乳腺癌的预防方法

专利名称：乳腺癌的预防方法
技术领域：
乳腺癌是妇女从生命的第三个十年开始，一直持续到衰老的一个主要医学难题。目前估计在美国，妇女在其一生中(直至80岁)有八分之一的机会发展为该病，而二十八分之一的妇女一生中有死于乳腺癌的危险(Harris et.al.，Ed.Diseases of the Breast，1996第159-168页)。乳腺癌是第三大常见癌症，也是妇女中最常见的癌症。它是妇女死亡的主要原因，也是病废、心理创伤和经济损失的原因。乳腺癌是美国妇女癌症死亡的第二大常见原因(Forbes，Seminars inOncology，vol.24(1)，Suppl 1，1997第S1-20-S2-35页)。该病的间接作用也促进来自乳腺癌的死亡，包括诸如转移至骨或脑等疾病发展的结果。由骨髓抑制产生的并发症、放射性纤维化和中性粒细胞缺乏性脓毒病、治疗性干涉(intervention)(诸如手术、放射疗法、化学疗法或骨髓移植等)的副作用也促进来自该病的发病率和死亡率。
背景技术：
尽管经过大量的研究，但对该病流行病学的了解仍很差。似乎有一个遗传成分，使某些妇女偏向于感染该病。还不清楚该遗传成分是该病的病因或permisssive，还是只是疾病过程的前兆。尽管长期以来已知乳腺癌倾向于更频繁地发生在某些家族中，但这类分析不总是其它家族组员发生疾病的前兆，对于在一般群体中预测流行的价值很小。目前估计所有乳腺癌中只有5％是由遗传素因产生的(Harris et.al.，Ed.Diseases of the Breast，1996第159-168页)。
现已进行了大量的临床研究和药理学研究，以试图阐述激素-雌激素和乳腺癌的病因与维持之间的关系。疾病的危险因子主要与妇女累积的雌激素暴露有关，包括初潮的年龄、经产状况、第一次足月妊娠时的年龄和绝经年龄。尽管已知道许多关于疾病维持中雌激素的关系和疾病内分泌治疗的雌激素依赖性的重要性，但对该病发病机理中雌激素的作用(即在致癌过程中，雌激素是病因(引发剂)，还是有限的协同因素(促进剂))有相当大的争论。
雌激素包括17-β-雌二醇、雌酮和它们的活性代谢产物，是妇女体内与性有关的主要激素，但另外它在男性和女性成年生活中，似乎是一个重要的体内平衡的激素。所有人都具有一定浓度的内源性雌激素。然而大多数人并不发展为乳腺癌，这支持这样一种看法雌激素本身不是诸如化学致癌物或环境致癌物等的致癌引发剂。另外，妇女由于内源性卵巢雌激素生成的丧失而绝经时，她们感染该病的危险并不相应地减小。事实上，除个人乳腺癌病史外，年龄是发生该病的一个最大的危险因素。乳腺癌在小于20岁的妇女中是罕见的，但该危险随着年龄的增加而迅速增加。与20岁妇女发生乳腺癌的危险相比，40-49岁的妇女的危险性增加40倍，50-59岁的妇女增加60倍，而60岁以上的妇女的危险比她年轻时的危险性高90倍(Forbes，Seminars inOncology，vol.24(1)，Suppl 1，1997第S1-2-S1-35页)。
激素置换治疗(HRT)通常推荐用于绝经后的妇女和绝经期的妇女，以减轻绝经的症状，并减小心血管疾病、骨质疏松和雌激素长期不足的其它严重后遗症的危险。然而，由于普遍接受的、关于一生累积的雌激素接触和乳腺癌危险的直接作用的证据，对激素置换增加妇女发生乳腺癌危险的可能性有激烈的争论。尽管短期HRT(少于5年)的危险很小或没有危险，但长期使用HRT(5-7年)的流行病学研究和meta-analyses报道了发生乳腺癌的危险增加35-75％(Grady et.al.，Hormone Therapy to Prevent Disease and Prolong Life in PostmenopausalWomen.，Ann Intern Med，117第1016-1037页，1992)。
