葛根或其提取物与瓜蒌或其提取物的药物组合物的制作方法

专利名称：葛根或其提取物与瓜蒌或其提取物的药物组合物的制作方法
专利说明葛根或其提取物与瓜蒌或其提取物的药物组合物 [技术领域] 本发明属于医药技术领域，具体涉及一种用于心脑血管疾病的药物组合物及其制备方法，以及含有该药物组合物的制剂。
[背景技术] 心脑血管疾病是威胁中老年人的头号疾病，其发病率高、致残率高、死亡率高和并发症多是典型的“三高一多”疾病，给患者以及家庭、社会带来了极大的危害。也是目前危害人类健康和生命的主要疾病之一。在中国，1957年因该病而死亡的人数占当年全国总的疾病死亡人数的10.07％，到了1997年，这个数字则上升到了39％，而目前有报导称心脑血管疾病死亡占总死亡人数近50％。这些数字突显出心脑血管疾病对我们的严重威胁。
然而目前我国心脑血管药的开发速度远不及心脑血管病的高发病率，因此迫切需要开发有效治疗心脑血管疾病的药物，而化学药物的毒副作用大，易产生抗药性，因此研发疗效显著、低毒的中药新药是医药界人士致力于发展的方向。
葛根为豆科植物野葛Pueraria lobata(Willd.)Ohwi的干燥根，习称野葛。性辛、凉，味甘，归脾、胃经。善于解肌退热，生津，透疹，升阳止泻。主要用于外感发热头痛、项背强痛，口渴，消渴，麻疹不透，热痢，泄泻，高血压颈项强痛。葛根的主要有效成分为葛根总黄酮，主要含有葛根素、大豆甙元、大豆甙、柒料木素等。葛根具有活血化瘀扩张外周血管作用。现代研究证实葛根素具有广泛的β-受体阻滞作用，减慢心率、降低心肌耗氧量、扩冠、降血脂、改善高粘血症和高凝血症，改善微循环和抗血小板聚集，还有清除自由基、缓解血管痉挛、稳定粥样硬化斑块等作用。
瓜蒌为葫芦植物栝楼Trichosanthes kirilowii Maxim或双边栝楼Trichosanthes rosthorniiHarms的干燥果实，始载于《神农本草经》。主要含有油脂、有机酸类、甾醇、三萜及其苷类、蛋白质、氨基酸类及微量元素、水溶性多糖等多种化学成分。现代研究表明，全瓜蒌能扩张冠状动脉，增加冠脉血流量，增加心肌收缩力，扩张微血管，抗血小板聚集，提高耐缺氧能力，能够降低血脂，降低血清胆固醇等作用，对心绞痛、冠心病有很好的疗效。
目前利用葛根或其提取物与瓜蒌或其提取物的相互作用，配伍组方，制备治疗心脑血管疾病等方面的药物，尚未见报道。
[发明内容] 本发明的目的是提供一种用于心脑血管疾病的药物组合物及其制备方法和用途，以及含有该药物组合物的制剂。
按照重量组份计算，制成本发明药物组合物所含药效组分的原料药为葛根125～2000份、瓜蒌100～2000份，经过发明人大量的筛选实验证明，本发明药物组合物在上述重量份范围内均有协同增效的作用；优选为葛根250～1000份、瓜蒌500～1500份；进一步优选为葛根500份、瓜蒌1000份。
本发明的药物组合物中的葛根和瓜蒌可以用适宜的溶剂和方法分别或混合经过提取加工得到其提取物，总提取物再和药用辅料混合加工制成任何一种制剂。所述的溶剂是指药学上常用的溶剂，优选水或醇，提取方法可以用药学上常规的方法进行提取，如浸渍法、渗漉法、煎煮法、回流提取法、连续提取法等。所得总提取物的主要有效成分为黄酮类和甾体类化合物。
本发明提供了葛根的优选提取工艺，具体如下 工艺一取葛根药材，粉碎，加70％乙醇加热回流提取二次，第一次加醇12倍量，提取2小时，第二次加醇10倍量，提取1小时，合并提取液，滤过，滤液浓缩至无醇味，滤过，滤液上已处理好的AB-8大孔树脂中，分别以水、70％乙醇洗脱，洗脱体积均为柱体积的4倍量，收集70％乙醇洗脱液，回收乙醇，减压浓缩至相对密度1.1～1.3(50℃)，干燥，即得。通过本工艺制备的葛根提取物得率为3～5％，葛根总黄酮的含量不低于70％。
工艺二取葛根药材，粉碎，加30％乙醇适量润湿，装入渗漉筒中，加30％乙醇浸渍24小时，渗漉，收集渗漉液至无色，减压浓缩至无醇味，滤过，滤液上已处理好的D201大孔树脂中，分别以水、15％乙醇、70％乙醇洗脱，洗脱体积均为柱体积的3倍量，收集70％乙醇洗脱液，回收乙醇，减压浓缩至相对密度1.1～1.3(50℃)，干燥，即得。通过本工艺制备的葛根提取物得率为2～4％，葛根总黄酮的含量不低于70％。
工艺三取葛根药材，粉碎，加75％乙醇12倍量预浸10分钟。然后50℃超声提取。提取时间20分钟，功率300瓦。溶液滤过，滤液回收乙醇，减压浓缩至相对密度为1.10～1.20(50℃)，真空干燥或喷雾干燥，即得。通过本工艺制备的葛根提取物得率为9～12％，葛根总黄酮的含量不低于50％。
本发明药物组合物中的葛根可以通过上述工艺提取制备，但不仅限于上述工艺。
本发明提供了瓜蒌的优选提取工艺，具体如下 取瓜蒌药材，烘干，粉碎成粗粉，加入水回流提取二次，每次加入10倍量水，回流提取2小时，滤过，合并滤液，浓缩至相对密度为1.10～1.15(60℃)的浓缩液，加入乙醇至含醇量达80％，放置过夜，取上清液，回收乙醇至无醇味，减压至稠膏状，真空干燥，即得。通过本工艺制备的瓜蒌提取物得率为6～8％，其中甾体类化合物总含量不低于10％。
为了使本发明药物组合物达到更好的疗效，还可将上述瓜蒌提取物进一步精制将上述工艺得到瓜蒌粗提物用适量水溶解后，用等量石油醚振摇提取二次，水液用等量水饱和正丁醇振摇提取三次，合并正丁醇提取液，浓缩至干，残渣加少量水使溶解，上大孔树脂柱，分别用水、15％乙醇、70％乙醇洗脱，收集70％乙醇洗脱液，减压回收乙醇，浓缩至稠膏状，喷雾干燥，即得。通过本工艺制备的瓜蒌提取物得率为2～4％，其中甾体类化合物总含量不低于30％。
