专利名称：：一种中药组合物及其制备工艺和应用的制作方法
技术领域：
：本发明属于中药制药领域，涉及一种中药组合物，本发明还涉及该中药组合物的制备工艺及该中药组合物在制备健脾胃、消痞满类药物中的应用。
背景技术：
：炒枳实和炒白术均为枳实和白术经过麸炒后药材。有研究认为枳实麸炒后有刺激性的挥发油减少，缓和峻烈之性，免伤正气，以散结消痞力胜。白术麸炒后有刺激性的挥发油减少，内酯类成分增加，同时缓和了燥性，并且借麸入中，增强健脾、消胀的作用。但是炒枳实和炒白术配伍后药效物质还不清楚，不同的提取工艺得到提取物的成分不同，应该通过药效来设计不同的提取工艺。超临界流体萃取技术(SupercriticalFluidExtraction,简称SFE)20世纪兴起的一种提取、分离技术。上世纪50年代，美国的Todd和Elain首先在理论上提出了其可行性，直到70时年代才用于提取和分离。超临界流体(SupercriticalFluid,SCF)是指处于临界温度(Tc)和临界压力(Pc)以上的流体，兼有气、液两者的特点其一，密度接近于液体，具有类似液体的高密度；其二，粘度和扩散系数接近于气体，具有类似气体的低黏度。因此扩散系数是普通液体的100倍。C02极性小，适于提取分子量小、亲脂性的萃取物、内酯、环氧化合物等物质。并且C02性质稳定，无毒、不易燃易爆、廉价及较低的临界压力(7.37MPa)和较低的临界温度G1.05'C)，已得到广泛应用。超临界提取的影响因素有SFE的流体比、C02流量、压力、时间、温度、粉碎粉粒度等。压力是SFE中最重要的参数。一定温度下，随着压力的增大，流体密度显著增加，溶质的溶解度增大，萃取效率提高。但过高的压力使生产成本明显提高，其萃取率增加有限。在SFE过程中，温度增加，加强了其扩散能力，使得被萃取物在超临界C02中溶解度增加。有利于萃取。但随着温度的增加，杂质的溶解度也增加，使精制过程复杂化，从而降低产品的收率。同时温度增加，C02流体的密度降低，使得对溶质的溶解力下降，降低产品收率。萃取时间增加，有利于超临界流体与溶质中有效成分的溶解平衡，增加萃取的时间就增加萃取得率。由于萃取一定时间后，随着溶质中有效成分的减少，再增加萃取时间，萃取得率增加缓慢，能耗增加。而且有些无效成分也更多地被萃取出来，直接影响产品的质量。包合物技术可使药物在体内的达峰时间縮短，促进药物在体内的吸收，达峰浓度升高，提高生物利用度，并使药物在体内的滞留时间縮短，消除半衰期缩短，消除迅速，使药物在达到治病疗效的同时不会在体内滞留很长时间，减少副作用。目前尚未有采用包合技术对炒白术和炒枳实超临界萃取物进行研究的报道。
发明内容本发明目的是提供一种中药组合物。本发明另一个目的是提供上述中药组合物的制备工艺。本发明还有一个目的是提供上述中药组合物在制备消导类药物中的应用。本发明的目的是通过下列技术措施来实现的一种中药组合物，该组合物由下列重量份的原料药材制成炒白术3050份、炒枳实15-25份。所述的中药组合物，该中药组合物是通过下列步骤制备得到的a、炒白术与炒枳实超临界萃取按重量份配比称取炒白术3050份、炒枳实15-25份，混合，粉碎成2060目的颗粒，C02超临界萃取，在萃取压力3036MPa，萃取温度4060。C，CO2流速2430L/h条件下萃取0.52.5小时，分离收集萃取物；b、萃取物的包合按萃取物与P-环糊精重量比为1:610的比例取萃取物与p-环糊精，在P-环糊精中加入重量为p-环糊精重量24倍量的水研磨均匀，制成卩-环糊精水溶液；萃取物加入体积为萃取物1545%的乙醇，制成萃取物醇溶液；采用研磨法进行包合，控制包合时间为3050分钟，包合物经抽滤、洗涤，于40'C真空干燥，即得。所述的中药组合物，其中炒枳实是采用麸炒后的枳实，炒白术是采用麸炒后的白术。