专利名称：醒脑静固体分散体药物组合物及其制剂和制备方法
技术领域：
本发明涉及一种醒脑静固体分散体药物组合物及其制剂，同时本发明还涉及所述醒脑静固体分撒体药物组合物的制备方法，属于中药制药领域。
背景技术：
醒脑静注射液是卫生部确定的临床急救常用中成药品之一，国家中医药管理局列入首批急救必备药物之一，具有清热泻火，凉血解毒，开窍醒脑，醒脑静注射液用于治疗急性小儿上呼吸道感染高热、病毒性脑炎高热、小儿化脓性扁桃体炎，老年脑血管性痴呆症、脑中风等病取得了满意疗效，但注射液使用不便，容易导致过敏反应，并且当病人无意识障碍时，完全可以通过口含或口服等给药途径给药，同样可以取得满意疗效。并且现行的制备工艺(卫生部中成药成方制剂部颁标准第17分册)存在一定的缺陷，特别是对贵重药麝香只采用水蒸气蒸馏，郁金、栀子也只是用水蒸气蒸馏，并没有对姜黄素、栀子甙等活性成分进行提取，对药材造成了极大的浪费，故现行的醒脑静注射液工艺有待改进和提高。申请号为200410097167.0的中国专利公开了一种治疗脑膜炎、肝昏迷等疾病治疗的药物组合物，该发明是完全按照现行的醒脑静注射液的制备工艺(卫生部中成药成方制剂部颁标准第17分册)通过剂改完成的，同样存在醒脑静注射液的制备工艺缺陷，对组合物中的挥发性药材麝香和冰片没有提出新的处理方法，对活性成分姜黄素、栀子甙也没有进行提取，对重要活性成分的保留没有提出可靠的技术保障，没有对活性成分的控制提出量化指标。
发明内容
本发明的目的是提供一种高效、速效、稳效、使用安全、方便的醒脑静有效成分的固体分散体药物组合物。
本发明的另一个目的是提供这种醒脑静固体分散体的制备方法。
本发明的目的还在于提供醒脑静固体分散体的制剂。
为达到上述的目的，本发明的技术方案如下本发明的醒脑静固体分散体药物组合物，它是由下述重量配比的原料制成的，麝香、冰片、郁金挥发油、郁金总姜黄素、栀子总甙、聚乙二醇类、甘油明胶、聚氧乙烯单硬酯酸酯、硬酯酸钠，各组分的重量比依次为3.5～10.5∶0.5～1.5∶0.15～1.83∶1.2～4.5∶1.05～3.5∶1.0～30.5∶0～2∶0～3∶0～2。
所述的麝香是采用原粉加入乙醇研磨成麝香糊状物备用，麝香和乙醇的重量比例是1∶0.1～4；所述的冰片用乙醇研成细粉后备用，冰片和乙醇的重量比例是1∶0.1～5，所用乙醇的浓度均为35％～100％。
所述的郁金挥发油和郁金总姜黄素，是由下述提取工艺制备的，郁金采用水蒸气蒸馏法提取挥发油，药渣采用70％的弱酸性乙醇浸提，将乙醇提取液于30～60℃之间减压浓缩至相对密度为1.0～1.2时，加入95％的乙醇至含醇量达到50％～80％，取上清液，沉淀用乙醇反复洗涤，洗涤液和上清夜以3000～5000r.min-1离心30min，将乙醇液减压回收至提取物比重为1.20～1.35，其中姜黄素的含量为25％～40％。
所述的栀子总甙是由下述的提取工艺制备的，栀子14～16目颗粒，用20％～90％的乙醇提取，将提取液于30～50℃减压浓缩至相对密度为1.15～1.25，加入95％的乙醇至含乙醇量为50～70％，取上清液减压浓缩至相对密度为1.25～1.30，其中总甙含量为25～50％。
醒脑静固体分散体的制剂为滴丸、栓剂、胶囊、片剂、分散片、口崩片、颗粒剂和凝胶剂。