本发明药物组合物中的瓜蒌可以通过上述工艺提取制备，但不仅限于上述工艺。
本发明药物组合物中的葛根和瓜蒌还可由相应重量份的提取物直接投料制成，按照葛根提取物相对于药材的得率为3～5％，瓜蒌提取物相当于药材的得率为2～8％分别计算，制成该药物组合物所含药效组分的原料药的组成还可以为葛根提取物4～100份、瓜蒌提取物2～160份；优选为葛根提取物7.5～50份、瓜蒌提取物10～120份；进一步优选为葛根提取物15～25份、瓜蒌提取物20～80份。葛根提取物中葛根总黄酮的含量不低于50％，最好不低于70％；瓜蒌提取物中甾体类化合物的含量不低于10％，最好不低于30％。
上述药物组合物中各药物组分的用量是经过发明人进行大量摸索总结得出的，各组分的用量在上述重量范围内都有较好疗效。以上组成，若以克为单位，可以制成10～1000次用量的制剂，如作为注射剂，可制成100～10000支，每次用量1～10支，每日1～5次。如作为片剂，可制成100～10000片，每次服用1～10片，每日1～5次。其组成是按重量比作为配比的，在生产时可按照相应比例增大或减小，如大规模生产可以以千克为原料，或以吨为单位，小规模生产也可以以克为单位，重量可以增大或者减小，但各组成之间的重量配比不变。
以上比例是经过科学筛选得到的，对于特殊病人，可以相应调整组成的比例，增加或者减少不超过100％。
本发明进一步要求保护本发明药物组合物在制备治疗心脑血管疾病的药物中的应用。药理实验表明，本发明药物组合物可以扩张冠状动脉，增加冠脉流量；可以抑制血小板聚集，降低血液粘度，改善血液流变学和微循环从而减少血栓形成；改善心脏供血功能，降低脑血管阻力，增加脑血管流量，改善脑微循环；可以用于冠心病、心绞痛、缺血性脑血管疾病，以及中风及中风后遗症等。
本发明药物组合物可与药学上可接受的辅料制成任何一种临床上或药学上可接受的剂型，优选注射剂或口服制剂；可以肠胃外或口服给药等方式施用于需要这种治疗的患者。
用于肠胃外给药时，可制成注射剂。注射剂系指药物制成的供注入体内的溶液、乳液或混悬液及供临用前配制或稀释成溶液或混悬液的粉末或浓溶液的无菌制剂，注射剂可分为注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液。注射液系指药物制成的供注射入体内用的无菌溶液型注射液、乳液型注射液或混悬型注射液，可用于肌内注射、静脉注射、静脉滴注等；其规格有1ml、2ml、5ml、10ml、20ml、50ml、100ml、200ml、250ml、500ml等，其中供静脉滴注用的大体积(一般不小于100ml)注射液也称静脉输液。注射用无菌粉末系指药物制成的供临用前用适宜的无菌溶液配制成澄清溶液或均匀混悬液的无菌粉末或无菌块状物，可用适宜的注射用溶剂配制后注射，也可用静脉输液配制后静脉滴注；无菌粉末用溶媒结晶法、喷雾干燥法或冷冻干燥法等制得。注射用浓溶液系指药物制成的供临用前稀释供静脉滴注用的无菌浓溶液。
制成注射剂时，可采用现有制药领域中的常规方法生产，可选用水性溶剂或非水性溶剂。最常用的水性溶剂为注射用水，也可用0.9％氯化钠溶液或其他适宜的水溶液；常用的非水性溶剂为植物油，主要为供注射用大豆油，其他还有乙醇、丙二醇、聚乙二醇等的水溶液。配制注射剂时，可根据药物的性质加入适宜的附加剂，如渗透压调节剂、pH值调节剂、增溶剂、填充剂、抗氧剂、抑菌剂、乳化剂、助悬剂等。常用的渗透压调节剂包括氯化钠、葡萄糖、氯化钾、氯化镁、氯化钙、山梨醇等，优选氯化钠或葡萄糖；常用的pH值调节剂包括醋酸-醋酸钠、乳酸、枸橼酸-枸橼酸钠、碳酸氢钠-碳酸钠等；常用的增溶剂包括聚山梨酯80、丙二醇、卵磷脂、聚氧乙烯蓖麻油等；常用的填充剂包括乳糖、甘露醇、山梨醇、右旋糖酐等；常用的抗氧剂有亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠等；常用抑菌剂为苯酚、甲酚、三氯叔丁醇等。注射剂常用容器有玻璃安瓿、玻璃瓶、塑料安瓿、塑料瓶等。
用于口服时，可制成常规的固体制剂，如片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂等；也可制成口服液体制剂，如口服溶液剂、口服混悬剂、糖浆剂等。片剂系指药物与适宜的辅料混匀压制而成的圆片状或异形片状的固体制剂，以口服普通片为主，另有含片、舌下片、口腔贴片、咀嚼片、分散片、可溶片、泡腾片、缓释片、控释片与肠溶片等。胶囊剂系指药物或加有辅料充填于空心胶囊或密封于软质囊材中的固体制剂，依据其溶解与释放特性，可分为硬胶囊(通称为胶囊)、软胶囊(胶丸)、缓释胶囊、控释胶囊和肠溶胶囊等。丸剂系指药物与适宜的辅料均匀混合，以适当方法制成的球状或类球状固体制剂，包括滴丸、糖丸、小丸等。颗粒剂系指药物与适宜的辅料制成具有一定粒度的干燥颗粒状制剂，可分为可溶颗粒(通称为颗粒)、混悬颗粒、泡腾颗粒、肠溶颗粒、缓释颗粒和控释颗粒等。口服溶液剂系指药物溶解于适宜溶剂中制成供口服的澄清液体制剂。口服混悬剂系指难溶性固体药物，分散在液体介质中，制成供口服的混悬液体制剂，也包括干混悬剂或浓混悬液。糖浆剂系指含有药物的浓蔗糖水溶液。
制成口服制剂时，可以加入适宜的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。常用填充剂包括淀粉、糖粉、磷酸钙、硫酸钙二水物、糊精、微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、甘露醇等；常用粘合剂包括羧甲基纤维素钠、PVP-K30、羟丙基纤维素、淀粉浆、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙甲纤维素、胶化淀粉等；常用崩解剂包括干淀粉、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素等；常用润滑剂包括硬脂酸镁、滑石粉、十二烷基硫酸钠、微粉硅胶等。
