专利名称：一种含牛磺酸的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明属于医药领域，具体涉及一种治疗糖尿病的含牛磺酸的药物组合物。
背景技术：
牛磺酸普遍存在于人体中大部分器官及组织中，它维持人体各器官组织的平衡和运作，能够提高人体免疫力、消除疲劳，是人体必需的氨基酸之一。
磺酰脲类药物有格列齐特、格列吡嗪、格列喹酮、格列美脲和格列苯脲。它们降糖机理包括刺激胰岛β细胞及时分泌胰岛素，即通过刺激胰岛素的分泌，而不是增加β细胞胰岛素的合成；所以，磺酰脲类降糖药物一般应在餐前服用；该类药物的磺酰脲基团是药物发挥作用的药效团。以下是磺酰脲类药物的结构格列奇特随着防治糖尿病诊疗水平的提高，糖尿病患者寿命增加，病程延长，心、脑、肾、血管病变及神经病变等糖尿病并发症的出现已成为不可忽视的问题，这些并发症已经占糖尿病死亡原因70％以上，因此，对糖尿病慢性并发症的临床和实验研究正逐步成为一种必要。
近来的研究表明，非酶糖基化与糖尿病并发症的关系近年来的研究日益深入，医生逐步认识到了糖尿病慢性并发症的发生发展，与蛋白质在高糖环境下发生非酶促蛋白糖化密切关。具体病程发展是当糖尿病患者体内的大量葡萄糖分子先与蛋白质上的E-氨基形成可逆性的醛亚胺，后形成几乎为不可逆性的酮胺(果糖胺)，若为半衰期长的蛋白质，则继续经脱氢、脱水和分子重排等反应形成复杂和不可逆的晚期糖基化终产物(advancedglycation end-products，AGEs)。实验研究表明AGEs可严重破坏组织蛋白和血清蛋白的正常结构与功能。晚期糖基化终产物是是脂褐素的基本成分。而脂褐素被溶酶体吞噬后，在细胞内堆积，干扰细胞正常代谢，影响细胞功能并产生细胞毒性作用，加速老化进程。这些糖基化产物，通过与特殊的AGEs受体作用或直接作用，进而引发多种病理反应。非酶糖基化反应形成的AGEs性质非常稳定，到目前为止，尚未发现能够使AGEs逆转的酶系。
由于糖基化产物的形成不需要酶催化，所以其对人体的破坏作用无处不在，这也可以解释糖尿病的并发症几乎分布人体的包括心脏、大脑、胰腺、肝脏、肾脏、眼睛、神经、骨骼、皮肤所有组织和器官的原因。
2型糖尿病人最初用磺酰脲类药物时能有效地控制血糖，其后疗效逐渐降低甚至失效的现象，称为磺酰脲类药物继发性失效。其主要原因是第一，疗程的延长使胰岛β细胞对磺酰脲类药物的敏感性下降，因磺酰脲类药物的降糖机制是通过对胰岛β细胞的直接刺激促使其分泌胰岛素。第二，胰岛β细胞功能进一步恶化，因磺酰脲类药物的作用，使胰岛β细胞长期超负荷地分泌胰岛素，以满足机体代谢的需要和维持血糖的稳定。随病程延长，β细胞功能进一步衰竭，再给予磺酰脲类药物刺激β细胞，也不能进一步促进其胰岛素的分泌。第三，胰岛素抵抗和胰岛素不足是2型糖尿病发病的两个基本环节。胰岛素抵抗可随病程进一步加重。磺酰脲类药物是糖尿病患者的最常用的药物类型，如何解决磺酰脲类药物继发性失效也是糖尿病临床的难点。
高血糖引起的非酶促蛋白糖化并影响蛋白质的正常结构和功能已普遍被人们所认识。有许多研究工作正致力于寻找能够阻断非酶糖化的药物，但目前尚在实验阶段，由于研发费用的高昂，其制剂的价格也将非常昂贵。利用现有资源，研发抑制晚期糖基化终产物在体内的生成的药物，成为遏制糖尿病并发症的关键问题。
发明内容
本发明的目的在于提供一种含牛磺酸的药物组合物。
本发明的目的在于提供一种含牛磺酸的药物组合物的制备方法。
发明的再一目的是提供一种含牛磺酸的药物组合物的用途。
具体地说，本发明提供的一种牛磺酸的药物组合物由磺酰脲类药物与牛磺酸组成。
所述的含牛磺酸的药物组合物中磺酰脲类药物与牛磺酸的重量比为1∶10-1000，优选的重量比为1∶100-500。所述的磺酰脲类药物选自格列齐特、格列吡嗪、格列喹酮、格列美脲和格列苯脲。
