专利名称：：注射用伊曲康唑冻干乳剂及其制备方法
技术领域：
：本发明涉及医药
技术领域：
，确切的说它是一种伊曲康唑的冻干乳剂及其制备方法，该乳剂用于治疗曲霉病、念珠菌病、隐球菌病(包括隐球菌性脑膜炎)和组织胞浆菌病等系统性真菌疾病。
背景技术：
：伊曲康唑(intraconazole)是一类三唑类广谱抗真菌药，对念珠菌属及其它酵母菌、霉菌、皮肤癣菌和其它致病真菌具有广谱抗真菌活性，体外实验研究结果表明伊曲康峻可以破坏4菌细月鹏中麦角甾醇的合成。麦角甾醇是真菌细胞膜的重要组成部分，干扰它的合成将最终产生抗真菌活性。抗菌语相似于酮康峻，但作用较强。临床上主要用于浅表真菌感染，如体裤、股癣、头癣、甲癣，其疗效优于灰黄霉素。也可用于肝部和深部真菌感染。对组织胞浆菌、类球孢子菌、芽生菌、念珠菌、隐球菌、曲菌、球孢子菌等感染有良好作用。伊曲康哇较酮康峻对真菌的细胞色素P450的作用更加专一，毒性更低，疗效更强，伊曲康哇已成为非致命性的组织胞浆菌病和芽生菌病的首选药物，它不仅能有效的控制病情，而且能用于长期维持治疗。伊曲康峻的分子式为C35H38C12N804，分子量705.64,是由4种异构体按1:1:1:1组成的消旋体';t1^^勿。为白色至微黄色粉末，在水中几乎不溶(《1ng/ml),在乙醇中銜容(《300|ig/ml),易溶于二氯曱烷，具有高脂溶f生。此外伊曲康峻显弱碱性，其沐a为3.70,在低pH值下如在胃液中几乎完全电离。伊曲康唑的胶嚢剂和口服液已经分别于1992年和1997年经美国FDA批准问世，但口服制剂生物利用度较低。为解决伊曲康哇不溶于水的困难，药学家采用羟丙基(3环糊精作为增溶齐'J，即利用其结构的棒N射尹曲康峻的^f包裹成圓柱型，其外侧是亲水性的基团，内侧为疏水性，从而使伊曲康峻与水M相互融合而溶解。此包^4勿制成的注射液呈无色或微黄色澄清溶液，pH为4.5,每支"ml含伊曲康唑250mg,于1999年4月1日，经美国FDA批准上市，商品名为Sporanox。伊曲康峻注射液的问世给治疗系统性真菌疾病增加了新的选择，而且提高了药物的生物利用度。但伊曲康峻注射液的毒理学研究一一药理安全性、长期毒性、致突变性、致癌和生殖毒)"生等临床前研究显示小剂量的HP-CYD对人体无特殊毒f生，但大剂量给药时，HP-P-CYD的主要耙器官是泌M，伊曲康唑的主要耙器官是肾上腺。HP-P-CYD和伊曲康哇均有的耙器官为肝鹏口单核巨噬细胞系统。当给啮齿类动物有母体毒l"生剂量的伊曲康唑时，显示出了胚胎毒f生和致畸作用。另夕卜，在静脉给药时，HP-P-CD通过肾小球滤过清除，这无疑给病人的肾脏增加了较大负荷，这^i是示当肾损害的病AI几酐清除率<30ml/min时，绝对不纟ff吏用伊曲康峻注射液。另夕卜，根据伊曲康唑注射液的静脉给药方案开始两天每次200mg，每天两次；从第三天起每次200mg，每天一次。伊曲康峻注射液只能用随包装提供的50ml0.9%氯化钠注射液稀释，否则伊曲康哇可能会产生沉淀。^Jf]时必须将^^瓦中的25ml伊曲康峻注射液(含主药伊曲康唑250mg)全部注入到0.9%氯化钠注射液静脉滴注袋中，后者专用于伊曲康峻注射液稀释用，不得^^]其他袋子，使用附带的伊曲康唑注射:fei长管，伊曲康唾注射液不得与其他药物或液体同时使用。此时的输液袋中应包含了25ml伊曲康峻注射液和50mlO.9。/。氯化钠注射液，将滴速调到lml/分钟(大约25滴/分钟)。在大约1小时的时间里将60ml溶液滴入患者体内。滴入60ml后停止静滴，标明已经滴入200mg伊曲康哇。实际用量只用了备用量的80%,这必然造成了很大浪费，再加上伊曲康峻价格昂贵，这就更为给患者增加了经济上的负担。脂肪乳是一种具有膜亲和f生和通透性制剂，同时它还是一种给药载体。