专利名称：一种动物皮胶原蛋白多肽的结肠靶向制剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种结肠靶向制剂，尤其涉及一种动物皮胶原蛋白多肽的 结肠靶向制剂及其制备方法。
技术背景动物皮胶原蛋白多肽的生物活性极高，具有多种重要的生物学效应和 生理功能，被称为"皮肤软黄金"。与皮肤细胞的生长、分裂、分化、增殖 和迁移有关，具有提供皮肤养分，延缓皮肤衰老，促进皮肤表面修复，增 加皮肤组织细胞的储水功能，增强和维持肌肤良好的弹性，延缓肌肤的衰 老，强筋健骨，乌发护发，增强体质等优点。但是，现有的利用动物皮胶原蛋白多肽的方式有三种①用作化妆品 的辅料，由于透过皮肤吸收的有效量很小，因此直接涂抹在皮肤表面的胶 原蛋白不能充分被吸收，其营养和美容功能大打折扣。②服用胶原蛋白的 口服液或片剂，由于经口服进入人体消化道到达胃部及小肠而被胃酶及胰 酶破坏和代谢，胶原蛋白及其水解物的活性功能基本丧失，其治疗皮肤的 效果也不理想。③注射胶原蛋白营养液，显而易见，针刺注射给患者带来 痛苦。结肠靶向制剂是近年研究的一种新型药物制剂。药物口服后，在胃及 小肠中不被释放，从而保护药物分子不被胃酸破坏或胰酶代谢而失去治疗 作用，到达结肠部位后药物才开始释放，在结肠内发挥局部治疗作用或吸 收后发挥全身治疗作用。目前国内巿场上尚未见到动物皮胶原蛋白多肽的 结肠靶向制剂，也未见这种制剂的研究报道。 发明内容本发明需解决的技术问题是克服现有技术中的不足，提供一种动物皮 胶原蛋白多肽的结肠靶向制剂。根据上述需解决的问题，设计了一种动物皮胶原蛋白多肽的结肠靶向 制剂，采用结肠靶向包衣液对含有动物皮胶原蛋白多肽成分的含药微丸进 行包衣、或将所述的含药微丸直接装入结肠靶向胶囊壳中制成在结肠部位释药的口服制剂。所述的含药微丸由含有动物皮胶原蛋白多肽成分的药粉、蔗糖和聚维酮K30组成，各组份的重量比是药粉60~92%、蔗糖5~25%、聚维酮 K30 3 ~ 15 % 。所述的药粉按重量比含有各组分动物皮胶原蛋白多肽10 ~ 100%，其它药物和/或营养物0~90%。其它药物和/或营养物为维生素A、维生素B、维生素C、维生素D、 维生素E、，荟提取物、珍珠粉、蜂蜜、熊果苷、黄卑、桑椹、枸杞多糖、 叶啉铁中一种或两种以上的混合物。当动物皮胶原蛋白多肽的含量为100 %时，所述的药粉为单一药粉；当其它药物和/或营养物的含量不为0时， 所述的药粉为复方药粉。制成的含药微丸的粒度为10 3000(xm,其中优先粒度为600~800pm。 对含药微丸进行包衣时，包衣增重的比例为2~62%,其中优选比例 为12%。所述的包衣增重的比例为包衣层重量占含药微丸重量的比例。制成所述的包衣液的材料有三种配方，各成份按w/wy。计(1) 、丙烯酸树脂60~90%,柠檬酸三乙酯1~15%和滑石粉5~25 %,其中丙烯酸树脂S100和丙烯酸树脂L100的重量比为1:1.5。(2) 、欧巴代65~95%，柠檬酸三乙酯1~10%和滑石粉4~25%。(3) 、羟丙基甲基纤维素75~95%，果胶5~25%。 