醒脑静固体分散体的制备方法在密闭的具有冷却循环加热保温系统的装置内，将所述重量比的聚乙二醇类、甘油明胶、聚氧乙烯单硬酯酸酯和硬酯酸钠混合加热熔融后，加入所述重量比例的麝香、冰片、郁金挥发油、郁金总姜黄素、栀子总甙、采用先进的高剪切均质技术将各组份强制分散均匀制备成于80～90℃保温备用的固体分散体药液，。
醒脑静固体分散体滴丸的制备方法将上述的80～90℃保温备用的固体分散体组合物药液滴入混合冷却液中，滴速为40～80滴/分钟，冷却液为二甲硅油与液体石蜡的混合液，二甲硅油和液体石蜡重量比例为0～4∶10～6，采用梯度冷却，最上端15厘米～20厘米控制在0℃～5℃，中间段为0℃～-5℃，末端20厘米控制在-5℃～-10℃，滴距为5～7厘米，平均丸重为25～30mg，重量差异在±10％以内，即得成型滴丸。
醒脑静固体分散体栓剂的制备方法将上述的80～90℃保温备用的醒脑静固体分散体组合物药液直接注入儿童栓模机或成人栓模机中，制成儿童或成人两种栓剂。
醒脑静固体分散体胶囊剂的制备方法将上述的醒脑静固体分散体滴丸冷冻粉碎成14～16目颗粒装入胶囊中即得胶囊剂。
设备1密闭的具有冷却循环加热保温系统的装置是广州粤锋机械制造厂制造。
高剪切乳化反应釜是上海启双机电制造有限公司制造。
滴丸机是滴丸机DWJ-2000系列自动化滴丸生产线由烟台百药泰中药科技发展有限公司制造。
本发明的优势通过下述药理实验，进行进一步的说明。对本发明的醒脑静滴丸与醒脑静注射液及根据申请号为CN200410097167.0的工艺自制的滴丸进行药效学对比实验，主要根据本专利醒脑静滴丸的临床适应症，进行退热试验、醒脑静制剂对局灶性脑缺血大鼠神经的保护作用、醒脑静对小鼠记忆功能的保护作用三项试验。
1退热试验成年家兔100只，雌雄各半，体重25±0.5kg，全部动物于试验前测直肠温度3次，每隔15min测一次，以平均值作为原始值，基础体温为38.2±0.4℃，随机分为对照组、模型组(用兔出血热病毒造成家兔病毒性高热模型)、醒脑静注射液组(江苏省无锡市山禾药业)、醒脑静滴丸组1(本发明产品)、醒脑静滴丸组2(采用申请号为CN200410097167.0的制备工艺，使用与本发明相同的辅料自制)，每组20只。观察指标有(1)平均发热时间。(2)发热高峰Δt均数，(3)体温反应均指数(TRI)，(4)脑脊液cAMP、PGE2含量测定，试验结果见表1、2、3，试验结果表明醒脑静制剂对RHFV病毒所致发热家兔有明显的解热作用，灌胃给予相应醒脑静制剂，能有效改变RHFV家兔的发热曲线，平均发热高峰显著降低，10小时发热指数显著减小P＜0.01，随着直肠温度的下降脑脊液中PGE2、cAMP含量也恢复到发热前水平。本发明产品的解热作用相对较强。