本发明药物组合物的优点在于 (1)首次采用葛根或其提取物和瓜蒌或其提取物配伍用于制备治疗心脑血管疾病的药物，并通过药理实验证实两者有协同增效的作用，优于两者单独用药。
(2)对本发明药物组合物中药物组份的用量进行了药效学实验研究，通过研究本发明药物组合物对结扎双侧颈总动脉大鼠存活率的影响及对小鼠耳廓微循环的影响，筛选得出具有显著疗效的重量配比范围。
(3)药理药效实验研究表明，本发明药物组合物对结扎双侧颈总动脉所致大鼠急性缺血性缺氧脑循环障碍有显著保护作用；能显著增大小鼠耳廓微动脉、微静脉管径，显著加快血流速度；具有显著抗大鼠心肌缺血的作用；显著降低大鼠的血小板最大聚集率，有抗血栓作用；对兔脑缺血再灌注损伤有显著保护作用。实验结果证明，葛根或其提取物与瓜蒌或其提取物合并用药呈协同作用，药效明显增强，量效关系鲜明，所达效果，是本领域普通技术人员所意想不到的。
(4)本发明药物组合物的有效成分明确、含量高，便于控制产品质量，可以保证临床用药安全。
(5)对葛根提取物和瓜蒌提取物的质量进行控制，并提供了优选的制备工艺，简便易行，且质量较好，适用于工业化大生产。
以下通过实验例来进一步阐述本发明的药物组合物的有益效果，这些实验例包括本发明药物组合物的药理药效实验。本发明的药物组合物具有下列有益效果，但不应将此理解为本发明的药物组合物仅具有下列有益效果。
以下实验例中所用的葛根提取物均参照实施例1中的葛根提取物制备方法制备，瓜蒌提取物均参照实施例2中的瓜蒌提取物制备方法制备。
实验例1本发明药物组合物对结扎双侧颈总动脉大鼠存活时间的影响 受试动物雄性大鼠，体重200～250g，160只，随机分为16组。
供试品葛根片自制，相当于原药材2.5g； 瓜蒌片自制，相当于原药材5g； 组合物片自制，本发明组合物不同配比见表1。
实验方法将大鼠随机分为16组，每组10只，分别为生理盐水对照组、葛根组、瓜蒌组、组合物不同配比组。各给药组药物在给药前均用蒸馏水稀释成适宜的浓度。
各组大鼠均灌胃给药一周，每天一次，对照组灌胃给药同体积生理盐水，末次给药后20min用乌拉坦1.3g/kg腹腔注射麻醉，分离双侧颈总动脉，结扎后记录存活时间。实验结果见表1。
表1本发明药物组合物对结扎双侧颈总动脉大鼠存活率的影响(X±S，n＝10)
注与生理盐水对照组相比，*p＜0.05，；与葛根组相比，#p＜0.05；与瓜蒌组相比，&p＜0.05。
实验结果由上表实验结果可知， 与生理盐水对照组相比，葛根和瓜蒌均能显著延长大鼠存活时间(p＜0.05)；葛根125～2000份、瓜蒌100～2000份范围内各配比组合物均能显著延长大鼠存活时间(p＜0.05)，葛根250～1000份、瓜蒌500～1500份范围内各配比的效果更加明显，以葛根500份、瓜蒌1000份的效果最好。与葛根或瓜蒌组相比，各配比组合物组的效果更为显著(p＜0.05)。
结论由上述实验结果可知，各给药组灌胃给药均可显著延长双侧颈总动脉结扎大鼠的存活时间，并且各配比组合物组的效果优于单用葛根或瓜蒌组，提示，葛根和瓜蒌合并用药，具有协同增效作用，对结扎双侧颈总动脉所致大鼠急性缺血性缺氧脑循环障碍有显著保护作用。
实验例2本发明药物组合物对小鼠耳廓微循环的影响实验 受试动物雄性小鼠，150只，体重25～28g。
供试品氯化钠注射液市购；葛根注射液自制，相当于原药材5g；瓜蒌注射液自制，相当于原药材5g；组合物注射液(葛根+瓜蒌)自制，见表2。
实验方法小鼠随机分为15组，每组10只。各药物分别用氯化钠注射液配制成所需浓度供试液后腹腔注射给药，对照组给予等体积的氯化钠注射液。给药后，用乌拉坦1g/kg腹腔注射麻醉。麻醉后的小鼠置于铺有棉花的托板上，保持室温20±2℃。将小鼠右耳置于耳托架上，在右耳上滴少许液体石蜡，将托板置于显微镜载物台上，调节冷光源，使照明光线与耳廓平面成45°～60°夹角，并与毛的生长方向相平行。先在低倍镜下观察耳廓全貌，选择适当部位，换用高倍镜进行定点连续观察。观察给药后20min的微循环状态，测量微动脉、微静脉的直径和血流速度。
表2本发明药物组合物对小鼠耳廓微循环的影响(x±s，n＝10)
注与对照组相比，*p＜0.05；与葛根组相比，#p＜0.05；与瓜蒌组相比，&p＜0.05。
实验结果及结论实验结果见表2。
与对照组相比较，葛根组、瓜蒌组小鼠的耳微动脉、微静脉管径显著增大(p＜0.05)，血流速度显著加快(p＜0.05)；葛根125～2000份、瓜蒌100～2000份范围内各重量配比组小鼠的耳微动脉、微静脉管径显著增大(p＜0.05)，血流速度显著加快(p＜0.05)，并且均优于单用葛根或瓜蒌的效果，尤其是葛根250～1000份、瓜蒌500～1500份范围内各重量配比的效果更好，提示葛根与瓜蒌配伍有协同改善微循环的作用。
实验例3本发明药物组合物对实验性大鼠急性心肌缺血保护作用的研究 实验动物Wistar大鼠，60只，体重在200～230g，雌雄各半。
供试品生理盐水，市购；葛根提取物颗粒，自制，107mg，相当于原药材2.5g；瓜蒌提取物颗粒，自制，570mg，相当于原药材7.5g；药物组合物颗粒，自制，677mg，含葛根提取物107mg(相当于原药材2.5g)、瓜蒌提取物570mg(相当于原药材7.5g)。