关于雌激素在该病发病机理中作用的理论和证据是复杂的。乳腺癌在大鼠中的试验模型需要给予致癌物，以诱发肿瘤(肿瘤发生)，而雌激素在该过程中起促进剂(不是诱发剂)的作用。在这些动物模型中，卵巢切除术干扰化学诱导致癌的过程。然而在人类中，不知道致癌的时机。已知的是，与50岁自然绝经的妇女相比，早熟绝经或在40岁以前经医疗即外科卵巢切除术的妇女，其乳腺癌的危险性降低大约50％(Harris et.al.，Ed.Diseases of the Breast，1996第159-168页)。因此，乳腺癌的预防方法瞄准减少一生中的雌激素接触是合理的。通过给予一种药剂，沿丘脑下部-脑垂体-生殖腺轴的任何地方阻断雌激素的产生和/或作用，进行药理学诱导的雌激素缺乏，可以做到这一点。然而，推断用该性质的药剂预防乳腺癌可能成功与否尚有疑问。
与雌激素在该病发病机理中的复杂作用相反，尽管继续得出许多数据，但我们在确认雌激素在乳腺癌形成中的作用方面取得了相当大的进展。雌激素是该病早期大多数乳腺癌细胞的生长因子。快速分裂的细胞通过雌激素受体而对其作用敏感。尽管没有很好地理解，但也已确认，在该病过程中的某一点时，转化(癌)细胞通常失去它们对雌激素促进作用的敏感性。最后，大多数癌细胞的生长变为不依赖于雌激素，并失去它们对基于激素治疗(包括GNRH促效药、“抗雌激素”、孕激素和雄激素)的应答。
随着基于激素的治疗性介入的出现和广泛地使用，在乳腺癌治疗中已得到许多好处。最广泛使用的激素治疗是他莫昔芬。用该疗法已极大地提高了患乳腺癌妇女的5年生存率；然而，超过5年的继续治疗没有得到额外的好处或生存优势。事实上，数据显示出，他莫昔芬的使用超过5年，无病生存率和总生存率降低(NSABP B-14试验；Fisher et.al.，Five Versus More Than Five Years of Tamoxifen Therapy forBreast Cancer Patients With Negative Lymph Nodes and EstrogenReceptor-Positive Tumors，J Natl Canc Inst，vol.88(21)第1529-1542页，1996)。不幸的是，他莫昔芬也伴随着明显的负作用，诸如明显增加静脉血栓栓塞的发病率、实际增加血管舒缩症或热潮红(hot flashes)的发病率(16-67％)、形成白内障和形成DNA-加合物等，后者尽管没有临床证实，但仍增加了对患肝细胞癌(在动物模型试验中观察的)可能性的忧虑。然而最严重的事情是他莫昔芬在子宫中的雌激素作用，它引起子宫内膜增生，并实际上增加子宫内膜癌的发病率(服用他莫昔芬5年后危险性增加了3-4倍)(Goldhirsch et.al.，Endocrine Therapies ofBreast Cancer，Sem in Onc，vol.23(4)，第494-505页，1996)。为此，以及由于缺乏提高长期使用他莫昔芬的生存优势，因此，现在禁忌多于5年的他莫昔芬治疗。
数据暗示，由于长期接触他莫昔芬，乳腺肿瘤细胞发生了改变，使它们对其抗雌激素作用产生耐药性，或者改变了对其雌激素性能的应答(Santen，EditorialLong Term Tamoxifen TherapyCan an Antagonistbecome an agonist？，J Clin Endo & Metab，vol.81(6)，第2027-2029页，1996)。在雌激素受体信息途径中的任何步骤的变化都可能是产生对他莫昔芬治疗耐药性机制的主要原因，其中一些不引起对其它激素治疗的交叉耐药性，而其中一些确实导致对任何类型的激素治疗都完全没有应答。他莫昔芬耐药性的一个机制归因于癌细胞从雌激素依赖性逐渐转化成雌激素不依赖性(雌激素受体阳性细胞变为雌激素受体阴性)。因此，甚至用可得到的最先进的治疗方式的组合(手术、放疗和/或化疗)，病人的长期预后也很差，尤其当存在转移性疾病时更是如此。很清楚，非常需要改进治疗，也许最重要的是，关键需要一开始就预防该病(从头或初期预防)。
