专利名称：一种治疗心律失常的中药制剂的制作方法
技术领域：
本发明属于中药新药技术领域，具体涉及一种治疗心律失常的中药制剂和制备方法及其用途。
背景技术：
心律失常是临床常见病症，可因多种心脏疾病或服药不当及其他因素而引起。在祖国医学文献中虽无心律失常的病名，但在《内经》中已有了类似的记载。汉代张仲景在《金贵要略》、《伤寒论》两部名著中，正式提出了心悸的病名。它是指病人心中悸动不安，甚至惕惕然不能自主的一种病症。一般多呈阵发性，每因情志波动或劳累而诱发，与现代医学中的各种心脏疾病所引起的心律失常及神经官能症等出现的以心悸、心慌为主症的疾病相类似。
随着商品经济的飞速发展，竞争机制的全面渗透，现代生活的节奏加快，越来越多的人陷入精神紧张、疲劳过度的窘态，进一步发展出现心悸、怔忡、失眠多梦、睡中易醒、耳鸣目眩、惊恐健忘、腰膝酸软等症状严重影响工作，更甚者可造成心脑供血不足而酿成心梗和脑中风，危害人类的生命和健康。
心悸的发生，在中医文献古籍中早有论述，外因气候变化，内因七情所伤，均可致人体阴阳失调，且尤以肾阴亏虚，水不济火，心肾不交所致的心悸为多见。本证中医常采用整体治疗原则，以滋阴清热、交通心肾、养心安神、敛心定悸之法，选用滋补肝肾之阴，并用敛心安神之药，平衡阴阳，使水火既济，以达心宁神安、悸平脉和之用。立足中医理论，我们经多年潜心研究，提出“从阴论治”的治则，重用滋阴补血之法。此法源于心为火脏，阴血失养，或水不济心，心火必旺，火热则动心，遂有“心悸”的发生。
目前临床上使用的几类抗心律失常药物均存在着共同的不足，如治疗心律失常时，往往又诱发心律失常(发生率高达10％以上)，同时还诱发传导阻滞和药源性心衰，且对某些顽固性心律失常无效。
发明内容
本发明的发明目的是提供一种治疗心肾不交、水火失济、阴虚火旺所致的心悸、怔忡、失眠多梦、睡中易醒、耳鸣目眩、惊恐健忘、腰膝酸软或是现代医学中称为窦性心律失常、异位心律、主动性异位心律、各种传导阻滞、预激综合症等症状的中药制剂和该中药制剂的制备方法及其用途。
本发明人利用现代工艺及制剂手段进行系统化研究，并在强有力的中医基础理论支持下，开发出新型的治疗心律失常的中药制剂。该中药制剂的制备工艺简单，生产成本较低，有效成分损失小，成品率高，工艺路线稳定，易于大规模生产。通过质量标准研究证明，质量可控性强，制剂中的有效成分清楚，质量控制方法操作简单，稳定性及专属性均较强。
本发明的目的在于提供一种治疗心律失常的中药制剂，主要由下列重量份的原料药制成酸枣仁30-40份、黄连4-8份、 五味子28-35份、苦参8-15份、 制何首乌28-35份、栀子28-35份、柏子仁28-35份、淫羊藿28-35份、 炙甘草15-25份。
本发明的另一个目的在于提供用于治疗心律失常的中药制剂的制备方法及其相应的药物剂型。
本发明提供的治疗心律失常的中药制剂可通过如下方法得到上述九味，取黄连、苦参加水煎煮三次。第一次加8倍量，煎煮2小时；第二次加6倍量，煎煮1.5小时；第三次加6倍量，煎煮1.5小时；滤过，合并滤液，在50℃浓缩至相对密度为1.20～1.25的清膏，备用；取其余酸枣仁等七味加水煎煮三次，第一次加8倍量，煎煮2小时；第二次加6倍量，煎煮2小时；第三次加6倍量，煎煮1.5小时；滤过，合并滤液，在50℃浓缩至相对密度为1.20～1.25的清膏，与上述备用清膏合并，加入糊精适量，混匀，减压，在75～80℃干燥成干膏。
上述药材，采用超声提取方法提取二次。第一次加水量不少于6倍，第二次加水量不得少于5倍，合并提取液，离心，滤过，在50℃浓缩至相对密度为1.20～1.25的清膏，与上述备用清膏合并，加入糊精适量，混匀，减压，真空干燥，粉碎，得上述原料药材的提取物。
在此基础上，本发明按照药剂学方法制备成符合要求的药物制剂，包括颗粒剂、丸剂、胶囊剂、软胶囊、片剂、合剂等，其中含有黄连以盐酸小檗碱(C20H18CLNO4)计，不得少于10mg。
为进一步验证该工艺条件的合理性、稳定性、重复性以及放大生产后的匹配性和可操作性，为质量标准研究、稳定性研究、药理毒理及临床研究提供样品；以及为进一步的试制生产提供参考，按上述工艺条件进行了三批中试生产，结果表明中试样品经质量控制均符合标准，有效部位含量已经达到中药新药第六类的标准，各项工艺参数稳定、可靠、重复性好，样品得率、含量及转移率都无较大波动，而且三批中试平行性较好。该工艺稳定可行，洗脱溶剂环保且成本较低，符合大规模生产的要求。