实验方法大鼠60只，随机分为6组，每组10只，分别为空白对照组，葛根提取物组，瓜蒌提取物组，药物组合物低剂量组，药物组合物中剂量组，药物组合物高剂量组。各药物分别用生理盐水配制成所需浓度供试液后灌胃给药，空白对照组给予等体积的生理盐水，每天给药1次，连续7天。末次给药后60min，用氨基甲酸乙酯(1g/kg)腹腔注射麻醉于六道生理记录仪(上海医用仪器厂)，连接肢体导联和胸前导联，于示波器观测并记录心电图。舌下静脉注射垂体后叶素5μl/kg后，立即记录V3心电图，并于15s、30s、1min、2min、5min各描记1次，比较各组静脉注入垂体后叶素后心电图ST段上移及T波升高的幅度，并观察各组出现心律失常的动物数。
表3药物组合物对抗垂体后叶素所致大鼠急性心肌缺血心电图变化(x±s，n＝10)
注与生理盐水对照组相比，*p＜0.05，**p＜0.01；与葛根组相比，#p＜0.05；与瓜蒌组相比，&p＜0.05。
实验结果及结论实验结果见表3。注射垂体后叶素后，空白对照组多数动物即刻出现ST段上移，2min内达到最高峰，5min基本恢复；2min内T波出现升高，随之逐渐恢复，但5min未恢复至正常；有8只大鼠出现心律失常。葛根提取物组ST段上移及T波升高出现的时间与对照组一致，但幅度显著小于对照组(p＜0.05)；有3只大鼠出现心律失常。瓜蒌提取物组ST段上移及T波升高出现的时间与对照组一致，但幅度显著小于对照组(p＜0.05)；有4只大鼠出现心律失常。药物组合物各剂量组ST段上移及T波升高出现的时间与对照组一致，但幅度极显著小于对照组(p＜0.01)，且恢复较快；低剂量组有2只大鼠出现心律失常，中、高剂量组分别有1只大鼠出现心律失常。与葛根提取物组、瓜蒌提取物组相比，药物组合物各剂量的抗心电图变化的作用均优于单用葛根提取物和瓜蒌提取物的作用(p＜0.05)。提示葛根提取物与瓜蒌提取物合并用药具有协同抗心肌缺血的作用。
实验例4本发明药物组合物的抗血小板聚集作用 受试动物Wistar大鼠，体重200～230g，60只，随机分为6组。
供试品葛根提取物胶囊，自制，107mg，相当于原药材2.5g； 瓜蒌提取物胶囊，自制，380mg，相当于原药材5g； 组合物胶囊(葛根提取物+瓜蒌提取物)，自制，487mg，含葛根提取物107mg (相当于原药材2.5g)、瓜蒌提取物380mg(相当于原药材5g)。
实验方法将大鼠随机分为6组，每组10只，分别为生理盐水对照组、葛根提取物胶囊组、瓜蒌提取物胶囊组、组合物胶囊高、中、低剂量组。各组动物灌胃给药，每日一次，连续给药7天，末次给药后1小时，动物麻醉后自腹主动脉取血，抗凝剂采用3.28％枸橼酸钠，与血液以1∶9比例混合。将抗凝全血在20℃条件下1500r·min-1离心5min获得富血小板血浆(PPR)。留取定量PPR后，将剩余PPR再次以3000r·min-1离心10min，获得自身对照贫富血小板血浆(PPP)。以PPP调节PPR浓度，使各PPR浓度相同。将PPR在37℃的恒温孔中预热后，加入ADP(终浓度为3μmol·L-1)引起血小板聚集，记录最大聚集率。
表4本发明药物组合物抗血小板聚集作用(X±S)
注与生理盐水对照组相比，*p＜0.05，**p＜0.01；与葛根组相比，#p＜0.05；与瓜蒌组相比，&p＜0.05。
实验结果由上表实验数据可知， 1)与生理盐水对照组比较，葛根提取物胶囊组、瓜蒌提取物胶囊组血小板最大聚集率均显著降低(p＜0.05)，组合物胶囊各剂量组的血小板最大聚集率均极显著降低(p＜0.01)。
2)与葛根提取物胶囊组比较，组合物胶囊低、中、高剂量组的血小板最大聚集率均显著降低(p＜0.05)。
3)与瓜蒌提取物胶囊组比较，组合物胶囊低、中、高剂量组的血小板最大聚集率均显著降低(p＜0.05)。
结论与生理盐水对照组比较，各给药组均能显著降低大鼠的血小板最大聚集率，表明均有抗血栓作用，其中组合物胶囊疗效优于单用葛根提取物胶囊和单用瓜蒌提取物胶囊，提示两药配伍有协同增效作用。组合物胶囊各剂量组实验数值显示，随着剂量的增加，抑制血小板聚集的作用更好，提示本发明药物组合物胶囊抗血小板聚集作用呈量效递增关系。
实验例5本发明药物组合物对家兔脑缺血灌注损伤的保护作用 受试动物家兔，114只，雌雄兼用，体重2.3～2.7kg，随机分为缺血再灌注组(18只)、注射用药物组合物组(每一剂量组18只)、注射用葛根提取物组(18只)、注射用瓜蒌提取物组(18只)和假手术对照组(6只)。
供试品氯化钠注射液，市购；注射用葛根提取物，自制，107mg，相当于原药材2.5g；注射用瓜蒌提取物，自制，174mg，相当于原药材5g；注射用药物组合物，自制，280mg，含葛根提取物107mg(相当于原药材2.5g)、瓜蒌提取物174mg(相当于原药材5g)。
给药剂量供试品均用氯化钠注射液配成所需浓度的供试液，注射用药物组合物低、中、高剂量组给药剂量依次为230mg/kg、250mg/kg、270mg/kg，葛根、瓜蒌组的给药剂量均为270mg/kg，缺血再灌注组给予等体积的氯化钠注射液。
实验方法(1)缺血再灌注组18只，用25％的氨基甲酸乙脂溶液1g/kg耳缘静脉麻醉，颈部正中切口分离气管插入气管套管，暴露两侧颈总动脉，夹闭两侧动脉20min，造成脑缺血，分别再灌注1、6和12h，3个时间点各6只。松夹10min后，耳缘静脉推注氯化钠注射液。(2)注射用药物组合物组每一剂量组为一大组，共3大组，每大组18只，手术方法同缺血再灌注组，3个时间点各6只。松夹10min后，按照上述给药剂量耳缘静脉推注注射用药物组合物组。(3)注射用葛根提取物组18只，手术方法同缺血再灌注组，3个时间点各6只。松夹10min后，耳缘静脉推注注射用葛根提取物。(4)注射用瓜蒌提取物组18只，手术方法同缺血再灌注组，3个时间点各6只。松夹10min后，耳缘静脉推注注射用瓜蒌提取物。(5)假手术对照组6只，仅行麻醉和动脉分离术而不夹闭，1h后处死。上述各组实验结束后即断头，在冰浴中剥出大脑，冰盘上解剖出双侧海马区组织，用锡纸包裹放在4℃冰箱中储存，备测磷脂酶A2(PLA2)；切取皮层组织测脑梗死面积、脑含水量，选取大脑中动脉供血区的额顶区组织标本进行病理学观察。