尽管已广泛研究了他莫昔芬，并证明对确定的疾病是有效的，但还没有完整的、大规模的、有预期的安慰剂对照的临床试验说明该化合物在乳腺癌初期预防上的可能用途。研究表明，在一个乳腺中有癌症史并用他莫昔芬治疗的妇女，对侧乳腺肿瘤的发病率降低。尽管这可以解释为该疾病的一种类型的预防，但不清楚这是抗转移作用还是从头抑制该病。在试图在没有特殊病史或乳腺癌危险因素的健康妇女中从头预防疾病诱发方面，理解生物学机制中的这一区别是非常重要的。
在过去的十年中一直在就应该研究“抗雌激素”治疗，尤其是使用他莫昔芬预防原发(de novo)乳腺癌的可能性进行争论。然而，部分是由于缺乏好处的证据和由于他莫昔芬的已知和潜在的毒性，在健康妇女中还没有进行有预期的预防试验。最近，已提出这类的两个预防试验，每个试验都是实际上争论的题目。结果，在英国要进行的试验被认为具有不合适的危险与好处比，而没有得到进行。同样在意大利，出于发生子宫内膜癌的安全忧虑要求他莫昔芬的预防研究只在已进行子宫切除术的妇女中进行。然而在美国，这一试验在国家癌症研究所的赞助下进行。由于认识到这类试验分析有争议，然而却需要大量的样本，因而美国的试验仅限于具有高度危险发展为该病的妇女，包括绝经前和绝经后妇女(年轻妇女的危险评估必须相当于60岁妇女的危险才合格进行研究)。该试验结果至少在3年内不能获得。(关于他莫昔芬可能用作乳腺癌的化学预防剂的争论、临床设计和高危险可能性定义的进一步资料，参见“Breast Cancer Prevention StudyAre HealthyWomen Put at Risk by Federally Funded Reserach？”，Transcript of theHearing Before the Human Resources and Intergovermental RelationsSubcommittee of the Committee on Govermental Operations，House ofRepresentatives of the One Hundred Second Congress，Second Session，October 22，1992[ISBN-0-16-044316-4]，本文引用参考文献和证据)。
因为疾病预防的目的是保护妇女免受癌变过程(或发生癌症前期损害)和后来发展为侵入性疾病(癌)，延长预防性治疗药剂的使用是必需的(Kelloff et.al.，Approaches to the Development and MarketingApproval of Drugs that Prevent Cancer，Cancer Epidemiology，Biomarkers& Prevention，vol.4，第1-10页，1995)。这将需要该治疗的耐受性非常好，安全性出色和副作用最小。雷洛昔芬(raloxfene)已在12,000个受试者中进行了研究。从预防或治疗绝经后妇女骨质疏松的第III期雷洛昔芬临床试验中，已分析了大量综合数据以研究其安全性。综合雷洛昔芬所有剂量时，该分析包括了多于12,850个多年接触于雷洛昔芬的病人。在将近3年的临床经验基础上，已证明雷洛昔芬的耐受性非常好，具有很宽的治疗指数，急性或慢性毒性的证据最少。相比之下，长期使用他莫昔芬伴随的负作用明显增加人们对其用作化学预防剂适合性的忧虑(Grainger et.al.，TamoxifenTeaching an old DrugNew Tricks，Nat Med，vol，2(4)，第381-385页，1996)。
迄今还没有证明乳腺癌的从头预防治疗有效。而且，在没有特殊危险发展为乳腺癌的一般群体的妇女中，没有进行或打算进行预防乳腺癌的研究。很清楚，非常需要可用于一般群体(包括高危险的个人，也包括没有特别高危险的个人，包括男性和女性)的乳腺癌预防治疗。