所述的含牛磺酸的药物组合物加入药学上可接受的辅料可以制备成片剂、注射剂、胶囊剂、丸剂、糖浆剂、颗粒剂、口服溶液剂、口服混悬剂或口服乳剂；其中注射剂包括小容量注射剂、大容量注射剂、粉针剂和冻干粉针剂。
所述的药学上可接受的辅料，其特征在于选自淀粉、糊精、羧甲基淀粉纳、羟丙基淀粉、变性淀粉、乳糖、微晶纤维素、羟丙甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、硫酸钙、磷酸氢钙、磷酸钙、碳酸钙、氧化镁、微粉硅胶、氧化铝、氢氧化铝、硼酸、硬脂酸镁、水、乙醇、磷脂、吐温-20、吐温-40、吐温-60、吐温-80、司盘-20、司盘-40、司盘-60、司盘-80、蔗糖酯、聚甘油脂肪酸酯、卡波姆、普朗尼克、羟乙基纤维素、甲壳素、甲壳糖、琼脂、黄原胶、甘氨酸、苹果酸、抗坏血酸、亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、山梨酸、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸、聚乙二醇PEG-200、聚乙二醇PEG-400、聚乙二醇PEG-600、聚乙二醇PEG-1000、聚乙二醇PEG-4000、聚乙二醇PEG-6000中的一种或多种的组合。
发明所述牛磺酸和磺酰脲类组合对蛋白质非酶糖化均未见有关报道。经过临床实验后惊喜地发现含牛磺酸的药物组合物除有降糖作用外，还对能够阻断晚期糖基化终产物的生成，对糖尿病慢性并发症有改善和逆转作用；此外，本发明还对发生磺酰脲类药物继发性失效的病人有良好的降糖治疗作用，能够逆转和预防磺酰脲类药物继发性失效。
同时本发明所述的含牛磺酸的药物组合物对AGEs的生成有较强的抑制作用，说明本发明药物组合物对AGEs引起的糖尿病并发症有改善作用。在实验中也观察到，在同一浓度下含牛磺酸的药物组合物对AGEs的抑制，以荧光产物的抑制作用较强，这可能是因为AGEs成分复杂，有的产生荧光反应而无棕色现象等，但两者的总趋势是一致的。当磺酰脲类药物与牛磺酸的配时对AGEs的抑制作用较强；而牛磺酸与双胍类药物二甲双胍或糖苷酶抑制类药物阿卡波糖配伍AGEs的抑制作用很弱，且没有剂量相关。
具体实施例方式
下面用实施例进一步描述本发明，有利于对本发明及其优点、效果更好的了解，但所述实施例仅用于说明本发明而不是限制本发明。
实施例1处方牛磺酸 4000g格列美脲10g糊精1500g变性淀粉1400g制成 10000粒胶囊将格列美脲、牛磺酸、变性淀粉和糊精粉碎，混匀，制粒，灌装，即得。
实施例2处方牛磺酸 4000g格列苯脲25g糊精1500g变性淀粉1400g制成 10000粒胶囊将格列苯脲、牛磺酸和变性淀粉和糊精粉碎，混匀，制粒，灌装，即得。
实施例3处方牛磺酸 4000g格列奇特800g糊精1500g变性淀粉1400g制成 10000片将格列奇特、牛磺酸、变性淀粉和糊精粉碎，混匀，制粒，压片，即得。
实施例4处方牛磺酸 4000g格列喹酮300g糊精1500g变性淀粉1400g制成 10000片将格列喹酮、牛磺酸、变性淀粉和糊精粉碎，混匀，制粒，压片，即得。
实施例5处方牛磺酸 4000g格列吡嗪50g 糊精1500g变性淀粉1400g制成 10000片将格列吡嗪、牛磺酸、变性淀粉和糊精粉碎，混匀，制粒，压片，即得。
实验例1实验目的通过体外建立蛋白质非酶糖化系统和测试，观察含牛磺酸的药物组合物对蛋白质糖化终产物(AGEs)的抑制作用。
1实验材料1.1试剂牛血清白蛋白，含量为96％-99％，Sigma公司产品(华美生物工程公司进口分装)。