实验结果(1)对海马组织PLA2活性的影响缺血再灌注组再灌注1h、6h和12h后，PLA2活性较假手术对照组极显著增高(p＜0.01)，且随灌注时间延长，PLA2活性呈递减趋势，但各时间点间比较差异不显著(p＞0.05)；注射用药物组合物各剂量组的(1h、6h、12h)PLA2活性显著降低，与缺血再灌注组各相应时间点比较具有极显著性差异(p＜0.01)，且随再灌时间延长，PLA2活性逐渐恢复正常水平；注射用葛根提取物组和注射用瓜蒌提取物组(1h、6h、12h)PLA2活性降低，与缺血再灌注组各相应时间点比较具有显著差异(p＜0.05)。
(2)对皮层组织含水量(％)和梗死面积(％)的影响缺血再灌注组各时间点脑含水量均增高；注射用药物组合物各剂量组各时间点脑水含量与缺血再灌注组相比极显著降低(p＜0.001)，脑梗死面积与缺血再灌注组相比极显著缩小(p＜0.01)；注射用葛根提取物组和注射用瓜蒌提取物组各时间点脑水含量与缺血再灌注组相比显著降低(p＜0.05)，脑梗死面积与缺血再灌注组相比显著缩小(p＜0.05，p＜0.01)。
(3)脑组织病理改变假手术对照组无梗死灶，神经元结构形态正常，无间质水肿；缺血再灌注组有梗死灶，梗死灶周神经元肿胀，细胞轮廓不清，间质水肿明显；注射用药物组合物各剂量组、注射用葛根提取物组、注射用瓜蒌提取物组梗死灶面积均缩小，梗死灶周神经元肿胀不明显，间质水肿明显减轻；注射用药物组合物的治疗组作用更显著。
结论上述实验结果表明，脑缺血再灌注后，药物组合物、葛根提取物、瓜蒌提取物均可降低海马组织PLA2活性，改善脑缺血所致内环境紊乱，减轻脑水肿，减小脑梗死面积；说明药物组合物、葛根提取物、瓜蒌提取物均具有清除自由基，快速切断自由基连锁反应，抑制脂质过氧化，减轻迟发性脑损伤等脑组织保护作用。注射用药物组合物各剂量在各项指标中药效均高于注射用葛根提取物和注射用瓜蒌提取物单独用药的效果，提示两药配伍具有协同增效作用，对脑缺血再灌注损伤具有显著保护作用。
[具体实施方式
] 以下通过实施例形式的具体实施方式
，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
以下实施例中各剂型的制备中所用的葛根提取物、瓜蒌提取物的制备方法见分别实施例1、实施例2，辅料可以用药学上可接受的辅料替换，或者减少、增加。
实施例1葛根提取物的制备以及含量测定 1、葛根提取物的制备 取葛根药材，粉碎，加70％乙醇加热回流提取二次，第一次加醇12倍量，提取2小时，第二次加醇10倍量，提取1小时，合并提取液，滤过，滤液浓缩至无醇味，滤过，滤液上已处理好的AB-8大孔树脂中，分别以水、70％乙醇洗脱，洗脱体积均为柱体积的4倍量，收集70％乙醇洗脱液，回收乙醇，减压浓缩至相对密度1.1～1.3(50℃)，干燥，即得。
分别制备三批葛根提取物，得率见表5。
2、葛根提取物含量测定 葛根总黄酮的含量测定 对照品溶液的制备精密称取于芦丁对照品10mg，置25ml量瓶中，加80％乙醇溶解，定容。
标准曲线的制备精密量取对照品溶液0ml、0.2ml、0.4ml、0.6ml、0.8ml、1.0ml置10ml量瓶中，加5％亚硝酸钠0.3ml，放置6分钟，加4％氢氧化钠4ml，加水稀释至刻度，摇匀.进行全波长扫描，在510nm处有最大吸收，以测定的吸光度为纵坐标(y)，对照品的浓度(μg/ml)为横坐标(x)，绘制标准曲线。
供试品溶液的制备精密称取葛根提取物25mg，置25ml量瓶中，加乙醇至刻度，摇匀，精密吸取5ml置25ml量瓶中，加水至刻度，摇匀，即得。
测定法精密量取供试品溶液2ml，置25ml纳氏比色管中，依法测定吸光度，从标准曲线上读出供试品溶液中黄酮的量，计算，即得。
对上述制备的三批葛根提取物分别进行含量测定，测定结果见表5。
表5葛根提取物的含量测定结果和得率
实施例2瓜蒌提取物的制备和含量测定 瓜蒌提取物的制备一 取瓜蒌药材，烘干，粉碎成粗粉，加入水回流提取二次，每次加入10倍量水，回流提取2小时，滤过，合并滤液，浓缩至相对密度为1.10～1.15(60℃)的浓缩液，加入乙醇至含醇量达80％，放置过夜，取上清液，回收乙醇至无醇味，减压至稠膏状，真空干燥，即得瓜蒌提取物1。
分别制备三批瓜蒌提取物1，得率见表6。
瓜蒌提取物的制备二 取瓜蒌药材，烘干，粉碎成粗粉，加入水回流提取二次，每次加入10倍量水，回流提取2小时，滤过，合并滤液，浓缩至相对密度为1.10～1.15(60℃)的浓缩液，加入乙醇至含醇量达80％，放置过夜，取上清液，回收乙醇至无醇味，减压至稠膏状，真空干燥后用适量水溶解后，用等量石油醚振摇提取二次，水液用等量水饱和正丁醇振摇提取三次，合并正丁醇提取液，浓缩至干，残渣加少量水使溶解，上大孔树脂柱，分别用水、15％乙醇、70％乙醇洗脱，收集70％乙醇洗脱液，减压回收乙醇，浓缩至稠膏状，喷雾干燥，即得瓜蒌提取物2。
分别制备三批瓜蒌提取物2，得率见表6。