发明内容
本发明提供预防乳腺癌(包括从头预防乳腺癌在内)的方法。
本发明涉及预防人类乳腺癌的方法，该方法包括在足够期限内，给予所述人类有效剂量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
本发明还涉及包含包装材料和含于所述包装材料中的药剂的生产产品；包装材料包括一个标志，显示可以服用药剂以预防乳腺癌，而药剂为式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。


图1描述了在有安慰剂对照的研究中，在安慰剂治疗的病人和雷洛昔芬治疗的病人中发生乳腺癌的百分比。
本发明涉及一个发现，即式I化合物可用来预防乳腺癌。通过在足够期限内给予有需要的人一定剂量的雷洛昔芬或其药学上可接受的盐或溶剂合物，实施本发明提供的方法，可有效地预防乳腺癌。
与乳腺癌一起使用的术语“预防”包括减小人类发生或发展为乳腺癌的可能性。该术语不包括治疗诊断为乳腺癌的病人。
用于本发明的术语“原发”是指正常乳腺细胞一开始没有转化或变态为癌细胞或恶性细胞。这一转化可能通过进化过程，发生在相同细胞或子细胞阶段中，或可能发生在一个关键时刻。该原发过程是区别于转移、移生或已转化的细胞或恶性细胞从最初的肿瘤位置扩散到新位置的过程。“原发”与初期预防有关。本发明也涉及将式I化合物给予原发或继发为乳腺癌危险较高的病人。
没有特殊危险发展为乳腺癌的人是可能发展为原发乳腺癌的人，没有证据或怀疑该病的可能性高于正常危险，从没诊断出有该病的人。促进乳腺癌发展的最大的危险因素是乳腺癌的个人病史，甚至当一个人治疗该病5年或5年以上，被认为是“乳腺癌生还者”，没有残留疾病的证据时也是如此。另一普遍接受的危险因素是该病的家族史。
雷洛昔芬为式I化合物的盐酸盐，已表明与雌激素受体结合，最初认为是其功能和药理学上为“抗雌激素”的分子。实际上，雷洛昔芬确实阻断雌激素在某些组织中的作用；然而在其它组织中，例如在骨骼中和在血脂中，雷洛昔芬激活与雌激素相同的基因，表现出相似的药理学性质，起雌激素兴奋剂的作用。现在认为，由于雷洛昔芬-雌激素受体复合物对各种基因功能的激活和/或抑制独特，与雌激素-雌激素受体复合物的基因激活和/或抑制相反，引起雷洛昔芬表现出独特的作用，并且不同于雌激素。因此，尽管雷洛昔芬和雌激素利用和竞争相同的受体，但不易预测这两个化合物基因调节的药理学结果，每个化合物都是独特的。
通常用一般的赋形剂、稀释剂或载体配制该化合物，并压成片剂或配制为便于口服的甘香酒剂或溶液剂或通过肌内或静脉注射给药。这些化合物可以透皮或阴道内给药，可以配制成缓释剂形式、肠胃外形式、depo形式等。
用于本发明方法的化合物可以按照已知的方法制备，这些方法诸如在美国专利4,133,814、4,418,068、4,380,635、5,629,425、1996年3月3日公开的英国专利申请GB 2,293,602和1995年2月28日申请并于1995年9月6日公开的欧洲专利申请95301291中详细描述的方法等，在此均结合到本发明中作为参考。一般来说，该方法由具有6-羟基和2-(4-羟苯基)的苯并[b]噻吩开始。保护原料的羟基，在其3位上酰化，然后使产物去保护，形成式I化合物。在上述美国专利和英国申请中提供了这类化合物制备的实例。
用于本发明方法中的化合物与多种有机和无机酸和碱生成药学上可接受的酸碱的加成盐；包括通常用于药物化学中的生理学上可接受的盐。这类盐也是本发明的一部分。用于生成这类盐的典型无机酸包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、硫酸、磷酸、连二磷酸等。也可以使用由以下有机酸衍生的盐诸如脂族单羧酸和二羧酸、苯基取代的链烷酸、羟链烷酸和羟链烷二酸、芳族酸、脂族和芳族磺酸等。