通常情况下是将药物溶解于某种油性溶剂中作为油相，7M目和油相再在适当辅料的作用下，通过特殊的工艺务f牛形成能够静脉注射的脂肪乳剂，当药物包/J旨肪乳的乳滴中时，不仅降低了药物的毒副作用，提高了药物的生物利用度，还具有了一定程度的长效緩释和靶向作用。脂肪乳本身是一种能量补充药，是静脉营养的組成部分之一，为才;*|是供能量和必需脂肪酸，用于胃肠外营养补充能量及必需脂肪酸，预防和治疗人体必需脂肪酸缺乏症，也为经口月良途径不能维持和十线正常必需脂肪酸7jC平的病人提供必需脂肪酸。脂肪乳在临床上应用广泛，其安全性高，并已被多年临床应用所证实。
发明内容本发明的目的之一是提^-种伊曲康哇冻干乳剂，它既能避免使用环糊精降j氐了其药理44生，又能避免与生理盐水混注过程中产生的析晶和沉淀现象，还能降低成本、避免了不必要的浪费。本发明的第二目的是提供一种伊曲康峻冻干乳剂的制备方法，其制备工艺简便、可靠，便于工业化，同时使药物*更加可控，提高了药物及辅料的稳定性。为广大患者提供了更安全、稳定、有效的冻干乳剂。本发明所述伊曲康唑冻干乳剂，其组成包含有效剂量的伊曲康峻、油性溶剂、乳化剂、冻干保护剂、等渗调节剂、pH调节剂，按冷冻干燥前或复溶后，每1000ml脂肪乳剂中的质量体积百分比(W/V%)计算，它们分别为伊曲康哇0.5%~5%油性溶剂0.5%~30%乳化剂0.1%~5%冻干保护剂5°/-40%等渗调节剂0.1-10%pH调节剂适量在上述组分的勤出上，还可以包括:金属乡給剂0.1~1%稳定剂0.01~1%。上述油性溶剂包括植物油、动物油、中性类脂物(甘油一、二、三脂)、合成油脂、甾斷汙生物等。其中植物油可以是大豆油、茶油、橄榄油、蓖麻油、橄榄油、红花油、棉籽油、玉米油等；动物油可以是鱼油、海狗油、海狸油等。实际应用时，可以是^^可种类油中的一种或一种以上任意比例的混合物，其中优选大豆油、橄榄油或中链甘油三酸酯中的一种或一种以上任意比例的濕合物，冷冻干燥前及再溶解后的脂肪乳剂中的油^i^剂转""^:在0.5%-30%范围内，其中优选2%-20%(W/V%)。上述乳化剂选自大豆磷脂、蛋黄磷脂、氩化U磷脂、氬化蛋黄磷脂、聚乙二醇-磷月旨咖旦碱(PEG-PC)、聚乙二醇-磷脂酰乙醇胺(PEG-PE)、聚乙二醇-_^5划旨酰磷脂糊W威(PEG-DSPC)、泊洛沙姆、HS15(聚乙二醇12-羟基Jt^旨酸酯，Polyethyleneglycol660hydroxystearate)、维生素E聚乙二醇琥5自酸酯(TPGS)、吐温类、聚氧乙烯脂肪醇醚类、胆固醇等药学上可接受的乳化剂中的一种或一种以上任意比例的〉'ft^4勿，其中优选大豆卵磷脂、g卵磷脂、氬化U卵磷脂、氬化蛋黄卯磷脂、吐温和泊洛沙姆中的一种或一种以上任意比例的混^4勿，乳化剂在体系中的用量为0.1-5%(W/V%)，其中伊速0.5%-2.5%。上述冻干保护剂选自葡萄糖、乳糖、半孝糖、甘露醇、山梨醇、木糖、木糖醇、麦芽糖、甘氨酸、蔗糖、海藻糖、右旋糖香、聚乙烯他咯烷酮(PVP)等中的一种或一种以上任意比例的';t曰u^物，伏逸葡萄糖、蔗糖、海藻糖、麦芽糖中的一种或一种以上任意比例的'^曰洽物，冻干保护剂在体系中的用量为5。/。-40%(W/V%),更优选为5%—30%(W/V%)。上述等渗调节剂可以是甘油、葡萄糖、氯化钠等中的一种或一种以上任意比例的';^g^勿，用量为o.i-io%(w/v°/)。上述稳定剂可以^j旦固醇、无水亚硫酸(氢)钠、油酸、油酸钠、胆s臾或脱氧胆酸及其钠盐、Vc、氮气、二丁基羟基曱苯、OC-生育酚、OC-生育酚醋酸酯、氬酉昆等中的一种或^f^f可两种或两种以上任意比例的T洽物，优选油酸、油酸钠、胆酸或脱刻旦酸及其钠盐中的一种或一种以上任意比例的混合物，用量为o.01-i°/。(w/vy0)。