瓜蒌提取物含量测定 甾体类化合物的含量测定 标准曲线制备取人参皂甙Rg1对照品约2mg，经60℃真空干燥2小时，精密称定，置10ml量瓶中，用无水乙醇溶解并稀释至刻度，摇匀。分别精确移取分别精密量取上述溶液5、10、30、50、70、90、110μL于25ml量瓶中，加水稀释定容至刻度，摇匀，制成系列标准溶液。均精密移取0.2ml，置于10ml具塞试管中，水浴挥干甲醇，加0.7ml8％香草醛冰乙酸溶液，再加人5ml高氯酸，摇匀，于60℃水浴15min，取出立刻用自来水冲至室温，以加样品平行样作空白，于560nm测定吸光度，以吸光度为纵坐标，浓度为横坐标，绘制标准曲线。
测定法取瓜蒌提取物适量，加甲醇适量超声使溶解配制成25ml的溶液，准确移取样品溶液0.2ml，置于10ml具塞试管中，水浴挥干甲醇，加0.5mL 8％香草醛冰乙酸溶液，再加人5ml高氯酸，摇匀，于60℃水浴15min，取出立刻用自来水冲至室温，于560nm测定吸光度。从标准曲线上读出供试品溶液中甾体类化合物的含量，计算，即得。
通过以上两工艺分别提取三批瓜蒌提取物，按照上述含量测定方法测得结果见表6。
表6瓜蒌提取物的含量测定结果和得率
实施例3本发明药物组合物片剂的制备 处方1 葛根提取物21.4g(相当于原药材500g) 瓜蒌提取物1 76g(相当于原药材1000g) 淀粉 65g 微晶纤维素45g 2％HPMC水溶液 适量 硬脂酸镁 6g 羧甲淀粉钠20g 共制备1000片 处方2 葛根提取物 10.7g(相当于原药材250g) 瓜蒌提取物1114g(相当于原药材1500g) 淀粉 65g 微晶纤维素 45g 2％HPMC水溶液 适量 硬脂酸镁 6g 羧甲淀粉钠 20g 共制备 1000片 处方3 葛根提取物 86g(相当于原药材2000g) 瓜蒌提取物130.4g(相当于原药材400g) 淀粉 65g 微晶纤维素 45g 2％HPMC水溶液 适量 硬脂酸镁 6g 羧甲淀粉钠 20g 共制备 1000片 处方4 葛根提取物 4.25g(相当于原药材100g) 瓜蒌提取物1122g(相当于原药材1600g) 淀粉 65g 微晶纤维素 45g 2％HPMC水溶液 适量 硬脂酸镁 6g 羧甲淀粉钠 20g 共制备 1000片 制法 将葛根提取物和瓜蒌提取物粉碎过100目筛备用；按照处方量称取各种辅料；将羟丙甲纤维素溶于水中制成2％的水溶液备用；将葛根提取物、瓜蒌提取物、淀粉、微晶纤维素混合均匀，加入2％HPMC水溶液适量，搅拌均匀，制成适宜软材；过20目筛制颗粒；颗粒在60℃的条件下烘干；干燥好的颗粒加入硬脂酸镁和羧甲淀粉钠，过18目筛整粒，混合均匀；取样，半成品化验；按照化验确定的片重压片；成品全检，包装入库。本发明组合物制成的片剂可以一天给药1～5次，一次1～10片。
实施例4本发明药物组合物胶囊剂的制备 处方1 葛根提取物21.4g(相当于原药材500g) 瓜蒌提取物1 152g(相当于原药材2000g) 淀粉 50g 微晶纤维 5g 2％HPMC水溶液 适量 硬脂酸镁 4g 共制备1000粒 处方2 葛根提取物64g(相当于原药材1500g) 瓜蒌提取物1 113g(相当于原药材1500g) 淀粉 50g 微晶纤维素5g 2％HPMC水溶液 适量 硬脂酸镁 4g 共制备1000粒 处方3 葛根提取物21.4g(相当于原药材500g) 瓜蒌提取物176g(相当于原药材1000g) 淀粉 50g 微晶纤维素5g 2％HPMC水溶液 适量 硬脂酸镁 4g 共制备1000粒 处方4 葛根提取物86g(相当于原药材2000g) 瓜蒌提取物1 7.5g(相当于原药材100g) 淀粉 50g 微晶纤维素5g 2％HPMC水溶液 适量 硬脂酸镁 4g 共制备1000粒 处方5 葛根提取物43g(相当于原药材1000g) 瓜蒌提取物1 114g(相当于原药材1500g) 淀粉 50g 微晶纤维素5g 2％HPMC水溶液 适量 硬脂酸镁 4g 共制备1000粒 制法 将葛根提取物和瓜蒌提取物粉碎过100目筛备用；按照处方量称取辅料；将羟丙甲纤维素溶于水中制成2％的水溶液备用；将葛根提取物、瓜蒌提取物、淀粉、微晶纤维素混合均匀，加入2％HPMC水溶液适量，搅拌均匀，制成适宜软材；过20目筛制颗粒；颗粒在60℃的条件下烘干；干燥好的颗粒加入硬脂酸镁，过18目筛整粒，混合均匀；取样，半成品化验；按照化验确定的装量装入胶囊；成品全检，包装入库。本发明组合物制成的胶囊剂可以一天给药1～5次，一次1～10粒。
实施例5本发明药物组合物颗粒剂的制备 处方1 葛根提取物 107g(相当于原药材2500g) 瓜蒌提取物1 151g(相当于原药材2000g) 糖粉 1200g 2％HPMC50％乙醇溶液 适量 共制备 1000包 处方2 葛根提取物 21.4g(相当于原药材500g) 瓜蒌提取物1 76g(相当于原药材1000g) 糖粉 1200g 2％HPMC50％乙醇溶液 适量 共制备 1000包 处方3 葛根提取物 10.5g(相当于原药材250g) 瓜蒌提取物1 151g(相当于原药材2000g) 糖粉 1200g 2％HPMC50％乙醇溶液 适量 共制备 1000包 处方4 葛根提取物 69g(相当于原药材1600g) 瓜蒌提取物1 30g(相当于原药材400g) 糖粉 1200g 2％HPMC50％乙醇溶液 适量 共制备 1000包 处方5 葛根提取物 8.5g(相当于原药材200g) 瓜蒌提取物1 182g(相当于原药材2400g) 糖粉 1200g 2％HPMC50％乙醇溶液 适量 共制备 1000包 制法 将蔗糖粉碎过100目筛备用；将葛根提取物和瓜蒌提取物粉碎过100目筛备用；按照处方量称取辅料；将葛根提取物、瓜蒌提取物与糖粉以等量递加的方法混合均匀，加入2％HPMC50％乙醇溶液适量，搅拌均匀，制成适宜软材；过20目筛制颗粒；颗粒在60℃的条件下烘干；干颗粒过18目筛整粒；取样，半成品化验颗粒中主药的含量，确定装量；包装，成品全检，包装入库。本发明组合物制成的颗粒剂可以一天给药1～3次，一次1～2包。
