专利名称：一种结肠靶向制剂的制备方法
技术领域：
本发明涉及医药制造技术领域，特别是一种结肠靶向制剂的制备方法。 背景技术：
胶囊是将液体、粉末或颗粒状药物填充至空胶囊或以胶囊基质包裹药物 的一种制剂，通常分为硬胶囊和软胶囊两种，广泛应用于临床。液体硬胶囊 系将一定量的液体药物或半固体药物填充于空心胶囊中制成，若空心胶囊为 透明的，即为全透明的液体硬胶囊；软胶囊的制作较复杂，胶皮处理与内容 物包裹须同时进行。与硬胶囊壳相比，软胶囊的水分和氧透过率明显较高， 不利于药物的贮存；且胶皮易失水老化，导致产品崩解不合格。20世纪70年 代，美、英、德、法等国相继开始液体灌装硬胶囊技术的研究，并取得了较 快的发展。液体硬胶囊作为一种新的便捷的给药方式，己在药品生产领域特 别是在强效药物方面得到了广泛的应用。液体硬胶囊给药方式的优点是1) 提高药品的稳定性和生物利用度，有利于脂溶性强的药物的吸收；2)使很少 活性物质的小批量制造更容易，提高小剂量内容物的均匀度；3)由于其透明 度高，消费者可以看到其中内容物的量与色泽，从而产生信任感，增强购买 欲；4)液体胶囊制备中省去了装胶囊前的许多步骤，所需的设备投入少，同 时省去了软胶囊生产时所必须的化胶、压制、干燥等设备和工艺，因此大大 降低了生产成本；5)硬胶囊充填液体工艺在药品生产时使用无粉尘产生的液 体基质材料，消除了在口服固体制剂生产中产生粉尘的弊病，避免了对设备 和工作环境的污染和给操作工带来身体危害。口服结肠耙向给药系统是90年代后期发展起来的新型给药方式，目前国 内外仍处于研究阶段。所谓口服结肠靶向给药系统是指通过药物传递技术， 使药物口服后在上消化道不释放，而是将药物运动到人体回盲部后开始崩解 或蚀解并释放出来，从而使药物在人体大肠发挥局部或全身治疗作用。通过 口服结肠靶向给药，可以有针对性地治疗结肠部位的疾病，如结肠炎、结肠 癌等，避免药物在胃和小肠的吸收，降低药物的毒副作用，增加结肠部位的 药物浓度，从而可提高疗效或降低用药剂量；可以输送蛋白类药物安全通过 胃和小肠，避免胃和小肠内蛋白酶对药物的降解，因此对于在胃肠道内容易 被破坏的蛋白多肽类药物，经结肠定位给药吸收，极具临床价值；另外通过 口服结肠靶向给药，还有助于对某些在结肠有缓慢吸收的缓控释制剂的开发 和利用以及有利于减轻病人痛苦，提高其顺应性等。因此将液体硬胶囊与口服靶向给药系统相结合，开发出液体硬胶囊结肠 靶向制剂，无疑具有重要的临床意义。目前液体硬胶囊结肠靶向制剂在工业 生产中多使用专用结肠溶空心胶囊壳灌装药物。在实际生产中发现，市售结 肠溶空心胶囊壳上机率低，药物灌装后污染仪器，带来很繁琐的后续工作， 不仅对药物造成极大的浪费，更使生产周期加长，增加了生产成本，限制了 此制剂的大规模工业化生产和临床应用。
发明内容本发明的目的是针对上述存在的技术问题，提供一种不需要使用结肠溶 空心胶囊壳、上机率高、适合工业化生产的结肠耙向制剂的制备方法。 本发明的技术方案一种结肠靶向制剂的制备方法，将结肠给药填充到胶囊内，用封口材料 对胶囊壳套合处进行封口制成液体硬胶囊，其特征在于胶囊采用普通胶囊， 并对制成的液体硬胶囊用结肠肠溶衣包衣液进行包衣。一种上述结肠靶向制剂的制备方法，其特征在于结肠肠溶衣包衣液由 包衣材料、包衣溶剂和增塑剂制成。一种上述结肠耙向制剂的制备方法，其特征在于包衣材料为优特奇(Eudmgit) S100、优特奇L100、丙烯酸树脂III和丙烯酸树脂n中的一种或两种以上的混合物。一种上述结肠靶向制剂的制备方法，其特征在于包衣溶剂为乙醇、丙 酮和异丙醇中的一种或两种以上的混合物。一种上述结肠靶向制剂的制备方法，其特征在于增塑剂为PEG、邻苯 二甲酸酯、甘油酯、琥珀酸酯、苯甲酸酯、己二酸酯、酒石酸酯、柠檬酸酯、 蓖麻油中的的一种或两种以上的混合物。一种上述结肠靶向制剂的制备方法，其特征在于胶囊内填充物为用于 治疗溃疡性结肠炎或结肠癌的药物。本发明的优点本发明通过ra敏感型包衣材料对液体硬胶囊进行包衣达到结肠靶向释放的目的，釆用普通明胶胶囊壳，与现有技术选择专用结肠 溶胶囊壳相比，上机率高，包衣工艺稳定，易于操作，适合大规模工业化生 产；本法制得的液体硬胶囊包衣后可以保持原胶囊的色泽和透明度，提高患
者顺应性；工艺简单，不需特殊设备，易于操作，成本低廉。 具体实施方式