pH调节剂可以是氢氧化钠、磷S交钠、柠檬S臾钠、盐酸、醋酸、磷酸、柠檬酸中的一种或一种以上任意比例的〉V^4勿，pH范围是610，其中优选7~9。所述金属^^剂可以是乙二胺四乙酸类、^U也酸钠钙、去铁敏等中的一种或一种以上任意比例的〉V曰^物，用量为0.1-1%(W/V%)。本发明还提供了伊曲康唑冻干乳剂的制备工艺，工艺步骤如下1、将主药伊曲康^容解于油性溶剂中作为油相；2、将等渗调节剂溶于水中作为水相；3、乳化剂既可分敎于7j^目也可分散于油相，还可将乳化剂分成两部分同时溶于水相和油相；4、将油相在搅拌的条件下加入水相中或水相在搅拌的条件下加入油相中，在20-9(TC的恒温水^^f牛下初乳化，并调节pH在610之间；5、初乳通过均质机均质，得到均匀的乳状液I;6、将冻干保护剂溶^f寻到溶液II;7、将溶液I与溶液n-;洽并定容，经冷冻干燥去除水分，得干燥的伊曲康峻冻干乳剂，所得冻干乳剂复;;fe后的平均粒径在50nm-500nm之间。根据需要可以在步骤l中加入油溶性稳定剂，或在步骤2中加入水溶性稳定剂或/和金属纟^剂。将制得的冻干乳剂按需要量加注射用水、7jc、NaCl溶液、葡萄糖溶液、空白脂肪乳或其它水溶液，水合振荡后复原成乳剂，供肌内注射或静脉输注。本发明冻干乳剂具有的优点是1、使用油性溶剂作为溶解伊曲康唑的^1用溶剂，i^偵月大量环糊精，这就使安全性得到了保障不但有利于增加伊曲康唑的能力、延长其在体内的滞留时间，同时还提高了用药的安全性还可以将药物靶向到脑部血管从而提高其疗效，,睡毒副反应；2、通砲旨肪乳作为载体，克服了口服制剂生物利用度低的缺点；3、可以与任意比例的注射用水、水、NaCl溶液、葡萄糖溶液、空白脂肪乳或其它水溶液混合，而不出现沉淀或析晶现象；4、在伊曲康峻乳剂中加入适量的冻千保护剂制成冻干乳剂，更有助于提高伊曲康哇及其辅料的稳定性，降^^"生产、运输、贮存^^牛的要求，延长其贮存有效期。同时能够,线本，减小浪费。M实施方式实施例11、将10g伊曲康唑和12g氢化大豆磷脂以及油酸均匀M于lOOg大豆油、100g橄榄油和lOOg中《连甘油三酸酯三者的';^合物中；2、将2.5g甘油和lgEDTA-2Na溶于水中作为7jO^目；3、将M目在搅拌的^f牛下加入油相中，在70。C高速搅4ff吏其初乳化，并用0.lmol/LHC1调节pH至6.0，得到初乳；4、初乳通过APV2000型均质才几均质，得到均匀的乳状液I,将200g麦芽糖溶解得到溶液II;5、将溶液I与溶液II混合，将溶^X容至1000ml，经冷冻干燥去除水分，得干燥的伊曲康唑冻干乳剂，以上过程均在充氮的条件下完成。实施例21、将30g主药伊曲康哇与50g氢化U磷脂均匀^t于150g大豆油和150g中链甘油三酸酯的混合物中。2、将2.5g甘油和1.5g氯化钠溶于水中作为7]^目；3、将油相在搅拌的^H牛下力口入M目中，在75。C高速搅4ff吏其初乳化，并用0.5mol/LNaOH调节pH至9.0;4、初乳通过APV2000型均质机均质，得到均匀的乳状液I，将300g半乳糖溶解得到溶液n;5、将溶液I与溶液II混合并定容至lOOOml,经冷冻干燥去除水分，得干燥的伊曲康唑冻干乳剂，以上过程均在充氮的条件下完成。实施例31、将10g主药伊曲康唑均匀分敎于5g橄榄油中作为油相；2、将1.Og大豆磷脂綠于水中，并加入5g甘油和lgVc作为水相；3、将油相在搅拌的条件下加入JM目，在^。C高速搅4ff吏其初乳化，并用0.lmol/L的NaOH溶液调节pH至8.0，得到初乳；4、初乳通过APV2000型均质才几均质，得到均匀的乳状液I,将400g蔗糖溶解得到溶液II;5、将溶液I与溶液II混合，将溶液定容至1000ml，经冷冻干燥去除水分，得干燥的伊曲康唑冻干乳剂，以上过程均在充氮的条件下完成。