1.2药物把牛磺酸与格列齐特、格列吡嗪、格列喹酮、格列美脲、格列苯脲、二甲双胍和阿卡波糖各自按照配比进行筛选。
1.3仪器752型紫外分光光度计，上海第三分析仪器厂；RF-5302PC双波长荧光光度计，日本岛津公司；DNP-9272型电热恒温培养箱，上海精密实验设备有限公司。
2方法和结果2.1配制各含牛磺酸含牛磺酸的药物组合物终浓度为0.5，0.1mg/mL，分别加入葡萄糖(Glu)终浓度为200mmol/L、牛血清白蛋白终浓度为40g/L糖化系统，200U/mL青、链霉素双抗液抗菌。同时另设其他对照(1)不加药物完整的非酶糖化系统；(2)不加药物不含葡萄糖的系统；(3)加有药物不含白蛋白的系统；(4)加有药物不含葡萄糖的系统。37℃温孵8周后，分别于400nm处测定AGEs棕色变的紫外吸光度值(A)和采用荧光光度计(激发波长370nm，发射波长440nm，缝1.5nm)测定AGEs的荧光度值(F)，并按下式计算抑制率(IR)，结果见表1。
棕色产物抑制握率IR(％)＝[A药物-A对照3-A对照4[/[A对照1-A对照2]×100％荧光产物抑制率IR(％)＝[F药物-F对照3-F对照4]/[F对照1-F对照2]×100％表1 AGEs对含牛磺酸的药物组合物的活性筛选结果
3结论本发明含牛磺酸的药物组合物对AGEs的生成有较强的抑制作用，说明药物组合物对AGEs引起的糖尿病并发症有改善作用。发明人实验中也观察到，在同一浓度下含牛磺酸的药物组合物对AGEs的抑制，以荧光产物的抑制作用较强，这可能是因为AGEs成分复杂，有的产生荧光反应而无棕色现象等，但两者的总趋势是一致的。当磺酰脲类药物与牛磺酸的配时对AGEs的抑制作用较强；而牛磺酸与双胍类药物二甲双胍或糖苷酶抑制类药物阿卡波糖配伍AGEs的抑制作用很弱，且没有剂量相关。
实验例2实验目的发明的含牛磺酸的药物组合物胶囊剂与格列苯脲片对糖尿病治疗的疗效对比。
1一般资料1.1病例资料本次76例首次确诊的糖尿病患者中，男36例，女30例，年龄48-71岁，平均51±13岁。糖尿病患者分为治疗组、对照组。治疗组男18例，女15例，共33例；对照组男18例，女15例，共33例。患者均未发生糖尿病眼病、糖尿病肾病、肝病、心脑血管病和周围神经病变等方面并发症，不需要住院治疗。
1.2诊断标准按照世界卫生组织的标准，空腹血糖等于或高于7.8mmol/l。
1.3治疗方法1.3.1治疗组发明的含牛磺酸的药物组合物的制剂(实施例2)口服。每日2-3次，每次1-2粒，餐前半小时服用。服用10-14日后，可逐渐减量为每日2次，每次1粒的维持剂量；如需加量，最大剂量为每次2粒，每日3次。连续用药并病例随访18个月，每月定期检查1次餐前血糖水平，治疗组共进行33×18＝594人次检测；0、12、15、18月各进行1次糖尿病肾病的筛查。
1.3.2对照组格列苯脲片口服，每日2-3次，每次1-2粒，餐前半小时服用。服用10-14日后，根据餐后2小时血糖的情况调整服药剂量如疗效满意，可逐渐减量为每日2次，每次1粒的维持剂量；如需加量，最大剂量为每次2粒，每日3次。连续用药并病例随访18个月，每月定期检查1次餐前血糖水平，对照组共进行33×18＝594人次检测；0、12、15、18月各进行1次糖尿病肾病的筛查。
2治疗效果2.1.血糖监控18个月内，患者血糖控制在7.8mmol/1以上，判定为发生高血糖，患者血糖低于2.8mmol/1，判定为发生低血糖无糖。监控数据结果见表2。
表2对患者血糖控制的监控数据
2.2糖尿病并发症的筛查对受试者的糖尿病肾病的监测，糖尿病肾病正常情况下24小时尿样蛋白检测结构小于30mg/24hr，微量蛋白尿尿样蛋白检测结果介于30-299mg/24hr是处于糖尿病肾病的临界状态，临床蛋白尿尿样蛋白检测结果大于300mg/24hr，即可确诊为糖尿病肾病。监控数据见表3。
