点联系回忆量表分与对照组比较，差异无显著性(P＞0.05)；服样后试验组的人像特点联系回忆量表分显著高于对照组(P＜0.01)；试验组服样后的人像特点联系回忆量表分显著高于服样前(P＜0.01)。
表7本发明的软胶囊对记忆商的影响(x±SD)
由表7可见，服样前试验组的记忆商与对照组比较，差异无显著性(P＞0.05)；服样后试验组的记忆商显著高于对照组(P＜0.01)；试验组服样后的记忆商显著高于服样前(P＜0.01)。
小结人体试验结果表明，受试者连续服用本发明软胶囊30天后，试验组各分测验量表分和记忆商与服样前比较，均高于试验前，且差异有显著性(P＜0.01或P＜0.05)；试验组各项测验量表分和记忆商(除联想学习外)均高于对照组，差异均有显著性(P＜0.01或P＜0.05)。根据《保健食品检验与评价技术规范》(2003年版)评价标准，提示本发明软胶囊具有辅助改善人体记忆功能的作用。
本发明的组合物，通过将卵磷脂和鱼油有机的组合，意外的发现它们的协同作用，同时，经过筛选得到的优良的配比组成，发现具有非常好的预防和治疗效果，同时优选的软胶囊制剂，活性成分吸收好，产品稳定，安全，无副作用，无异味。
具体实施例方式以下通过实施例进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。
实施例1软胶囊剂型，配方如下卵磷脂350g鱼油 275g
大豆色拉油 125g制成 1000粒(每粒以0.75g计)工艺将卵磷脂、鱼油、大豆色拉油按配方比例放入不锈钢容器内，搅拌均匀，加热至40℃待用。加热后的混合液经过胶体磨2-3遍，并抽掉气泡，降到室温。溶胶按生产需要的配比量，取明胶、甘油、水按1∶0.35∶0.9配方量置于化胶缸内，密闭，水浴加温40℃，减压，使明胶全部熔融，均匀无结块或不溶颗粒现象，加压出料，80目过滤，最后放入保温的胶桶内，备用。制备软胶囊在室温为18-28℃，相对湿度为45-75％的符合洁净要求的压丸室内，使用软胶囊压丸机将悬浮液准确地灌注到胶皮囊壳之中，制成符合要求的胶囊。
实施例2软胶囊剂型，配方如下卵磷脂700g鱼油 275g制成 1000粒工艺将卵磷脂、鱼油按配方比例放入不锈钢容器内，搅拌均匀，加热至40℃待用。加热后的混合液经过胶体磨2-3遍，并抽掉气泡，降到室温。溶胶按生产需要的配比量，取明胶、甘油、水按1∶0.35∶0.9配方量置于化胶缸内，密闭，水浴加温40℃，减压，使明胶全部熔融，均匀无结块或不溶颗粒现象，加压出料，80目过滤，最后放入保温的胶桶内，备用。制备软胶囊在室温为18-28℃，相对湿度为45-75％的符合洁净要求的压丸室内，使用软胶囊压丸机将悬浮液准确地灌注到胶皮囊壳之中，制成符合要求的胶囊。
实施例3软胶囊剂型，配方如下卵磷脂350g
鱼油 700g大豆色拉油 125g制成 1000粒工艺将卵磷脂、鱼油、大豆色拉油按配方比例放入不锈钢容器内，搅拌均匀，加热至40℃待用。加热后的混合液经过胶体磨2-3遍，并抽掉气泡，降到室温。溶胶按生产需要的配比量，取明胶、甘油、水按1∶0.35∶0.9配方量置于化胶缸内，密闭，水浴加温40℃，减压，使明胶全部熔融，均匀无结块或不溶颗粒现象，加压出料，80目过滤，最后放入保温的胶桶内，备用。制备软胶囊在室温为18-28℃，相对湿度为45-75％的符合洁净要求的压丸室内，使用软胶囊压丸机将悬浮液准确地灌注到胶皮囊壳之中，制成符合要求的胶囊。
实施例4软胶囊剂型，配方如下卵磷脂350g鱼油 350g大豆色拉油125g制成 1000粒工艺将卵磷脂、鱼油、大豆色拉油按配方比例放入不锈钢容器内，搅拌均匀，加热至40℃待用。加热后的混合液经过胶体磨2-3遍，并抽掉气泡，降到室温。溶胶按生产需要的配比量，取明胶、甘油、水按1∶0.35∶0.9配方量置于化胶缸内，密闭，水浴加温40℃，减压，使明胶全部熔融，均匀无结块或不溶颗粒现象，加压出料，80目过滤，最后放入保温的胶桶内，备用。制备软胶囊在室温为18-28℃，相对湿度为45-75％的符合洁净要求的压丸室内，使用软胶囊压丸机将悬浮液准确地灌注到胶皮囊壳之中，制成符合要求的胶囊。