2.醒脑静对局灶性脑缺血大鼠神经的保护作用。采用线栓法制备大鼠右侧大脑中动脉阻断(middle cerebral arteraryocclusion，MACO)模型，分别采用Zausing分级评分、脑梗死体积测定观测醒脑静对局灶性脑缺血大鼠的影响。大鼠永久性局灶性脑缺血模型的建立选12周龄Wistar雄性大鼠(军事医学科学院实验动物中心提供)，体重(250±20)g。参照zea-longa等建立的方法，尼龙线进入长度距颈动脉分叉处约(19±2)mm。术前禁食12h，自由饮水，术中保持环境温度在25～30℃。模型成功的标志是动物苏醒后出现同侧的Hornerte特征和对侧以前肢为重的偏瘫。醒脑静制剂组分别于术前40min和术后即刻给药，试验结果见表4、表5，大鼠脑缺血3、6h，醒脑静注射液、申请号为CN200410097167.0的醒脑静滴丸和本专利产品预处理的MACO大鼠神经功能缺损评分明显低于模型组(P＜0 01)，但缺血24h的差异无统计学意义(P＞0 05)。脑缺血6h，醒脑静注射液、申请号为CN200410097167.0的醒脑静滴丸及本专利产品预处理的MACO大鼠脑梗死体积与模型组的差异无显著性(P＞0 05)。脑缺血24h的差异有非常显著意义(P＜0 01)，缺血24h，脑梗死灶体积较模型组明显缩小(P＜0 01)。说明三种醒脑静制剂在短期内可以改善缺血大鼠神经行为，从长远疗效上看，可以明显减小脑梗死灶的体积，其在缺血性脑损伤中的治疗作用是肯定的，本专利产品药效相对较强。
3醒脑静对小鼠记忆功能的保护作用。采用东莨菪碱及短暂性脑缺血的方法制备小鼠记忆功能障碍的模型，跳台法和避暗法测试其被动回避能力。
3.1跳台法(东莨菪碱组)小鼠100只，雌雄兼用，平均分为5组，分别为NS+NS，NS+东莨菪碱，东莨菪碱+醒脑静注射液，东莨菪碱+醒脑静滴丸组1(本发明产品)，东莨菪碱+醒脑静滴丸组2。连续灌胃给药5天，于第5天给药后1h进行跳台训练，除NS+NS组外，其余各组在训练前40min ip东莨菪碱4.5mg/kg。24h后测试记忆成绩。记录潜伏期和错误次数。结果见表6，醒脑静制剂均可明显减少错误次数，对东莨菪碱所致的小鼠记忆获得障碍有明显保护作用。
3.2小鼠脑缺血再灌注模型的制备雄性小鼠100只，体重28～30g，水合氯醛(300ml/kg ip)麻醉后，仰卧位固定，颈部正中切开皮肤约7mm，分离两侧颈总动脉，按Himori法埋线后缝合切口。学习记忆的测试采用避暗法。术后48h将小鼠放避暗仪中自由活动3min，3min内不进入暗室者剔除。将经过预选的小鼠分为五组，分别为假手术组，对照组(即脑缺血再灌注组)，醒脑静注射液组、醒脑静滴丸组1(本发明产品)和醒脑静滴丸组2。1h后正式进行学习训练，电压38v。训练后立即将颈下部两端丝线拉紧，阻断两侧颈总动脉造成大脑缺血状态，5min后轻拉两耳后引线，使颈总动脉恢复血液再灌注。假手术组操作同上，但不进行缺血再灌注。其中醒脑静保护组于训练前40min灌胃给予醒脑静相应制剂。24h后测试记录成绩。结果见表7，小鼠学习训练后立即脑缺血5min，24h后重复试验时，对照组(即脑缺血再灌注组)小鼠潜伏期缩短，错误次数增多，表现出明显的记忆功能障碍。预先给予醒脑静制剂则对小鼠脑缺血再灌注所致的记忆功能障碍有明显保护作用。
从以上药效试验结果来看醒脑静制剂对RHFV病毒所致发热家兔有明显的解热作用；三种醒脑静制剂在短期内均可以改善缺血大鼠神经行为，从长远疗效上看，可以明显减小脑梗死灶的体积，其在缺血性脑损伤中的治疗作用是肯定的，预先给予醒脑静制剂则对小鼠脑缺血再灌注所致的记忆功能障碍有明显保护作用；从实验数据来看本发明产品具有更好的效果。