实施例41、将10g主药伊曲康喳和0.3g油酸均匀*于30g大豆油和30g中链甘油三酸酯的混合物中；2、将12g大豆磷脂分散于水中，并加入3g甘油；3、将油相在搅拌的条件下加入7j^目中，在50。C高速搅4科吏其初乳化，并0.lmol/LHC1调节pH至6.5,得到初乳；4、初乳通过APV2000型均质机均质，得到均匀的乳状液I，将50g乳糖溶解得到溶液II;5、将溶液I与溶液II混合，将溶';fct容至1000ml，经冷冻干燥去除7K分，得千燥的伊曲康哇冻干乳剂，以上过程均在充氮的条件下完成。实施例51、将20g主药伊曲康哇和12g大豆磷脂均匀*于50g中链甘油三酸酯中；2、将12g蛋黄磷脂、2.5g甘油溶于水中作为7M目；3、将油相在搅拌的条件下加入7M目中，在55。C高速搅4科吏其初乳化，并调节pH至8.8，得到初乳；4、初乳通过APV2000型均质4几均质，得到均匀的乳状液I，将100g麦芽糖溶解得到溶液II;5、将溶液I与i^液n';給，将溶;^Jt容至1000m1,经冷冻干燥去除水分，得干燥的伊曲康唑冻干乳剂，以上过程均在充氮的条件下完成。实施例61、将20g主药伊曲康唑、10g蛋黄磷脂和lg胆固醇均匀^i于200g中链甘油三酸酯中；2、将10g大豆磷脂M于水中，并加入3g甘油和2gVc;3、将水相在搅拌的条件下加入油相中，在8(TC条件下高速搅:^H吏其初乳化，并0.lmol/L柠檬酸钠緩冲液调节pH至7.5,得到初乳；4、初乳通过APV2000型均质机均质，得到均勻的乳状液I,将50g麦芽糖溶解得到溶液II;5、将溶液I与溶液II';a^，将溶液定容至100(M,经冷冻干燥去除水分，得千燥的伊曲康唑冻千乳剂，以上过程均在充氮的条件下完成。实施例71、将20g主药伊曲康唑均匀*于100g大豆油中作为油相;2、将20g蛋黄磷脂^于水中，并加入2g甘油作为7jOf目；3、将油相在搅拌的^f牛下力口入水相，在40。C高速搅4ff吏其初乳化，并用0.lmol/L的4宁檬酸钠緩沖液调节pH至7.5，得到初乳；4、初乳通过APV2000型均质机均质，得到均匀的乳状液I,将100g葡萄糖溶解得到溶液n;5、将溶液I与溶液II混合，将溶^X容至1000ml，经冷冻干燥去除水分，得干燥的伊曲康唑冻干乳剂，以上过程均在充氮的条件下完成。实施例81、将50g主药伊曲康峻和25g蛋黄磷脂均匀分敎于300g注射用大豆油中作为油相；2、将25g大豆磷脂分散于水中，再加入2.Og氯化钠和O.lg油S交钠作为水相；3、将水相在搅拌的条件下加入油相，在90。C高速搅4科吏其初乳化，并用0.5mol/L的柠檬酸緩沖液调节pH至8.0,得到初乳；4、初乳通过APV2000型均质才几均质，得到均匀的乳状液I，将200g麦芽糖溶解得到溶液n;5、将溶液I与溶液II混合，将溶^X容至1000ml，经冷冻干燥去除水分，得干燥的伊曲康唑冻干乳剂，以上过程均在充氮的条件下完成。实施例91、将30g主药伊曲康峻均匀分散于60g大豆油与60g中链甘油三酸酯的混合油中；2、将10g大豆磷脂和2g泊洛沙姆*于水中，并加入2.5g甘油和lg油gl钠；3、将2在搅拌的^f牛下加入1中，在60°C高速搅4科吏其初乳化，并调节pH至10，得到初乳；4、初乳通过APV^OO型均质机均质，得到均匀的乳状液I，将120g葡萄糖和80g海藻糖溶解得到溶液II;5、将溶液I与溶液n混合，将溶'^X容至1000ml，经冷冻干燥去除水分，得干燥的伊曲康唑冻干乳剂，以上过程均在充氮的条件下完成。实施例101、将5g主药伊曲康峻和12g大豆磷脂均匀分牧于50g鱼油中作为油相；2、将^甘油、Sg油酸钠和10g^J也酸钠4丐溶于水中作为水相；3、将水相在搅拌的^f牛下力口入油相中，在70。