实施例5软胶囊剂型，配方如下
卵磷脂100g鱼油 700g大豆色拉油125g制成 1000粒工艺将卵磷脂、鱼油、大豆色拉油按配方比例放入不锈钢容器内，搅拌均匀，加热至40℃待用。加热后的混合液经过胶体磨2-3遍，并抽掉气泡，降到室温。溶胶按生产需要的配比量，取明胶、甘油、水按1∶0.35∶0.9配方量置于化胶缸内，密闭，水浴加温40℃，减压，使明胶全部熔融，均匀无结块或不溶颗粒现象，加压出料，80目过滤，最后放入保温的胶桶内，备用。制备软胶囊在室温为18-28℃，相对湿度为45-75％的符合洁净要求的压丸室内，使用软胶囊压丸机将悬浮液准确地灌注到胶皮囊壳之中，制成符合要求的胶囊。
实施例6软胶囊剂型，配方如下卵磷脂 500g鱼油 50g大豆色拉油 125g制成 1000粒工艺将卵磷脂、鱼油、大豆色拉油按配方比例放入不锈钢容器内，搅拌均匀，加热至40℃待用。加热后的混合液经过胶体磨2-3遍，并抽掉气泡，降到室温。溶胶按生产需要的配比量，取明胶、甘油、水按1∶0.35∶0.9配方量置于化胶缸内，密闭，水浴加温40℃，减压，使明胶全部熔融，均匀无结块或不溶颗粒现象，加压出料，80目过滤，最后放入保温的胶桶内，备用。制备软胶囊在室温为1828℃，相对湿度为45-75％的符合洁净要求的压丸室内，使用软胶囊压丸机将悬浮液准确地灌注到胶皮囊壳之中，制成符合要求的胶囊。
实施例7
口服滴剂，配方如下卵磷脂350g鱼油 350g大豆色拉油300g制成 1000g工艺将卵磷脂、鱼油、大豆色拉油按配方比例放入不锈钢容器内，搅拌均匀，加热至40℃待用。加热后的混合液经过胶体磨2-3遍，并抽掉气泡，降到室温，装入滴瓶，每瓶10g。
实施例8口服滴丸，配方如下卵磷脂350g鱼油 350g制成 1000g工艺将卵磷脂、鱼油按配方加入PEG-6000，放到滴丸机中制备成滴丸。
权利要求
1.一种含有卵磷脂和鱼油的组合物。
2.权利要求1的组合物，其特征在于，其中卵磷脂选自蛋黄卵磷脂或大豆卵磷脂，其中鱼油可以用HAD所代替。
3.权利要求1的组合物，其特征在于，其中卵磷脂和鱼油的重量比例为1-10∶10-1。
4.权利要求1的组合物，其特征在于，其中卵磷脂和鱼油的重量比例为1-5∶5-1。
5.权利要求1的组合物，其特征在于，其中卵磷脂和鱼油的重量比例为1-3∶3-1。
6.权利要求1的组合物，其特征在于，其中卵磷脂和鱼油的重量比例为2∶2-1。
7.权利要求1的组合物，其特征在于，是单位剂量的制剂形式，选自片剂、糖衣片剂、薄膜衣片剂、肠溶衣片剂、胶囊剂、软胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、溶液剂、栓剂、软膏剂、硬膏剂、霜剂、喷雾剂、滴丸、贴剂。
8.权利要求1的组合物，其特征在于，是软胶囊剂。
9.权利要求1的组合物，其特征在于，1000粒软胶囊，其内容物的配方组成如下卵磷脂 350g鱼油 275g大豆色拉油 125g。
10.权利要求1的组合物在制备改善记忆功能、提高学习成绩，促进儿童和青少年的大脑发育、清除脑疲劳，延缓老年人的大脑衰老，预防和治疗老年痴呆、降血脂、预防和治疗心脑血管疾病的药物和保健品中的应用。
全文摘要
本发明涉及一种改善提高记忆力的组合物，特别涉及一种含有卵磷脂和鱼油的组合物，该组合物具有改善记忆的功能和降血脂、预防和治疗心脑血管疾病的作用。
文档编号A61K31/661GK101049319SQ200610066728
公开日2007年10月10日 申请日期2006年4月5日 优先权日2006年4月5日
发明者任武贤, 冯伟, 董晓波 申请人:山西亚宝药业集团股份有限公司