表1醒脑静对病毒性发热家兔平均发热高度及发热指数的影响
注#于对照组比较P＜0.01，*与模型组比较P＜0.01，
K=LogD1-logD2t2-t1]]>
表11赤贝乳结清对小鼠体内炭粒廓清功能的影响(X±SD)
与对照组比较*P＜0.05由表11可知，赤贝乳结清2.56g/kg组可明显提高小鼠单核巨噬细胞的吞噬功能。通过上述二项免疫测试指标证实本品具有一定的增强自身免疫功能作用。
八，赤贝乳结清对小鼠扭体反应发生率的影响取50只小鼠，随机分为5组，每组动物10只，第1、2、3组为赤贝乳结清高、中、低剂量组，剂量分别为2.56g、1.28g、0.64g/kg第4组为阳性药阿斯匹林，剂量为0.3g/kg，第5组为对照组，每日ig给药1次，动物连续灌胃给药5天，于末次给药30分钟后立即腹腔注射0.6％醋酸生理盐水溶液0.2ml/只，观察小鼠10分钟内出现的扭体反应次数，结果见表12。
表4大鼠缺血Zausinger分级评分
*与模型组比较P＜0.01表5大鼠脑梗死灶体积
注*与模型组比较P＜0.01
表6醒脑静制剂对东莨菪碱导致的小鼠学习记忆功能障碍的影响
注#对模型组P＜0.001，*对NS+东莨菪碱组P＜0.05表7醒脑静制剂对小鼠脑缺血再灌注损伤所致的小鼠学习记忆功能障碍的影响
注对假手术组，#P＜0.001，对对照组(即脑缺血再灌注组)*P＜0.05，**P＜0.01以下实施例用于进一步详细说明本发明，但非限定本发明。
具体实施例方式
实施例1处方组成麝香3750mg、冰片500mg、郁金挥发油0.5ml、郁金总姜黄素200mg、栀子总甙200mg、PEG6000 6975mg制备在密闭的具有冷却循环加热保温系统的装置内，将聚乙二醇加热熔融后，加入权利栀子总甙、姜黄素、郁金挥发油、麝香糊状物、冰片粉末，采用先进的高剪切均质技术将各组份强制分散均匀，于80～90℃保温滴制，将80～90℃保温备用的药液滴入混合冷却液中，滴速为40～80滴/分钟，冷却液为二甲硅油与液体石蜡的混合液，二者比例为(0～4)∶(10～6)，采用梯度冷却，最上端15厘米～20厘米控制在0℃～5℃，中间段为0℃～-5℃，末端20厘米控制在-5℃～-10℃，滴距(滴头至冷却剂页面的距离为5～7厘米)，平均丸重为25～30mg，重量差异在±10％以内，即得成型滴丸。
实施例2处方组成麝香3750mg、冰片500mg、郁金挥发油1.0ml、郁金总姜黄素250mg、栀子总甙250mg、PEG6000 7502mg制备在密闭的具有冷却循环加热保温系统的装置内，将聚乙二醇加热熔融后，加入权利栀子总甙、姜黄素、郁金挥发油、麝香糊状物、冰片粉末，采用先进的高剪切均质技术将各组份强制分散均匀，于80～90℃保温滴制，将80～90℃保温备用的药液滴入混合冷却液中，滴速为40～80滴/分钟，冷却液为二甲硅油与液体石蜡的混合液，二者比例为(0～4)∶(10～6)，采用梯度冷却，最上端15厘米～20厘米控制在0℃～5℃，中间段为0℃～-5℃，末端20厘米控制在-5℃～-10℃，滴距(滴头至冷却剂页面的距离为5～7厘米)，平均丸重为25～30mg，重量差异在±10％以内，即得成型滴丸。将此滴丸冷冻粉碎成14～16目颗粒，装入胶囊，即为临床上使用的胶囊。