实施例6本发明药物组合物口服液的制备 处方1 葛根提取物 21.4g(相当于原药材500g) 瓜蒌提取物176g(相当于原药材1000g) 苯甲酸钠 15g 甜菊甙 10g 水 加至10000ml 共制备 1000支 处方2 葛根提取物 86g(相当于原药材2000g) 瓜蒌提取物115g(相当于原药材200g) 苯甲酸钠 15g 甜菊甙 10g 水 加至10000ml 共制备 1000支 处方3 葛根提取物 22g(相当于原药材500g) 瓜蒌提取物1114g(相当于原药材1500g) 苯甲酸钠 15g 甜菊甙 10g 水 加至10000ml 共制备 1000支 处方4 葛根提取物 64g(相当于原药材1500g) 瓜蒌提取物138g(相当于原药材500g) 苯甲酸钠 15g 甜菊甙 10g 水 加至10000ml 共制备 1000支 处方5 葛根提取物 69g(相当于原药材1600g) 瓜蒌提取物131g(相当于原药材400g) 苯甲酸钠 15g 甜菊甙 10g 水 加至10000ml 共制备 1000支 处方6 葛根提取物 128g(相当于原药材3000g) 瓜蒌提取物1114g(相当于原药材1500g) 苯甲酸钠 15g 甜菊甙 10g 水 加至10000ml 共制备 1000支 制法 将葛根提取物和瓜蒌提取物用配液量60％的水溶解完全；将苯甲酸钠和甜菊甙用配液量20％的水溶解完全；合并上述两个溶液，补加水至全量；过0.8um的微孔滤膜过滤；半成品化验；灌装。成品全检，包装入库。本发明组合物制成的口服液可以一天给药1～3次，一次1～2支。
实施例7本发明药物组合物水针剂的制备 处方1 葛根提取物 43g(相当于原药材1000g) 瓜蒌提取物269g(相当于原药材2000g) 注射用水 加至5000ml 共制备 1000支 处方2 葛根提取物 86g(相当于原药材2000g) 瓜蒌提取物27g(相当于原药材200g) 注射用水 加至5000ml 共制备 1000支 处方3 葛根提取物 10.5g(相当于原药材250g) 瓜蒌提取物269g(相当于原药材2000g) 注射用水 加至5000ml 共制备 1000支 处方4 葛根提取物 43g(相当于原药材1000g) 瓜蒌提取物2104g(相当于原药材3000g) 注射用水 加至5000ml 共制备 1000支 处方5 葛根提取物86g(相当于原药材2000g) 瓜蒌提取物2 104g(相当于原药材3000g) 注射用水 加至5000ml 共制备1000支 制法 提前一天处理配液用的管道及容器等，临用前再用新鲜的注射用水冲洗；取配液量80％的注射用水，加入葛根提取物和瓜蒌提取物，加热搅拌溶解完全；补加注射用水至全量；加入配液量0.1％的针用活性炭，加热搅拌15分钟；经砂滤棒过滤脱炭。测定并调节溶液的pH值；经0.45um的微孔滤膜精滤；检查溶液的澄明度，半成品化验；将溶液熔封于玻璃安瓿中；100℃流通蒸汽灭菌30分钟；趁热将样品放入0.01％的亚甲蓝溶液中检漏；灯检，成品全检，包装入库。本发明组合物制成的水针可以一天给药1～3次，一次1～2支。
实施例8本发明药物组合物粉针剂的制备 处方1 葛根提取物 43g(相当于原药材1000g) 瓜蒌提取物269g(相当于原药材2000g) 甘露醇 300g 无菌注射用水 加至5000ml 共制备 1000支 处方2 葛根提取物 107g(相当于原药材2500g) 瓜蒌提取物269g(相当于原药材2000g) 甘露醇 300g 无菌注射用水 加至5000ml 共制备 1000支 处方3 葛根提取物 8.5g(相当于原药材200g) 瓜蒌提取物2110g(相当于原药材3200g) 甘露醇 300g 无菌注射用水 加至5000ml 共制备 1000支 处方4 葛根提取物 107g(相当于原药材2500g) 瓜蒌提取物2103g(相当于原药材2500g) 甘露醇 300g 无菌注射用水 加至5000ml 共制备 1000支 处方5 葛根提取物 22g(相当于原药材500g) 瓜蒌提取物269g(相当于原药材2000g) 甘露醇 300g 无菌注射用水 加至5000ml 共制备 1000支 制法 先将配液用的容器具及抗生素玻璃瓶，胶塞等进行无菌处理；按照处方量称取原辅料；取配液量80％的无菌注射用水，将葛根提取物和瓜蒌提取物加入，加热搅拌溶解完全。再加入甘露醇加热搅拌溶解完全，补加无菌注射用水至全量；加入配液量0.1％的针用活性炭，加热搅拌15分钟；经砂滤棒过滤脱炭。测定并调节溶液的pH值；经0.22um的微孔滤膜精滤；检查溶液的澄明度，半成品化验；分装于抗生素玻璃瓶中，半压塞。将样品放入冻干机中冷冻干燥。预冻-45℃5小时，低温真空干燥-45℃～0℃20小时，然后升温至25℃真空干燥3小时；冻干结束，压塞，轧盖；成品全检，包装入库。本发明组合物制成的粉针可以一天给药1～3次，一次1～2支。