用以下的方法制得动物皮胶原蛋白多肽的结肠靶向制剂，其步骤为① 制备含药微丸将含有动物皮胶原蛋白多肽成分的药粉置于离心包衣造粒机内，喷质 量浓度(g/mL)为40~60%蔗糖糖浆润湿药粉，40 7(TC鼓风干燥，制得 60~80目丸芯，以质量浓度(g/mL)为1-5y。维聚酮K30的乙醇溶液为 黏合剂，由供粉机向丸芯喷药粉，使丸芯增大为10~3000|am的微丸，烘 干过筛，即得含药微丸，控制各组分的重量百分比，使含药微丸各成分为 药粉60~92%,蔗糖5~25%,聚维酮，3~15%;② 制备结肠靶向包衣液；③ 对含药微丸进行包衣将所制得的含药微丸置离心包衣造粒机内，向微丸喷洒所制得的包衣 液，40-70。C鼓风干燥，包衣层增重2~62%时停止喷浆，烘干过筛，即 得结肠靶向型制剂。
所述的制备结肠靶向包衣液的步骤具体为将重量百分比为60-95 %的丙烯酸树脂，1~15%的柠檬酸三乙酯，5% ~25%的滑石粉的固体材 料，依次投入80%乙醇中溶解配制成质量浓度(g/mL)为10%的丙烯酸 树脂的乙醇溶液，充分搅拌均匀，过80目筛，即得pH依赖型结肠靶向包 衣液，其中丙烯酸树脂S100和丙烯酸树脂L100的重量比为1:1.5。
作为本发明的另一步改进，制备结肠靶向包衣液的步骤具体为将重 量百分比为65~95%的欧巴代，1~10%的柠檬酸三乙酯，5~25%的滑石 粉的固体材料，依次投入80%乙醇中溶解配制成质量浓度(g/mL)为8% 的欧巴代的乙醇溶液，充分搅拌均匀，过80目筛，即得pH依赖型结肠靶 向包衣液。
作为本发明的另一步改进，制备结肠靶向包衣液的步骤具体为将重 量百分比为75~95%的羟丙基甲基纤维素，5~25%的果胶依次溶解中水 中，充分搅拌均匀，过80目筛，配制成质量浓度(g/mL)为30%的羟丙 基甲基纤维素的水溶液，即得酶依赖型结肠靶向包衣液。
本发明动物皮胶原蛋白多肽的结肠靶向制剂克服了现有技术的不足， 在结肠部位释放药物，经结肠内进入血液循环，避免药物中有效的成分如 动物皮胶原蛋白多肽在胃部及小肠内被破坏和代谢，充分发挥动物皮胶原 蛋白多肽的作用。
具体实施例方式
以下通过实施例对本发明的内容作进一步说明，但不应认为本发明的 范围仅限于实施例，凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的 范围。
本发明动物皮胶原蛋白多肽的结肠靶向制剂，釆用结肠靶向包衣液对 含有动物皮胶原蛋白多肽成分的含药微丸进行包衣、或将所述的含药微丸 直接装入结肠靶向胶囊壳中制成的在结肠部位释药的口服制剂。
本发明中所含的动物皮胶原蛋白多肽原料来源广泛，有很多种生产方 法，如取10千克新鲜乳猪皮，洗净切碎，用20%盐水浸泡过夜。第二 天再用纯水洗净，然后加入20g假丝酵母脂肪酶，搅拌48个小时以内使 其脱脂。分液弃去脂肪层，取脱脂物调节其pH达到1.5。加入20克胃蛋 白酶，在温度为10。C下水解72个小时，调节其pH达到7.5。再加入20 克胰蛋白酶，在温度为1(TC下水解71 3小时，再高速离心取上清液超滤
浓缩，收集截留分子量ioooo道尔顿以内的多肽浓缩液，加入甘露醇赋形
剂冻干，即得到类白色动物皮胶原蛋白多肽冻干粉2800克，以备下面具 体的实施例所用。生产动物皮胶原蛋白多肽的方法不属于本发明所保护的 范围，故不再赘述。 实施例1