实施例3处方组成麝香7500mg、冰片1000mg、郁金挥发油1.5ml、郁金总姜黄素250mg、栀子总甙300mg、PEG200 50mg、PEG6000 18103mg制备在密闭的具有冷却循环加热保温系统的装置内，将聚乙二醇加热熔融后，加入权利2要求的栀子总甙、姜黄素、郁金挥发油、麝香糊状物、冰片粉末，采用先进的高剪切均质技术将各组份强制分散均匀，于80～90℃保温滴制，将80～90℃保温备用的药液滴入混合冷却液中，滴速为40～80滴/分钟，冷却液为二甲硅油与液体石蜡的混合液，二者比例为(0～4)∶(10～6)，采用梯度冷却，最上端15厘米～20厘米控制在0℃～5℃，中间段为0℃～-5℃，末端20厘米控制在-5℃～-10℃，滴距(滴头至冷却剂页面的距离为5～7厘米)，平均丸重为25～30mg，重量差异在±10％以内，即得成型滴丸。
实施例4处方麝香7500mg、冰片1000mg、郁金挥发油1.5ml、郁金总姜黄素250mg、栀子总甙300mg、聚氧乙烯单硬酯酸酯800mg、PEG20050mg、PEG6000 1730mg制备在密闭的具有冷却循环加热保温系统的装置内，将聚乙二醇、聚氧乙烯单硬酯酸酯加热熔融后，加入权利2要求的栀子总甙、姜黄素、郁金挥发油、麝香糊状物、冰片粉末，采用先进的高剪切均质技术将各组份强制分散均匀，于80～90℃保温滴制，将80～90℃保温备用的药液滴入冷却液中，滴速为40～80滴/分钟，冷却液为液体石蜡，采用梯度冷却，最上端15厘米～20厘米控制在0℃～5℃，中间段为0℃～-5℃，末端20厘米控制在-5℃～-15℃，滴距(滴头至冷却剂页面的距离为5～7厘米)，平均丸重25～30mg，重量差异在±10％以内，即得成型滴丸。
实施例5处方麝香7500mg、冰片1000mg、郁金挥发油1.5ml、郁金总姜黄素250mg、栀子总甙300mg、聚氧乙烯单硬酯酸酯200mg、甘油明胶600mg、PEG6000 10000mg、适量蒸馏水。
制备在密闭的具有冷却循环加热保温系统的装置内，将聚乙二醇、聚氧乙烯单硬酯酸酯加热熔融后，加入甘油明胶溶液、权利2要求的栀子总甙、姜黄素、郁金挥发油、麝香糊状物、冰片粉末，采用先进的高剪切均质技术将各组份强制分散均匀，于80～90℃保温备用，将80～90℃保温备用的药液注入儿童和成人栓模中，制成儿童和成人栓剂。
以上实施例并不是本发明的全部，在本发明所述参数范围内，均可实现本发明所述效果。
权利要求
1.醒脑静固体分散体药物组合物，其特征在于它是由下述重量配比的原料制成的，麝香、冰片、郁金挥发油、郁金总姜黄素、栀子总甙、聚乙二醇类、甘油明胶、聚氧乙烯单硬酯酸酯、硬酯酸钠，各组分的重量比依次为3.5～10.5∶0.5～1.5∶0.15～1.83∶1.2～4.5∶1.05～3.5∶1.0～30.5∶0～2∶0～3∶0～2。
2.如权利要求1所述的醒脑静固体分散体药物组合物，其特征在于所述的麝香是采用原粉加入乙醇研磨成麝香糊状物备用，麝香和乙醇的重量比例是1∶0.1～4；所述的冰片用乙醇研成细粉后备用，冰片和乙醇的重量比例是1∶0.1～5。