C高速搅才ff吏其初乳化，并用0.5mol/L的NaOH溶液调节pH至10.0，得到初乳；4、初乳通过APV2000型均质才几均质，得到均匀的乳状液I，将400g甘露醇溶解得到溶液n;5、将溶液I与溶液II〉V給，将溶-^X容至1000ml，经冷冻干燥去除水分，得干燥的伊曲康峻冻干乳剂，以上过程均在充氮的条件下完成。实施例111、将50g主药伊曲康哇与18g氩化蛋黄磷脂均匀綠于75g大豆油与75g中链甘油三酸酯的';t曰t^物中作为油相；2、将5g大豆磷脂和0.5g吐温^H于水中，并加入3g甘油和10g油酸钠作为水相；3、将油相在搅拌的条件下加入7K4目中，在50。C高速搅:^H吏其初乳化，并用0.lmol/L的NaOH溶液调节pH至8.5,得到初乳；4、初乳通过APV2000型均质冲几均质，得到均匀的乳状液I，将150g乳糖溶解得到溶液II;5、将溶液I与溶液II混合，将溶^X容至1000ml，经冷冻干燥去除水分，得干燥的伊曲康唑冻干乳剂，以上过程均在充氮的条件下完成。实施例121、将40g主药伊曲康峻和50g大豆磷月旨均匀M于50g^bf览油和100g中链甘油三酸酯三者的混合物中；2、将3g甘油、0.3g油酸钠溶于水中作为水相；3、将油相在搅拌的条件下加入水相中，在:70。C高速搅4軒吏其初乳化，并调节0.lmol/L柠檬酸钠緩沖液调节pH至7.5,得到初乳；4、初乳通过APV2000型均质机均质，得到均匀的乳状液I，将100g右旋糖苷溶^f寻到溶液II;5、将溶液I与溶液II混合，将溶^X容至1000ml，经冷冻干燥去除水分，得干燥的伊曲康唑冻干乳剂，以上过程均在充氮的条件下完成。小结A、以上12个实施例制备出的样品测定粒径分布情况采用MalvernZetasizernano-ZS型粒—度测定4义测定表1冻干前后粒径变化情况<table>complextableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>注pdl:polydispersionindex多^:指数GM于衡量粒度分布范围的指标)从以上试验结果可以发现，以上12个处方和制备工艺得到的粒径均符合要求，且样品冻干前后平均粒径大小和粒径分布范围均没有明显改变，另外冻干品外观性状、复溶情况均较理想。B、伊曲康唑冻干乳剂和^it注射液与稀释液';t^后的溶液物理性质的变化情况以上样品与注射用水、水、NaCl溶液、葡萄糖溶液、空白脂肪乳分别按l:1和l:5混合，水合纟展荡后复原成乳剂，放置6小时均无析晶、沉淀、分层或破乳现象。而伊曲康峻注射液与注射用7jc、水、NaCl溶液、葡萄糖溶液分别按l:l和l:5混合均出现不同程度的析晶和沉淀现象。C、冻干乳剂(实施例5)与"fit注射液长期稳定性的理化，f鍾比较表2伊曲康峻^it注射液长期稳定性(温度25°C，湿度:60。/。)^睑结果<table>complextableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>表3伊曲康唑冻干乳剂长期稳定性(温度25°C，湿度:60%)^(验结果<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>从以上稳定性试r睑结果可以看出，纟射尹曲康峻制成冻干乳剂较普通注射液大大增加了样品的物理与化学稳定性。权利要求1、一种注射用伊曲康唑冻干乳剂，冻干乳剂的成分包含活性成分伊曲康唑、油性溶剂、乳化剂、冻干保护剂、等渗调节剂、pH调节剂；按冷冻干燥前或复溶后，每1000ml脂肪乳剂中按质量体积百分比(W/V％)伊曲康唑0.5％～5％、油性溶剂0.5％～30％、乳化剂0.1％～5％、冻干保护剂5％-40％、等渗调节剂0.1-10％、另外还有适量pH调节剂。