称取备用的20克动物皮胶原蛋白多肽冻千粉和IO克枸杞多糖，混匀 成复方药粉，置离心包衣造粒机内，再喷质量浓度(g/mL)为50%蔗糖糖 浆润湿，40-7(TC鼓风干燥3 5小时，制得60 80目丸芯。以质量浓度 (g/mL)为3。/。聚维酮K30的乙醇溶液为黏合剂，由供粉机向丸芯喷药粉， 使丸芯增大为500~800^im的微丸，烘干过筛，即得含药微丸，控制其中 各组分的重量百分比为复方药粉60%，蔗糖25%,聚维酮K30 15%。
称取60克丙烯酸树脂S100,加入到800毫升80%乙醇溶液中，搅拌 溶解，再依次加入7克柠檬酸三乙酯和12克滑石粉，搅拌混匀，将所得 的溶液过80目钢筛后，即制得pH依赖型结肠靶向包衣液。
将所制得的含药微丸置离心包衣造粒机内，向微丸喷洒由上述方法制 得的包衣液，40~70°〇鼓风干燥1~3小时，当包衣增重12%时停止喷浆， 烘干过筛，即得结肠靶向型制剂。 实施例2
称取备用的25克动物皮胶原蛋白多肽冻干粉和5克枸杞多糖，混匀 成复方药粉，置离心包衣造粒机内，再喷质量浓度(g/mL)为50%蔗糖糖 浆润湿，40 7(TC鼓风干燥3-5小时，制得60 80目丸芯。以质量浓度 (g/mL )为3 %聚维酮K30的乙醇溶液为黏合剂，由供粉机向丸芯喷药粉, 使丸芯增大为100 500^im的微丸，烘干过筛，即得含药微丸。控制其中 各组分的重量百分比为复方药粉92%，蔗糖5%，聚维酮003%。
称取60克丙烯酸树脂，其中丙烯酸树脂S100和丙烯酸树脂L100的 重量比为1:1.5，加入到800亳升80%乙醇溶液中，搅拌溶解，再依次加 入11克柠檬酸三乙酯和4克滑石粉，搅拌混匀，将所得的溶液过80目钢 筛后，即制得pH依赖型结肠靶向包衣液。
将所制得的含药微丸置离心包衣造粒机内，向微丸喷洒上述方法制得 的包衣液，40-70。C鼓风干燥1~3小时，当包衣增重15%时停止喷浆， 烘干过筛，即得结肠靶向型制剂。
实施例3
称取备用的160克动物皮胶原蛋白多肽冻干粉和6克维生素E，混匀 组成复方药粉，置离心包衣造粒机内，再喷质量浓度(g/mL)为50%蔗糖 糖浆润湿，40-7(TC鼓风干燥3 5小时，制得60~80目丸芯。以质量浓 度(g/mL)为3。/。聚维酮K30的乙醇溶液为黏合剂，由供粉机向丸芯喷药 粉，使丸芯增大为800 1000拜的微丸，烘干过筛，即得含药微丸。控制 其中各组分的重量百分比为复方药粉80%，蔗糖15%，聚维酮K30 5 %。
称取600克丙烯酸树脂，其中丙烯酸树脂S100和丙烯酸树脂L100 的重量比为1:1.5，加入到10000亳升80%乙醇溶液中，搅拌溶解，再依 次加入70克柠檬酸三乙酯和120克滑石粉，搅拌混匀，所得的溶液过80 目钢筛，即制得pH依赖型结肠靶向包衣液。
将所制得的含药微丸置离心包衣造粒机内，向微丸喷洒按上述方法制 得的包衣液，40 70。C鼓风干燥1~3小时，当包衣增重18%时停止喷浆， 烘干过筛，即得结肠靶向型制剂。 实施例4
