专利名称：几丁糖酯在制备治疗抗肿瘤药物中的应用的制作方法
技术领域：
本发明属于制药技术领域，具体涉及几丁糖酯在制备治疗抗肿瘤药物中的应用。
背景技术：
几丁糖酯是一种新型的壳聚糖衍生物，化学名称为3-O-取代-6-O-取代-β-1，4-D-2-氨基-2-脱氧-葡聚糖，是以海洋动物蟹类外壳中所含的甲壳质为基础原料经提取、降解和化学改性使其成为一种多糖类化合物。申请号为ZL00129362.1的专利文献公开了一种几丁糖酯及其制备方法与应用，其中公开了几丁糖酯的制备方法以及在防治心脑血管疾病药物中的应用，具体为具有抗动脉粥样硬化作用。文献[丁华，等。几丁糖酯抗动脉粥样硬化作用研究。中国海洋药物杂志，2001，79(1)12]也报道了几丁糖酯可抑制血管平滑肌细胞增殖。几丁糖酯口服和注射给药毒性小，均具有很好的安全性。
在资料检索中未见有几丁糖酯抗肿瘤作用的报道。
发明内容
针对以上现有技术的不足，本发明研究人员对几丁糖酯的新用途进行了探索。本发明研究人员经过大量的动物实验证实，几丁糖酯具有很好的抗肿瘤作用。
本发明的目的是公开几丁糖酯的一种新用途，即几丁糖酯在制备治疗抗肿瘤药物中的应用。
本发明的几丁糖酯是通过申请号为ZL00129362.1的专利文献中的方法制备的，具体为将甲壳胺悬浮于95％异丙醇中，加入固体NaOH进行反应，一定时间后，分批加入氯烷酸的异丙醇溶液，在50℃-60℃下反应1-2小时，抽滤出反应产物后，用80％异丙醇洗涤，用无水乙醇脱水，在45℃下减压干燥，得到中间体。将浓硫酸加入反应釜中，在0℃下缓慢加入氯磺酸，制备硫酸化试剂。在搅拌下将中间体分批加入硫酸化试剂中，控制加料时间在60分钟内，在0℃-5℃反应60-90分钟。搅拌下将反应产物放入95％乙醇中，用95％乙醇洗涤至pH值为4左右，用水将产物溶解并过滤，用NaOH调节pH值到8.0-10.0，将上述液体用截留分子量为1000的超滤膜超滤，除去盐和小分子。将超滤后液用四倍体积的95％乙醇沉淀，再用无水乙醇反复，用丙酮脱水，在50℃下进行减压真空干燥即得几丁糖酯。
将上述的几丁糖酯制备成药物制剂，包括口服制剂和注射制剂。其中口服制剂可以是片剂、胶囊剂、丸剂、糖浆剂、颗粒剂、口服溶液剂、口服混悬剂或口服乳剂。其中注射剂可以是小容量注射剂、大容量注射剂、粉针剂和冻干粉针剂。
上述的药物制剂中，还可以含有药学上可接受的附加剂。
上述的各种剂型中可以根据需要，加入药学上可接受的附加剂，例如抗氧剂、增溶剂，等渗调节剂、赋形剂等。
上述的各种剂型中可以根据需要，可以加入抗氧剂，例如亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、硫代硫酸钠等。
用于调节渗透压的等渗调节剂，常用于静脉注射剂和大输液，例如，氯化钠、氯化钾、氯化镁、氯化钙、乳酸钠、葡萄糖、木糖醇、山梨醇和右旋糖酐等，优选为氯化钠和/或葡萄糖。粉针中可以加入赋形剂，例如，甘露醇、葡萄糖等。
在片剂中可以根据需要加入填充剂、润湿剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。填充剂可以是淀粉、微晶纤维素、预胶化淀粉等。润湿剂可以是水和/或乙醇。粘合剂可以是聚维酮、淀粉浆、纤维素等。崩解剂可以是交联聚维酮、CC-Na、淀粉或CMC-Na等。润滑剂可以是滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁钙、硬脂酸镁等。
在颗粒剂中可以根据需要加入填充剂、润湿剂、粘合剂等。
溶液型液体剂中可以加入防腐剂、矫味剂。
糖浆剂中还应加入浓蔗糖水溶液。
混悬剂中可以根据需要加入助悬剂、润湿剂、絮凝剂等。助悬剂可以是阿拉伯胶、海藻酸钠、琼脂、聚维酮、纤维素类、卡波普、丙烯酸钠。
口服乳剂中可以加入乳化剂、防腐剂、矫味剂等。
上述的各种剂型可以按照药学领域的常规生产方法制备。
口服制剂的一次服用剂量为1.5-3g；注射制剂一次使用剂量为0.1-1.0g。
本发明研究人员将上述几丁糖酯制剂进行了以下的药效学实验。
1、对小鼠S180肉瘤的影响取健康、肿瘤生长旺盛的肉瘤S180荷瘤小鼠，处死后取出瘤块，在匀浆器中加入生理盐水，制成肿瘤匀浆液，再以生理盐水1∶3稀释，然后取0.2ml注入小鼠左腋下皮下，24小时称重，取实验药物，注射给药剂量为100mg/kg，每日小鼠腹腔注射给药一次，对照组注射给予等体积的生理盐水，连续给药10天。停药次日处死小鼠，称体重并小心剥离皮下瘤块，于电子天平称取瘤重。结果见表1。
表1对小鼠肉瘤S180的生长抑制作用
注与正常对照组比较**P＜0.01。
2、对移植性肝癌H22的抑瘤作用无菌抽取接种后第7天的H22荷瘤雄性小鼠腹水，加4倍量生理盐水混匀，接种于小鼠右前肢腋窝处皮下，每只接种0.2ml，接种后24小时随机分组。腹腔注射给药，给药剂量同上，每日给药1次，连续给药10天，于末次给药后24小时脱颈处死小鼠，剥取肿瘤称重，按照公式(对照组平均瘤重-给药组平均瘤重)×100％/对照组瘤重，求出抑瘤率。结果见表2。
表2对移植性肝癌H22的抑瘤作用
注与正常对照组比较**P＜0.01。
由上述药效学实验结果可以看出，含几丁糖酯药物制剂具有很好的抗肿瘤作用。
权利要求
1.几丁糖酯在制备治疗抗肿瘤药物中的应用。
2.含几丁糖酯药物制剂在制备治疗抗肿瘤药物中的应用。
全文摘要
本发明属于制药技术领域，具体公开了几丁糖酯及其药物制剂在制备治疗抗肿瘤药物中的应用。
文档编号A61P35/00GK101053575SQ200610073000
公开日2007年10月17日 申请日期2006年4月10日 优先权日2006年4月10日
发明者魏海关 申请人:北京天新园医药科技开发有限公司