2、根据权利要求1所述的注射用伊曲康唑的冻干乳剂，其特征在于在上述组分的基础上，还包括金属络合剂0.1~1%，稳定剂0.01~1%。3、根据权利要求1所述的注射用伊曲康唑冻干乳剂，其特征在于所述油性溶剂包括植物油、动物油、中性类脂物、合成油脂、甾醇衍生物一种或一种以上任意比例的混合物；其中，植物油包括大豆油、茶油、橄榄油、蓖麻油、橄榄油、红花油、棉籽油、玉米油；动物油包括鱼油、海狗油、海狸油。4、根据权利要求1或3所述的注射用伊曲康唑冻干乳剂，其特征在于按冷冻千燥前或复溶后，每1000ml脂肪乳剂中按质量体积百分比，所述油性溶剂为2%-20%。5、根据权利要求1所述的注射用伊曲康唑冻干乳剂，其特征在于所述乳化剂选自大豆磷脂、蛋黄磷脂、氬化大豆磷脂、氬化蛋黄磷脂、聚乙二醇-磷脂酰胆碱、聚乙二醇-磷脂酰乙醇胺、聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰胆碱、泊洛沙姆、聚乙二醇12-羟基硬脂酸酯、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯、吐温类、聚氧乙烯脂肪醇醚类、胆固醇等药学上可接受的乳化剂中的一种或一种以上按任意比例的混合物。6、根据权利要求1或5所述的注射用伊曲康唑冻干乳剂，其特征在于按冷冻干燥前或复溶后，每1000ml脂肪乳剂中按质量体积百分比，乳化剂用量为0.5%-2.5%。7、根据权利要求1所述的注射用伊曲康唑冻干乳剂，其特征在于所述冻干保护剂选自葡萄糖、乳糖、半乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖、木糖醇、麦芽糖、甘氨酸、蔗糖、海藻糖、右旋糖苷、聚乙烯吡咯烷酮中的一种或一种以上按任意比例的混合物。8、根据权利要求1-7的任一项所述的注射用伊曲康唑冻千乳剂，其特征在于复溶后的平均粒径在50nm-500nm范围内。9、一种制备如权利要求1所述注射用伊曲康唑冻干乳剂的方法，方法包括以下步骤1)、将伊曲康唑均匀分散于油性溶剂中作为油相；2)、将等渗调节剂溶于水中作为水相；3)、将乳化剂分散于水相或分散于油相，或将乳化剂分成两部分同时分散于水相和油相；4)、将油相在搅拌的条件下加入水相中，或水相在搅拌的条件下加入油相中，在20-90℃的恒温水浴条件下初乳化，并加入pH调节剂调节pH在6~IO之间，得到初乳；5)、将初乳通过均质机均质，得到均匀的乳状液I;将冻干保护剂溶解得到溶液II;6)、将溶液I与溶液II混合，定容，经冷冻干燥去除水分，得干燥的伊曲康唑冻干乳剂。10、根据入权利要求9所述的注射用伊曲康唑冻干乳剂的制备方法，其特征在于在步骤1中加油溶性稳定剂，或在步骤2中加入水溶性稳定剂或/和金属络合剂。全文摘要本发明涉及一种注射用伊曲康唑冻干乳剂，该冻干乳剂按冷冻干燥前或复溶后，每1000ml脂肪乳剂中按质量体积百分比含有伊曲康唑0.5％～5％、油性溶剂0.5％～30％、乳化剂0.1％～5％、冻干保护剂5％-40％、等渗调节剂0.1-10％。本发明还涉及所述伊曲康唑冻干乳剂的制备方法。本发明的优点是避免大量使用环糊精，安全性更好；产品可以与任意比例的注射用水、NaCl溶液、葡萄糖溶液、空白脂肪乳或其它水溶液混合，而不出现沉淀或析晶现象；另外冻干乳剂较脂肪乳剂更有助于提高伊曲康唑及其辅料的稳定性，降低对生产、运输、贮存条件的要求，延长有效期。文档编号A61K9/107GK101199478SQ20061009529公开日2008年6月18日申请日期2006年12月15日优先权日2006年12月15日发明者莉柴,熊迎新申请人:重庆药友制药有限责任公司;重庆科美药友纳米生物技术开发有限公司