称取备用的150克动物皮胶原蛋白多肽冻干粉和16克维生素E，混匀 成复方药粉，置离心包衣造粒机内，再喷质量浓度(g/mL)为50%蔗糖糖 浆润湿，40 70。C鼓风干燥3-5小时，制得60 80目丸芯。以质量浓度 (g/tnL )为3 %聚维酮K30的乙醇溶液为黏合剂，由供粉机向丸芯喷药粉， 使丸芯增大为1000~ 1200pim的微丸，烘干过筛，即得含药微丸。控制其 中各组分的重量百分比为复方药粉75%,蔗糖25%,聚维酮K30 5%。
称取600克欧巴代，加入到10000亳升80%乙醇溶液中，搅拌溶解， 再依次加入85克柠檬酸三乙酯和171克滑石粉，搅拌混匀，所得的溶液 过80目钢筛，即制得pH依赖型结肠靶向包衣液。
将所制得的含药微丸置离心包衣造粒机内，向微丸喷洒按上述方法制 得的包衣液，40 70。C鼓风干燥1~3小时，包衣层增重12%时停止喷浆, 烘干过筛，即得结肠靶向型制剂。
实施例5
称取备用的80克动物皮胶原蛋白多肽冻干粉，置离心包衣造粒机内， 再喷质量浓度(g/mL)为50%蔗糖糖浆润湿药粉，40~70°。鼓风干燥3~200710029479.1
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5小时，制得60-80目丸芯。以质量浓度(g/mL)为3。/。聚维酮K30的乙 醇溶液为黏合剂，由供粉机向丸芯喷药粉，使丸芯增大为600~900nm的 微丸，烘干过筛，即得含药微丸。控制其中各组分的重量百分比为冻干 药粉90%，蔗糖6%，聚维酮K30 4%。
称取200克羟丙基甲基纤维素，加入到700亳升水中，搅拌溶解，再 加入果胶10克，搅拌混勻，溶液过80目钢筛，即制得酶依赖型结肠靶向 包衣液。
将所制得的含药微丸置离心包衣造粒机内，向微丸喷洒按上述方法制 得的包衣液，40-70'C鼓风干燥1~3小时，包衣层增重12%时停止喷浆，
烘干过筛，即得结肠靶向型制剂。 实施例6
运用上述实施例中制备含药微丸的方法制得含药微丸，再将该含药微 丸灌装在结肠靶向胶囊壳中，灌装规格为每粒含动物皮胶原蛋白多肽50 300亳克，即得结肠靶向型制剂的胶囊剂。
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权利要求
1、一种动物皮胶原蛋白多肽的结肠靶向制剂，采用结肠靶向包衣液对含有动物皮胶原蛋白多肽成分的含药微丸进行包衣、或将所述的含药微丸直接装入结肠靶向胶囊壳中制成的在结肠部位释药的口服制剂。
2、 根据权利要求1所述的动物皮胶原蛋白多肽的结肠靶向制剂，其 特征在于所述的含药微丸由含有动物皮胶原蛋白多肽成分的药粉、蔗糖 和聚维酮K30组成，各组份的重量比是药粉60~92%、蔗糖5~25%、 聚维酮K30 3 - 15。/。；所述的药粉按重量比含有各组分动物皮胶原蛋白 多肽10~100%,其它药物和/或营养物0~90%。
3、 根据权利要求2所述的动物皮胶原蛋白多肽的结肠靶向制剂，其 特征在于其它药物和/或营养物为维生素A、维生素B、维生素C、维 生素D、维生素E、芦荟提取物、珍珠粉、蜂蜜、熊果苷、黄卑、桑椹、 枸杞多糖、卟啉铁中一种或两种以上的混合物。
4、 根据权利要求3所述的动物皮胶原蛋白多肽的结肠靶向制剂，其 特征在于所述的含药微丸的粒度为10~3000^im。