本发明治疗心律失常的中药制剂，是以酸枣仁(炒)、黄连为君药，前者滋阴，后者清热；又以制何首乌、五味子、苦参为臣药，助君药滋阴清热，水火既济，达养心安神，敛心定悸之效；再以栀子、淫羊藿、柏子仁、炙甘草为佐使药，既佐君药安神除烦，又能温通气血，以防滋补阴寒有过，并润肠通便，使热邪由下而去。诸药为伍，有泻心火、养心阴、补心血、宁心神的功效，较之传统方药不仅配伍不同，而且取得的效果也更加显著。
本发明的创造性在于首次将该中药制剂用于治疗肾阴亏虚，水不济火，心肾不交所致的惊悸、怔忡，症见失眠多梦、睡中易醒、耳鸣目眩、惊恐健忘、腰膝酸软、舌红少苔、脉结代或促等。
为了评价该中药制剂在抗心律失常方面的作用(主要药效学)，以160mg/kg、320mg/kg两个剂量采用灌胃、腹腔注射、静脉注射给药的途径，共设计了五个实验。实验一、二研究了对于乌头碱诱发的大鼠、家猫的心律失常，本制剂的抑制作用，明显推迟了乌头碱引起心律失常出现的时间并缩短了心律失常的持续时间；实验三证明了对电刺激诱发的猫心律失常，有提高其刺激电压阈值的作用；实验四在哇巴因诱发豚鼠心律失常中，本制剂能提高哇巴因的用药剂量；实验五对氯化钡诱发的大鼠心律失常有预防作用并能提高心律失常转复窦性心律的有效率。
另外安全性评价是很重要的内容。本发明进行了一般药理学和毒理学研究，对药物的临床前安全性作一系统评价。
一、一般药理实验一般药理学的研究表明该制剂有预防和拮抗心律失常的作用，而对呼吸系统和中枢神经系统亦没有影响。
二、急毒实验中药相对于化学药品而言毒性较低，但其无毒、低毒是相对的，因而严格合理的毒理学研究至关重要。针对该中药制剂的急毒实验(最大耐受量)表明，小白鼠灌胃给药LD50＞50g/kg，毒性较低，该剂量相当于临床日用口服剂量(0.165g/kg)的303倍，一次口服量的455倍。
三、长毒实验以该中药制剂小(1g/kg)、中(3g/kg)、大(9g/kg)三个剂量分别灌胃给予大鼠，此相当于临床日用量的6.1倍、18.2倍、54.4倍，人一次口服量的18倍、54.4倍、163.6倍。每日给药一次，连续给药90天，相当于临床用药一个疗程(一个月)的三倍。观察大鼠的一般情况、体重、摄食量、心电图、血液学及血生化、尿常规等指标，并于结束给药24小时后每组取出10只做病理解剖观察，其余动物继续饲养2周后处死进行病理解剖检查。结果显示，受试的小、中、大三个剂量组的大鼠生长发育良好，未发现因药物中毒引起死亡和其它中毒反应。肝功(SGPT)、肾功(BUN)及血象均在正常值范围内，与对照组比较均无显著性差异(P＞0.05)。将停药2周后的各组另半数大鼠处死，尸解肉眼未见异常，病理检查亦未见异常病变。说明各给药组大鼠在给药与停药期间观察所见一致，未见迟发中毒反应，长期服用也无明显毒性反应。
本发明以该中药制剂的颗粒剂型，规格为10g/袋，开水冲服，每日3次，每次1袋，疗程为一个月的用法用量，对临床表现为快速型心律失常，中医辨证属于肾阴亏虚，水不济火，心肾不交所致的惊悸、怔忡患者，进行临床用药观察(严重心律失常有生命危险者出外)。
本组40人，男性21人，女性19人，年龄最大65岁，最小22岁，病程最长者20年，最短者1天，平均病程39.4。其中有心房纤颤11例，有早博者13例，有心动过速16例。原发于冠心病者23例，心肌炎者5例，高血压病者4例，风心病1例，原因不明者7例。
临床报告，治疗效果见表1和表2表1 各类心律失常疗效表
表2 原发疾病分类与疗效表
表1、表2结果表明，本发明对快速型心律失常有较好的治疗效果，其中心房纤颤的总有效率为81.82％，早博为84.62％，心动过速为81.25％，并对心房纤颤的疗效分别与早博、心动过速进行比较，经统计学处理P值均大于0.05，说明本发明对各类快速型心律失常的疗效接近，无显著性差别，其总有效率为82.50％。
通过对患者用药前后，血压、呼吸、血、尿、便常规及肝、肾功能的观察，均无明显变化。对患者失眠多梦、睡中易醒、耳鸣目眩、惊恐健忘、腰膝酸软、舌红少苔、脉结代或促等症状的改善，效果也非常显著。