因此这类药学上可接受的盐包括乙酸盐、苯乙酸盐、三氟乙酸盐、丙烯酸盐、抗坏血酸、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、邻乙酰基苯甲酸盐、萘-2-苯甲酸盐、氢溴酸盐、异丁酸盐、苯基丁酸盐、β-羟基丁酸盐、丁炔-1，4-二酸盐、己炔-1，4-二酸盐、癸酸盐、辛酸盐、盐酸盐、桂皮酸盐、柠檬酸盐、甲酸盐、延胡索酸盐、羟乙酸盐、庚酸盐、马尿酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、羟基马来酸盐、丙二酸盐、杏仁酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、异烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、邻苯二甲酸盐、对苯二甲酸盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、丙炔酸盐、丙酸盐、苯丙酸盐、水杨酸盐、癸二酸盐、丁二酸盐、辛二酸盐、硫酸盐、酸式硫酸盐、焦硫酸盐、亚硫酸盐、酸式亚硫酸盐、磺酸盐、苯磺酸盐、对溴苯磺酸盐、氯苯磺酸盐、乙磺酸盐、2-羟乙磺酸盐、甲磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、对甲苯磺酸盐、二甲苯磺酸盐、酒石酸盐等。优选的盐是盐酸盐。
通常将式I化合物与等摩尔或过量的酸反应，生成药学上可接受的酸加成盐。反应物通常在诸如乙醚或苯等互溶剂中混合。盐通常在1小时至10天内沉淀出，可以通过过滤分离，或可以用常规方法除去溶剂。
通常用来生成盐的碱包括氢氧化铵与碱金属和碱土金属氢氧化物、碳酸盐以及脂族一元胺、二元胺和三元胺、脂族二胺。在加成盐制备中尤其有用的碱包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、碳酸钾、甲胺、二乙铵、乙二胺和环己胺。
药学上可接受的盐与衍生它们的那些化合物相比，一般具有较高的溶解度特性，因此通常更易于配制为液体或混悬液。
药物制剂可以用本领域已知的方法制备。例如，可以用赋形剂、稀释剂或载体配制化合物，形成片剂、胶囊、混悬液、粉末等。适于这类制剂的赋形剂、稀释剂和载体的实例包括以下物质填料和增量剂，诸如淀粉、糖、甘露醇和硅酸衍生物等；粘合剂，诸如羧甲基纤维素和其它纤维素衍生物、藻酸盐、明胶和聚乙烯吡咯烷酮等；润湿剂，诸如甘油等；崩解剂，诸如碳酸钙和碳酸氢钠等；延迟溶解的试剂，诸如石蜡等；吸收促进剂，诸如季铵化合物等；表面活性剂，诸如鲸蜡醇、甘油单硬脂酸酯等；吸附载体，诸如高岭土和皂粘土等；以及润滑剂，诸如滑石、硬脂酸钙和硬脂酸镁以及固态聚乙二醇等。
化合物也可以配制成便于口服的芳香酒剂或溶液剂，或配制成适于肠胃外给药(例如肌内、皮下或静脉途径)的溶液剂。另外，化合物非常适于配制为缓释剂形式等。如此制成制剂，使得它们可能在一段时间内，只在或优选在肠道的特殊部分释放活性组分。可以例如由聚合物质或蜡制成包衣、膜和保护性基质。
按照本发明预防乳腺癌所需的式I化合物，其特别有效和足够的期限以及剂量依赖于病人的生理(physical)特性、给药途径和主治医师评价的相关因素。优选的给药期限至少为6个月，更优选至少1年，最优选至少2年或长期。一般来说，接受的和有效的一日量为大约0.1-1000mg/天，优选大约30-200mg/天，更优选大约50-150mg/天。最优选的剂量范围为大约60-120mg/天，特别推荐60mg/天。
所述的剂量范围不意味着限制本发明。相反，该范围说明本发明，本发明包括功能相同的那些范围，即提供发现的该化合物化学预防特性。因此，尽管给药的某些模式可以允许式I化合物剂量范围确实不同，以有效地按照本发明使用，这类确实不同的剂量范围当与所述范围功能相同时，包括在本发明内。
此外，所述剂量范围基于式I化合物的盐酸盐，因此，60mg的剂量等于55.71mg游离碱。本领域普通技术人员能够计算式I化合物任何药学上可接受盐的游离碱当量。例如，“大约60mg”包括55-65mg盐酸雷洛昔芬，同时包括51.73-60.35mg游离碱。
具体实施例方式
口服化合物也是有利的。为此，可获得以下口服剂量形式。
配方配方1明胶胶囊用以下组分制备硬明胶胶囊