实施例1:按照常规工艺制备液体硬胶囊将蒿本内酯油与色拉油混合均匀，灌装于普通胶囊壳，并采用封口材料(HPMC5%、 PVA11%、乙醇34%、水60%的混合 溶液)对胶囊壳套合处进行封口，制成液体硬胶囊；制备结肠肠溶衣包衣液， 其配方由丙烯酸树脂S100、 85%乙醇、吐温-80、柠檬酸三乙酯和蓖麻油组成， 各组分的重量百分比为丙烯酸树脂S100 6.5%、 85%乙醇89.0%、吐温-80 0.5%、柠檬酸三乙酯3.0%、蓖麻油1.0%;用上述结肠肠溶衣包衣液对液体硬 胶囊进行包衣即得本发明结肠肠溶液体硬胶囊。对该胶囊进行体外溶出度实验，结果为37°C PH6. 8人工肠液中3h溶出 低于1%; 37°C PH7.8人工肠液中lh溶出9(m以上。将硫酸钡装入普通胶囊， 用上述结肠肠溶衣包衣液包衣，制成硫酸钡示踪胶囊，进行了五人次体内跟 踪实验并X-ray检査，拍片记录结果表明服用该胶囊后，其中一人所服三 粒硫酸钡示踪胶囊均在回盲部全部崩解， 一人所服三粒硫酸钡示踪胶囊均在 升结肠内全部崩解，其余三人所服的三粒的崩解部位为回肠末端部位，未出 现在横结肠崩解的情况。实施例2按照常规工艺制备液体硬胶囊取莪术油9份、陈皮油1份和橄榄油10 份，充分混合灌装于普通明胶胶囊壳，并采用封口材料(HPMC5%， PVA11%， 乙醇34%，水60%)对胶囊壳套合处进行封口，制备成液体硬胶囊；制备结肠 肠溶衣包衣液，其配方由优特奇L、优特奇S、 80%乙醇、邻苯二甲酸二乙酯 和滑石粉组成，各组分的重量百分比为优特奇L 1.25%、优特奇S 3.75%、 80%乙醇93.5%、邻苯二甲酸二乙酯0.5%和滑石粉1.0%;用上述结肠肠溶衣包 衣液对液体硬胶囊进行包衣即得本发明结肠肠溶液体硬胶囊。对该胶囊进行体外溶出度实验，结果为37"C人工胃液中2h溶出低于iy。; 37°C PH6. 8人工肠液中3h溶出低于1%; 37°C PH7. 8人工肠液中lh溶出87% 以上。将硫酸钡装入普通胶囊，用上述结肠肠溶衣包衣液包衣，制成硫酸钡示 踪胶囊，进行了五人次体内跟踪实验并X-ray检查，拍片记录结果表明服用该胶囊后，其中三人所服三粒硫酸钡示踪胶囊的崩解部位为回肠末端，二人所 服三粒为回盲部，未出现在升结肠和横结肠崩解的情况。
权利要求
1. 一种结肠靶向制剂的制备方法，将结肠给药填充到胶囊内，用封口材料对胶囊壳套合处进行封口制成液体硬胶囊，其特征在于胶囊采用普通胶囊，并对制成的液体硬胶囊用结肠肠溶衣包衣液进行包衣。
2. 根据权利要求1所述的结肠靶向制剂的制备方法，其特征在于 结肠肠溶衣包衣液由包衣材料、包衣溶剂和增塑剂混合制成。
3. 根据权利要求2所述的结肠靶向制剂的制备方法，其特征在于包衣材料为优特奇(Eudragit) SIOO、优特奇L100、丙烯酸树脂III和 丙烯酸树脂II中的一种或两种以上的混合物。
4. 根据权利要求2所述的结肠靶向制剂的制备方法，其特征在于: 包衣溶剂为乙醇、丙酮和异丙醇中的一种或两种以上的混合物。
5. 根据权利要求2所述的结肠靶向制剂的制备方法，其特征在于: 增塑剂为PEG、邻苯二甲酸酯、甘油酯、琥珀酸酯、苯甲酸酯、己二 酸酯、酒石酸酯、柠檬酸酯、蓖麻油中的的一种或两种以上的混合物。
6. 根据权利要求1-5中任何一种所述的结肠靶向制剂，其特征在 于胶囊内填充物为用于治疗溃疡性结肠炎或结肠癌的药物。
全文摘要
一种结肠靶向制剂的制备方法，采用普通胶囊，将结肠给药填充到胶囊内，用封口材料对胶囊壳套合处进行封口制成液体硬胶囊，并对制成的液体硬胶囊用结肠肠溶衣包衣液进行包衣；结肠肠溶衣包衣液由包衣材料、包衣溶剂和增塑剂混合制成；胶囊内填充物可为用于治疗溃疡性结肠炎或结肠癌的药物。本发明的优点通过pH敏感型包衣材料对液体硬胶囊进行包衣达到结肠靶向释放的目的，采用普通明胶胶囊壳，与现有技术选择专用结肠溶胶囊壳相比，上机率高，包衣工艺稳定，易于操作，适合大规模工业化生产；本法制得的液体硬胶囊包衣后可以保持原胶囊的色泽和透明度，提高患者顺应性；工艺简单，不需特殊设备，易于操作，成本低廉。
文档编号A61K9/48GK101209247SQ20061013060
公开日2008年7月2日 申请日期2006年12月27日 优先权日2006年12月27日
发明者杜凌然, 勤 潘 申请人:天津中新药业集团股份有限公司