本发明在药物制剂的制备中包括了按照药剂学方法制备成的颗粒剂、丸剂、胶囊剂、软胶囊、片剂、合剂等不同剂型，克服了传统中医疗法中，只能水煎、服用不便、携带受限等问题。
具体实施例方式实施例1取酸枣仁(炒)320克、黄连50克、五味子300克、苦参80克、制何首乌300克、栀子330克、柏子仁330克、淫羊藿320克、炙甘草180克备用；取黄连、苦参加水煎煮三次，第一次加8倍量，煎煮2小时；第二次加6倍量，煎煮1.5小时；第三次加6倍量，煎煮1.5小时；滤过，合并滤液，在50℃浓缩至相对密度1.20～1.25的清膏，备用；取其余酸枣仁等七味加水煎煮三次，第一次加8倍量，煎煮2小时；第二次加6倍量，煎煮2小时；第三次加6倍量，煎煮1.5小时；滤过，合并滤液，在50℃浓缩至相对密度1.20～1.25的清膏，与上述备用清膏合并，加入糊精适量，混匀，减压，在75～80℃干燥成干膏。
实施例2取酸枣仁(炒)360克、黄连60克、五味子320克、苦参120克、制何首乌320克、栀子300克、柏子仁300克、淫羊藿300克、炙甘草200克备用；制备方法与实施例1相同。
实施例3取酸枣仁(炒)64克、黄连10克、五味子30克、苦参16克、制何首乌60克、栀子33克、柏子仁33克、淫羊藿32克、炙甘草36克备用；上述药材，采用超声提取方法提取二次。第一次加水量不少于6倍，第二次加水量不得少于5倍，合并提取液，离心，滤过，在50℃浓缩至相对密度为1.20～1.25的清膏，与上述备用清膏合并，加入糊精适量，混匀，减压，真空干燥，粉碎，得上述原料药材的提取物。
实施例4取酸枣仁(炒)72克、黄连12克、五味子32克、苦参24克、制何首乌64克、栀子30克、柏子仁30克、淫羊藿30克、炙甘草40克备用；制备方法与实施例3相同。
实施例5取实施例1制得的原料药材或其提取物，加乳糖适量，粉碎成细粉，混匀，用60％乙醇制粒，在75～80℃干燥，整粒，制成1000g，分装，即得颗粒剂。本品每袋含有黄连以盐酸小檗碱(C20H18CLNO4)计，不得少于10mg。[规格]10g/袋。
实施例6取实施例1制得的原料药材或其提取物，加淀粉180g和少量微粉硅胶，制成500g，装胶囊，制成1000粒。
实施例7取实施例1制得的原料药材或其提取物，第一次加水8倍量，超声提取30分钟，第二次加水6倍量，超声提取15分钟，合并提取液，滤过，浓缩至800ml，离心，用0.5um膜过滤，得滤液，加适量炼蜜和纯化水配制，制成1000ml。
权利要求
1.一种治疗心律失常的中药制剂，主要由下列重量份的原料药材或原料药材的提取物制成酸枣仁30-40份、 黄连4-8份、五味子28-35份、苦参8-15份、 制何首乌28-35份、 栀子28-35份、柏子仁28-35份、 淫羊藿28-35份、炙甘草15-25份。
2.根据权利要求1所述的中药制剂，其剂型为颗粒剂、或丸剂、或胶囊剂、或软胶囊、或片剂、或合剂。
3.根据权利要求1、或2所述的中药制剂在制备治疗心律失常药物中的应用。
全文摘要
一种治疗心律失常的中药制剂属于中药新药技术领域，主要由酸枣仁、黄连、五味子、苦参、制何首乌、栀子、柏子仁、淫羊藿、炙甘草原料药制成，通过如下方法得到上述九味，取黄连、苦参加水煎煮三次；滤过，合并滤液，浓缩至清膏，备用；取其余酸枣仁等七味加水煎煮三次，滤过，合并滤液，浓缩至清膏，与上述备用清膏合并，加入糊精适量，混匀，减压，干燥成干膏；上述药材，采用超声提取方法提取二次，合并提取液，离心，滤过，浓缩清膏，与上述备用清膏合并，加入糊精，混匀，减压，真空干燥，粉碎，得上述原料药材的提取物制成颗粒剂、或丸剂、或胶囊剂、或软胶囊、或片剂、或合剂。本发明克服了传统中医疗法中，只能水煎、服用不便、携带受限等问题，具有治疗心律失常效果显著的积极效果。
文档编号A61K9/16GK1973867SQ20061016323
公开日2007年6月6日 申请日期2006年12月13日 优先权日2006年12月13日
发明者高陆, 李凌, 康亚娟, 柳莉, 白冰, 高文功, 付强, 赵源慧, 姜珂 申请人:高陆