混合这些组分，通过一个45号美国筛网，然后装入硬明胶胶囊中。
胶囊配方的实例包括下面所示的那些配方
配方2雷洛昔芬胶囊

配方3雷洛昔芬胶囊

配方4雷洛昔芬胶囊

配方5雷洛昔芬胶囊

以上具体配方可以按照提供的合理变化范围变化。
用以下组分制备片剂制剂配方6片剂

混合这些组分，然后压成片剂。
或者，制成如下每片含有0.1-1000mg活性组分的片剂配方7片剂

使所述活性组分、淀粉和纤维素通过45目美国筛并充分混合。使聚乙烯吡咯烷酮溶液与所产生的粉末混合，然后通过14目美国筛。使如此制得的颗粒于50-60℃干燥，并通过18目美国筛。使羧甲基纤维素淀粉钠、硬脂酸镁和滑石粉预先通过60目美国筛，然后加入颗粒中，混合后在压片机压制成片剂。
制成如下每5ml中含有0.1-1000mg药物的混悬液配方8混悬液

使该药剂通过45目美国筛，然后与羧甲基纤维素钠和糖浆混合，形成光滑的糊剂。将苯甲酸溶液、调味香料和色素用一些水稀释，一边搅拌一边加入。然后加入足够的水，产生所需的体积。
优选的片剂配方包括以下两个配方配方9