3.如权利要求1所述的醒脑静固体分散体药物组合物，其特征在于所述的郁金挥发油和郁金总姜黄素，是由下述提取工艺制备的，郁金采用水蒸气蒸馏法提取挥发油，药渣采用70％的弱酸性乙醇浸提，将乙醇提取液于30～60℃之间减压浓缩至相对密度为1.0～1.2时，加入95％的乙醇至含醇量达到50％～80％，取上清液，沉淀用乙醇反复洗涤，洗涤液和上清夜以3000～5000r.min-1离心30min，将乙醇液减压回收至提取物比重为1.20～1.35，其中姜黄素的含量为25％～40％。
4.如权利要求1所述的醒脑静固体分散体药物组合物，其特征在于所述的栀子总甙是由下述的提取工艺制备的，栀子14～16目颗粒，用20％～90％的乙醇提取，将提取液于30～50℃减压浓缩至相对密度为1.15～1.25，加入95％的乙醇至含乙醇量为50～70％，取上清液减压浓缩至相对密度为1.25～1.30，其中总甙含量为25～50％。
5.如权利要求1所述的醒脑静固体分散体的制剂，其特征在于醒脑静固体分散体的制剂为滴丸、栓剂、胶囊、片剂、分散片、口崩片、颗粒剂和凝胶剂。
6.醒脑静固体分散体药物组合物的制备方法，其特征在于在密闭的具有冷却循环加热保温系统的装置内，将所述重量比的聚乙二醇类、甘油明胶、聚氧乙烯单硬酯酸酯和硬酯酸钠混合加热熔融后，加入所述重量比例的麝香、冰片、郁金挥发油、郁金总姜黄素、栀子总甙、采用先进的高剪切均质技术将各组份强制分散均匀制备成于80～90℃保温备用的固体分散体组合物药液。
7.如权利要求5所述的醒脑静固体分散体滴九，其特征在于由下述的方法制备的将所述的80～90℃保温备用的固体分散体组合物药液滴入混合冷却液中，滴速为40～80滴/分钟，冷却液为二甲硅油与液体石蜡的混合液，二甲硅油和液体石蜡重量比例为0～4∶10～6，采用梯度冷却，最上端15厘米～20厘米控制在0℃～5℃，中间段为0℃～-5℃，末端20厘米控制在-5℃～-10℃，滴距为5～7厘米，平均丸重为25～30mg，重量差异在±10％以内，即得成型滴丸。
8.如权利要求5所述的醒脑静固体分散体栓剂，其特征在于由下述的制备方法制备将所述的80～90℃保温备用的醒脑静固体分散体组合物药液直接注入儿童栓模机或成人栓模机中，制成儿童或成人两种栓剂。
9.如权利要求5所述的醒脑静固体分散体胶囊，其特征在于由下述的方法制备，将所述的醒脑静固体分散体滴丸冷冻粉碎成14～16目颗粒装入胶囊中即得胶囊剂。
全文摘要
本发明涉及一种用于小儿外感高热、小儿病毒性脑炎高热、小儿化脓性扁桃体炎，老年脑血管性痴呆症、脑中风恢复期的醒脑静固体分散体药物组合物，主要由麝香、冰片、郁金挥发油、郁金总姜黄素、栀子总甙组成。制备成固体分散体及相应的制剂，滴丸、栓剂、胶囊、片剂、分散片、口崩片、颗粒剂、凝胶剂等。在制备滴丸时采用的是梯度冷却，制得速效、高效、稳效、给药方便，便于携带使用的新型醒脑静滴丸；本发明的原料组成是对活性成分姜黄素、栀子甙分别进行提取，对重要活性成分的保留，采用了先进的高剪切技术和密闭的具有冷却循环加热保温系统的装置，对活性成分的控制提出了明确的量化指标，确保产品疗效稳定，质量可控。
文档编号A61K9/00GK1857692SQ20061007294
公开日2006年11月8日 申请日期2006年4月6日 优先权日2006年4月6日
发明者托新权, 魏玉平 申请人:托新权