实施例9本发明药物组合物氯化钠注射液的制备 处方1 葛根提取物43g(相当于原药材1000g) 瓜蒌提取物2 69g(相当于原药材2000g) 氯化钠900g 注射用水 加至100000ml 共制备1000瓶 处方2 葛根提取物8.5g(相当于原药材200g) 瓜蒌提取物2 83g(相当于原药材2400g) 氯化钠900g 注射用水 加至100000ml 共制备1000瓶 处方3 葛根提取物86g(相当于原药材2000g) 瓜蒌提取物2 3.5g(相当于原药材100g) 氯化钠900g 注射用水 加至100000ml 共制备1000瓶 处方4 葛根提取物 69g(相当于原药材1600g) 瓜蒌提取物214g(相当于原药材400g) 氯化钠 900g 注射用水 加至100000ml 共制备 1000瓶 处方5 葛根提取物 172g(相当于原药材4000g) 瓜蒌提取物269g(相当于原药材2000g) 氯化钠 900g 注射用水 加至100000ml 共制备 1000瓶 制法 提前一天处理配液用的管道及容器等，临用前再用新鲜的注射用水冲洗；取配液量20％的注射用水将瓜蒌提取物和红花黄色素加入加热搅拌溶解完全。将氯化钠用配液量40％的注射用水溶解完全；合并两溶液，补加注射用水至全量；加入配液量0.1％的针用活性炭，加热搅拌15分钟；经砂滤棒过滤脱炭。测定并调节溶液的pH值；经0.45um的微孔滤膜精滤；检查溶液的澄明度，半成品化验；灌装于100ml的输液瓶中；115℃热压灭菌30分钟；灯检，成品全检，包装入库。本发明组合物制成的输液可以一天给药1～3次，一次1～2瓶。
实施例10本发明药物组合物葡萄糖注射液的制备 处方1 葛根提取物 43g(相当于原药材1000g) 瓜蒌提取物269g(相当于原药材2000g) 葡萄糖 5000g 注射用水 加至100000ml 共制备 1000瓶 处方2 葛根提取物 17g(相当于原药材400g) 瓜蒌提取物283g(相当于原药材2400g) 葡萄糖 5000g 注射用水 加至100000ml 共制备 1000瓶 处方3 葛根提取物 86g(相当于原药材2000g) 瓜蒌提取物214g(相当于原药材400g) 葡萄糖 5000g 注射用水 加至100000ml 共制备 1000瓶 处方4 葛根提取物 86g(相当于原药材2000g) 瓜蒌提取物228g(相当于原药材800g) 葡萄糖 5000g 注射用水 加至100000ml 共制备 1000瓶 处方5 葛根提取物 86g(相当于原药材2000g) 瓜蒌提取物252g(相当于原药材1500g) 葡萄糖 5000g 注射用水 加至100000ml 共制备 1000瓶 制法 提前一天处理配液用的管道及容器等，临用前再用新鲜的注射用水冲洗，取配液量20％的注射用水将瓜蒌提取物和红花黄色素加入加热搅拌溶解完全。将葡萄糖用配液量40％的注射用水溶解完全；合并两溶液，补加注射用水至全量；加入配液量0.1％的针用活性炭，加热搅拌15分钟；经砂滤棒过滤脱炭。测定并调节溶液的pH值；经0.45um的微孔滤膜精滤；检查溶液的澄明度，半成品化验；灌装于100ml的输液瓶中；115℃热压灭菌30分钟；灯检，成品全检，包装入库。本发明组合物制成的输液可以一天给药1～3次，一次1～2瓶。
权利要求
1.一种用于心脑血管疾病的药物组合物，其特征在于，制成它所含药效组分的原料药的组成为葛根和瓜蒌，其重量份数为葛根125～2000份、瓜蒌100～2000份。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，其重量份数为葛根250～1000份、瓜蒌500～1500份。
3.如权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，其重量份数为葛根500份、瓜蒌1000份。
4.如权利要求1～3所述的任一药物组合物的制备方法，其特征在于，葛根和瓜蒌可以用适宜的溶剂和方法通过单提或混提制备得到提取物，总提取物再与药学上可接受的辅料混合制成任一制剂，所得总提取物的主要有效成分为黄酮类和甾体类化合物。
5.如权利要求1所述的药物组合物，该药物组合物还可以由葛根提取物和瓜蒌提取物制成，其重量份数为葛根提取物4～100份、瓜蒌提取物2～160份。
6.如权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，其重量份数为葛根提取物7.5～50份、瓜蒌提取物10～120份。
7.如权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，其重量份数为葛根提取物15～25份、瓜蒌提取物20～80份。
8.如权利要求5～7所述的任一药物组合物，其特征在于，所述的葛根提取物中总黄酮的含量不低于50％，瓜蒌提取物中甾体类化合物的含量不低于10％。
9.如权利要求1～3、5～7所述的任一药物组合物，其特征在于，该药物组合物可以制成任何一种临床上或药学上可接受的剂型。
10.如权利要求9所述的药物组合物，其特征在于，该药物组合物可以制成注射剂或口服制剂。
全文摘要
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种用于心脑血管疾病的药物组合物及其制备方法和用途，以及含有该药物组合物的制剂。制成该药物组合物所含药效成分的原料药的组成为葛根125～2000份，瓜蒌100～2000份，或者为葛根提取物4～100份，瓜蒌提取物2～160份。该药物组合物可以制成药学上可接受的任一剂型，优选注射剂或口服制剂。本发明药物组合物可以扩张冠状动脉，增加冠脉流量；抑制血小板聚集，降低血液粘度，改善血液流变学和微循环从而减少血栓形成；改善心脏供血功能，降低脑血管阻力，增加脑血管流量，改善脑微循环等作用。
文档编号A61K36/185GK101190254SQ200610070279
公开日2008年6月4日 申请日期2006年11月24日 优先权日2006年11月24日
发明者黄振华 申请人:黄振华