配方10

试验步骤下面介绍第III期雷洛昔芬临床试验安全性的阶段结果，作用本发明实用性的支持。
大多数乳腺癌病例来自于在大规模进行的骨质疏松治疗研究中的7704名确认为骨质疏松症的绝经后妇女。然而，在有骨质疏松危险的绝经妇女的较小规模研究中报告了另外的病例。本文报告的研究是双盲的并且用安慰剂作对照；大多数研究已进行了大约三年，其设计以测定雷洛昔芬预防或治疗绝经后妇女骨质疏松的功效为目的。此外，该研究提供心血管健康状态和其它主要的医疗状况(包括乳腺癌的发病率)的资料。随机分配病人或者接受安慰剂，或者每天口服30mg、60mg、120mg或150mg的药物。所有的病人和研究人员都不知道研究药物的分配(双盲设计)。各组中的所有病人每日1次接受大约500mg/天的钙添加剂。另外，在7704名病人的大规模治疗研究中的病人接受400-600IU/天的维生素D添加剂。
这些研究所选择的受试者是绝经后妇女(距最后一次月经周期至少2年)，年龄大约为45-80岁。
参加这些研究的一般排除标准包括1)存在严重的系统病，2)急性或慢性肝病，3)肾功能实质受损，4)研究人员认为其临床试验中包含的医疗或精神病学危险因素差(例如吸毒或酗酒等)的受试者，5)在进入研究的5年内有癌症病史的受试者，表面损害例外，例如皮肤基底细胞癌，6)存在异常的子宫出血。最重要的排除标准是排除现在或过去有乳腺癌或其它依赖雌激素的瘤形成个人病史的妇女。这些排除标准产生一个受试者群体，反映了具有发展为乳腺癌危险的一般群体，或换句话说，那些妇女没有发展为乳腺癌的特别高的危险。
在编入研究前，筛选潜在的受试者。受试者需要透露她们的医疗史和目前的医疗状况。所有潜在的病人需要或者拍基准乳房X线照片或进行乳房超声评价，或者在进入研究前12个月内已进行了其中一项检查。在大多数研究中，需要一张2年重复的乳房X线照片；然而，推荐每年一次的乳房X线照片。诊断并报告为乳腺癌的所有受试者需要立刻中止参加研究，并由现场的研究人员查询，进行适当的肿瘤学评价和护理。
对至少进行6个月的所有的安慰剂对照试验和接受多于1个月研究药物治疗的所有受试者而言，总共报告了42个乳腺癌病例与雷洛昔芬治疗组中的18个病例相比，在安慰剂组中观察到24个病例。随机分配治疗病人的总比率(雷洛昔芬与安慰剂)大约为2∶1。
表1-4所示结果是对病理组织学诊断为乳腺癌的受试者而言。该数据包括来自任选1年乳房X线照片以及所需基准乳房X线照片和2年重复的乳房X线照片的结果。一旦诊断为乳腺癌，这些受试者就中止研究，将她们的情况解码，以揭示分配给她们的治疗(目的)(即她们接受什么研究药物)。
对本发明中报告的研究而言，随机分配接受安慰剂的病人数大约为3195名。随机接受雷洛昔芬(合并所有剂量)的病人数大约为6681名。(在7704名病人的大规模治疗研究中，治疗密码没有向仍编入研究的病人透露。因此，分配到每个治疗组的病人数是估计值)。
下面所示的结果是对在研究期间的任何时间[但在随机分配研究药物(安慰剂或雷洛昔芬)后至少1个月后]诊断为乳腺癌的病人而言。表1介绍了所有安慰剂对照研究的结果以及合并雷洛昔芬所有剂量的数据。表2介绍了表1所示的病例亚组，具体地说是编入7704名病人的大规模治疗研究中的病人，其中大多数的乳腺癌病例发生在该亚组中。在该治疗研究中的两个雷洛昔芬剂量为60mg/天和120mg/天。由于乳腺癌的发病率随着年龄的增加而增加，因此预计该治疗研究会有较高的乳腺癌发病率[进入研究时，病人的平均年龄为67岁]。这些表介绍了每个治疗组乳腺癌的病例数(n)、分配该治疗组的病人总数(N)、发展为乳腺癌的相对危险估计、发展为乳腺癌相对危险的95％置信范围。我们注意到，如果95％置信范围的上限低于1.0，那么统计显著性证明(为5％水平)，用雷洛昔芬的乳腺癌发病率低于用安慰剂的乳腺癌发病率。
表1 乳腺癌的相对危险分析合并的所有安慰剂对照研究

表2乳腺癌的相对危险分析确认骨质疏松的绝经后妇女的大规模(7704个病人)治疗研究

在这些安慰剂对照研究中，该数据清楚地表明，与随机分配用安慰剂的病人相比，随机分配用雷洛昔芬的病人的乳腺癌发病率降低。在95％置信范围(0.20，0.64)内，在随机分配用研究药物后至少1个月的所有诊断的病人相对危险的粗略估计为0.36，显示出乳腺癌的比率降低64％。单独考虑大规模治疗研究时，在95％置信范围(0.15，0.55)内，相对危险的粗略估计为0.29，显示出乳腺癌的比率降低71％。这些结果是高度统计显著性的。
因为随机化后至少1年时诊断的癌，最可能表示临床上预先不存在的癌，所以我们也分析了只考虑随机用研究药物后至少12个月时发生的病例的数据。对合并的所有安慰剂对照研究而言，在95％置信范围(0.11，0.45)内，相对危险的粗略估计为0.23，相当于乳腺癌的发病率降低77％。在95％置信范围(0.06，0.32)内，大规模治疗研究相对危险的粗略估计为0.14，相当于乳腺癌发病率降低86％。
为了进一步分析研究中与时间长短有关的肿瘤的出现，表3和表4介绍了相对危险数据，将其分为三个时期1)有基准乳房X线照片重复诊断的病例，即在研究药物分配后1-6个月诊断的所有病例；2)由1年乳房X线照片重复诊断的病例，即在研究药物分配后6-18个月诊断的所有病例；3)有2年乳房X线照片重复诊断的病例，即在研究药物分配后18-30个月诊断的所有病例。
表3介绍了每个时期合并的所有安慰剂对照研究中乳腺癌的相对危险。表4介绍了表3报告的一个亚组病人的资料，即在7704个病人的大规模治疗研究中的病人。很明显，在两个表中发展为乳腺癌的相对危险随着每个连续重复的时期而降低。两个群体的相对危险在2年重复时间点时都达到统计显著性。
表3 乳腺癌每年一次的相对危险合并的所有安慰剂对照研究a