表3对患者糖尿病肾病并发症的监控数据
3结论与格列苯脲片相比，从用药剂量上看本发明的含牛磺酸的药物组合物中格列苯脲剂量也低于对照组，而且发明的含牛磺酸的药物组合物对于患者血糖的控制优于格列苯脲片；发明的含牛磺酸的药物组合物控制了高血糖和糖尿病病肾病发生，并且大大降低了低血糖的发生机率。
从临床效果来看，发明的含牛磺酸的药物组合物应证了实验例1的筛选结果，该发明能够减少糖尿病并发症的发生。
实验例3临床观察目的含牛磺酸的药物组合物治疗磺酰脲类降糖药继发性失效的临床疗效。
2型糖尿病患者早期通过控制饮食、适当运动及口服磺酰脲类药物多数可将血糖控制在正常范围，但随着用药时间的延长，多会出现磺酰脲类降糖药继发性失效。
1资料和方法1.1一般资料50例患者均符合WHO于1999年颁布的糖尿病诊断标准，其中男30例，女20例；年龄32-70岁，平均51岁；病程3-18年，平均10.5年。在饮食控制和适当运动的基础上，格列美脲均用至最大量，服用疗程均在9个月以上，但疗效不佳，空腹血糖(FBG)在10.3-15.5mmol/L，餐后2小时血糖(2hBG)在11.1-25.6mmol/L，HbAlc＞10％。以上病例物已经确认为磺酰脲类降糖药继发性失效病例。
1.2治疗方法停止服用原磺酰脲类降糖药物，改为服用发明的含牛磺酸的药物组合物(实施例1)，每天3次，每日1-2粒胶囊，餐前服用，整个疗程为3周。
1.3疗效评定标准见表4。
表4糖尿病控制标准(mmol/L)
2治疗结果50例病例中，空腹血糖控制满意者30例，占60％；良好者13例，占26％；尚可者6例，占12％；较差者1例，占2％；总有效率达98％。餐后2小时血糖控制满意者28例，占56％；良好者15例，占30％；尚可者4例，占8％；较差者3例，占6％；总有效率达94％。
3讨论通过临床观察发现，患者服用格列美脲已经不能有效控制血糖的情况下，改用含牛磺酸的药物组合物治疗继2型糖尿病，可将患者的空腹血糖和餐后2小时血糖均降至理想水平。
权利要求
1.一种含牛磺酸的药物组合物，其特征在于所述药物组合物由磺酰脲类药物与牛磺酸组成。
2.根据权利要求1所述的含牛磺酸的药物组合物，其特征在于其中所述的磺酰脲类药物与牛磺酸的重量比为1∶10-1000。
3.根据权利要求2所述的含牛磺酸的药物组合物，其特征在于其中所述的磺酰脲类药物与牛磺酸的重量比为1∶100-500。
4.根据权利要求1-3之任一所述的含牛磺酸的药物组合物，其特征在于其中所述的磺酰脲类药物选自格列齐特、格列吡嗪、格列喹酮、格列美脲和格列苯脲。
5.根据权利要求1-3之任一所述的含牛磺酸的药物组合物，其特征在于所述的药物组合物加入药学上可接受的辅料可以制备成片剂、胶囊剂、丸剂、糖浆剂、颗粒剂、口服溶液剂、口服混悬剂、口服乳剂、小容量注射剂、大容量注射剂、粉针剂和冻干粉针剂。
6.权利要求1-3之任一所述含牛磺酸的药物组合物在制备治疗糖尿病并发症药物中的应用。
7.权利要求1-3之任一所述含牛磺酸的药物组合物在治疗磺酰脲类药物继发性失效药物中的应用。
全文摘要
本发明属于医药领域，具体涉及一种含牛磺酸的药物组合物及其制备方法和用途。本发明的药物组合物由牛磺酸和磺酰脲类药物组成，它可以用于治疗糖尿病的药物的应用，尤其是糖尿病并发症以及磺酰脲类药物继发性失效的方面的应用，具有良好的疗效。
文档编号A61K9/48GK1833640SQ200610072999
公开日2006年9月20日 申请日期2006年4月10日 优先权日2006年4月10日
发明者张玉梅 申请人:诺氏制药(吉林)有限公司