5、 根据权利要求4所述的动物皮胶原蛋白多肽的结肠靶向制剂，其 特征在于包衣增重的比例为2~62%。
6、 根据权利要求5所述的动物皮胶原蛋白多肽的结肠靶向制剂，其 特征在于制备所述的包衣液的材料包括下列成份，各成份按W/W。/。计 丙烯酸树脂60~90%,柠檬酸三乙酯1~15%和滑石粉5~25%,其中丙 烯酸树脂S100和丙烯酸树脂L100的重量比为1 : 1.5。
7、 根据权利要求5所述的动物皮胶原蛋白多肽的结肠靶向制剂，其 特征在于制备所述的包衣液的材料包括下列成份，各成份按W/W。/。计 欧巴代65~95%,柠檬酸三乙酯1~10%和滑石粉4~25%。
8、 根据权利要求5所述的动物皮胶原蛋白多肽的结肠靶向制剂，其 特征在于制备所述的包衣液的材料包括下列成份，各成份按W/Wy。计 羟丙基甲基纤维素75~95%，果胶5~25%。
9、 一种动物皮胶原蛋白多肽的结肠靶向制剂的制备方法，其步骤为 ①制备含药微丸将含有动物皮胶原蛋白多肽成分的药粉置于离心包衣造粒机内，喷质量浓度(g/mL)为40~60%蔗糖糖浆润湿药粉，40 70。C鼓风干燥，制得 60~80目丸芯，以质量浓度(g/mL)为1 5y。维聚酮K30的乙醇溶液为 黏合剂，由供粉机向丸芯喷药粉，使丸芯增大为10~3000pm的微丸，烘 干过筛，即得含药微丸；② 制备结肠靶向包衣液；③ 对含药微丸进行包衣将所制得的含药微丸置离心包衣造粒机内，向微丸喷洒所制得的包衣 液，40 7(TC鼓风干燥，包衣层增重2~62%时停止喷浆，烘干过筛，即 得结肠靶向型制剂。
10、根据权利要求9所述的动物皮胶原蛋白多肽的结肠靶向制剂的制 备方法，其特征在于步骤②具体为将如权利要求6所述的制备包衣液的材料，依次投入 80%乙醇中溶解配制成质量浓度(g/mL)为10%的丙烯酸树脂的乙醇溶液， 充分搅拌均匀，过80目筛，即得pH依赖型结肠靶向包衣液。
11 、根据权利要求9所述的动物皮胶原蛋白多肽的结肠靶向制剂的制 备方法，其特征在于步骤②具体为将如权利要求7所述的制备包衣液的材料，依次投入 80%乙醇中溶解配制成质量浓度(g/mL)为8%的欧巴代的乙醇溶液，充 分搅拌均匀，过80目筛，即得pH依赖型结肠靶向包衣液。
12、根据权利要求9所述的动物皮胶原蛋白多肽的结肠靶向制剂的制 备方法，其特征在于步骤②具体为将如权利要求8所述的制备包衣液的材料依次溶解水 中，充分搅拌均匀，过80目筛，配制成质量浓度(g/mL)为30%的羟丙 基甲基纤维素的水溶液，即得酶依赖型结肠靶向包衣液。
全文摘要
本发明提供一种动物皮胶原蛋白多肽的结肠靶向制剂及其制备方法，该制剂为采用结肠靶向包衣液对含有动物皮胶原蛋白多肽成分的含药微丸进行包衣、或将所述的含药微丸直接装入结肠靶向胶囊壳中制成的在结肠部位释药的口服制剂。该制剂经口服后，在胃及小肠中不被释放，从而保护药物多肽分子不被胃酸破坏或胰酶代谢而失去治疗作用，到达结肠部位后药物才开始释放，经结肠内进入血液循环，充分发挥药物的治疗作用。
文档编号A61K47/12GK101130066SQ200710029479
公开日2008年2月27日 申请日期2007年7月24日 优先权日2007年7月24日
发明者吕应年, 立 李, 李延平 申请人:立 李