a随机化-雷洛昔芬∶安慰剂为2∶1b一个病人在30个月后诊断为乳腺癌，将其从该时间类别分析中排除。
表4 乳腺癌每年一次的相对危险确定为骨质疏松症的绝经妇女的大规模(7704个病人)治疗研究a

a随机化-雷洛昔芬∶安慰剂为2∶1作为最后的总结，图1显示了在所有安慰剂对照研究中的乳腺癌发病率。(一个病人在30个月后诊断为乳腺癌，将其从该图中排除，因此该图表示在两个治疗组中大约相同的重复周期。)两条曲线(安慰剂和雷洛昔芬)在1年时间点前几乎不能区别，当它们分开时，安慰剂组的发生乳腺癌增加的比率高于用雷洛昔芬所见的发生乳腺癌增加的比率。
权利要求
1.式I化合物的盐酸盐用于制备预防绝经后的妇女乳腺癌的药物的用途，所述药物经口服给药足够的期限和有效剂量，其中所述剂量是55-65mg/天
2.权利要求1的用途，其中所述剂量是60mg/天。
3.权利要求1或2的用途，其中所述药物含有60mg所述的盐。
4.权利要求1-3中任一项的用途，其中所述期限至少为6个月。
5.权利要求1-3中任一项的用途，其中所述期限至少为1年。
6.权利要求1-3中任一项的用途，其中所述期限至少为2年。
7.权利要求1-3中任一项的用途，其中所述期限是长期的。
8.权利要求1-7中任一项的用途，其中所述绝经后的妇女没有发展乳腺癌的特别的危险。
9.权利要求1-7中任一项的用途，其中所述绝经后的妇女具有发展乳腺癌的增加的危险。
10.权利要求1-9中任一项的用途，其中所述的预防是初期预防。
11.预防乳腺癌的药物组合物，包含60-120mg单位剂量的式I化合物的盐酸盐 和任选药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体。
12.权利要求11的药物组合物，包含55-65mg单位剂量的式I化合物的盐酸盐。
13.权利要求11的药物组合物，包含60mg单位剂量的式I化合物的盐酸盐。
14.权利要求11-13任一项的药物组合物，它是口服给药的形式。
15.权利要求11-13任一项的药物组合物，它是酏剂或溶液的形式。
16.权利要求11-13任一项的药物组合物，它是缓释剂量形式。
17.权利要求11-13任一项的药物组合物，它是片剂。
18.权利要求11-13任一项的药物组合物，它是明胶胶囊形式。
19.权利要求11-13任一项的药物组合物，它是悬浮液形式。
全文摘要
本发明涉及式I化合物的盐酸盐用于制备预防绝经后的妇女乳腺癌的药物的用途，所述药物经口服给药足够的期限和有效剂量，其中所述剂量是55－65mg/天。本发明还涉及预防乳腺癌的药物组合物，其包含60－120mg单位剂量的式I化合物的盐酸盐和任选药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体。
文档编号A61P35/00GK1879623SQ20061006730
公开日2006年12月20日 申请日期1997年10月30日 优先权日1996年10月30日
发明者F·J·科恩, J·E·格卢斯曼, R·K·尼克埃伯克埃, N·T·尼克尔森, T·J·斯科特, R·S·埃克特 申请人:伊莱利利公司