所述中药组合物的制备方法，该方法包括下列步骤a、按重量份数配比称取原料药炒白术、炒枳实，备用；a、炒白术与炒枳实超临界萃取按重量份配比称取炒白术3050份、炒枳实15-25份，混合，粉碎成2060目的颗粒，C02超临界萃取，在萃取压力3036MPa，萃取温度4060'C，CO2流速2430L/h条件下萃取0.52.5小时，分离收集萃取物；b、萃取物的包合按萃取物与(3-环糊精重量比为1:610的比例取萃取物与p-环糊精，在P-环糊精中加入重量为P-环糊精重量24倍量的水研磨均匀，制成p-环糊精水溶液；萃取物加入体积为萃取物1545%的乙醇，制成萃取物醇溶液；采用研磨法进行包合，控制包合时间为3050分钟，包合物经抽滤、洗涤，于40'C真空干燥，即得。所述中药组合物的制备方法，其中炒枳实是采用麸炒后的枳实，炒白术是采用麸炒后的白术。所述的中药组合物在制备健脾胃、消痞满类药物中应用。本发明的有益效果本发明提供的中药组合物采用p-环糊精对经超临界萃取的萃取物(含炒白术萃取物及炒枳实萃取物)进行包合，可以将液体粉末化，提高其稳定性并掩盖不良气味，提高药物的利用率，便于制备，提高疗效。采用超临界二氧化碳萃取的方法较传统的有机溶剂提取方法在产品质量、收率及环境保护等方面都有很大的优势。本发明提供的提取工艺具有萃取温度低、时间短、提取成分较完全的优点。本发明采用正交试验法对包合条件进行筛选，选用综合评分为指标筛选最佳工艺，对其进行考察和研究。本发明提供的包合物制备工艺具有操作简单，效果好，易于产业化应用等优点。(一)C02超临界萃取萃取物工艺的确定1、仪器与材料HA121-50-01型超临界C02萃取仪(南通市华安超临界萃取有限公司)；C02(武汉钢铁集团，食用级，纯度99.9%);AB104-H型电子分析天平。2、正交试验影响炒白术与炒枳实CCb超临界萃取萃取物得率的主要因素有萃取釜压力、萃取釜温度、C02流速和萃取时间，选用正交表"(34)设计正交试验，取药材炒白术和炒枳实混合粉400g(过3号筛，其中炒白术与炒枳实的重量比为2:1，下同)，以萃取率(％)为评价指标，试验安排及结果见表1-3。表l因素水平表<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>212222.981132.94242124.1462231l細62122.8121323.40282132.21093212.880Ij7.8299.4546.9286.6548.8267.05910.0079.195X=25.147III,8.4928.6348.2129.2981/32.613.1512.3092.218IIj/32.9422.3533.3363.065HI/32.8312.8782.7373.099R0.3320.7981.0260.881CT=70.264表3方差分析表<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>总计5.0448以萃取率为指标考察，通过直观分析，R值OD〉B〉A，因素C对超临界C02萃取物得率影响稍大，即按照对得率的影响大小顺序为C02流量、萃取时间、萃取温度、萃取压力。最佳组合的萃取条件为A2B,C2D3，即萃取压力为33Mpa，萃取温度为40'C，C02流量为27L/h，萃取时间为60分钟。方差分析得知，各因素对结果均无显著性影响，经分析认为经预试验后设定的各组参数已在较佳的范围之内。4、验证试验取炒白术与炒枳实混合粉400g，按照上述最佳工艺条件进行5批验证试验，结果见表4表4萃取工艺验证试验结果<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>测定结果为4.27%,表明该工艺稳定可行。(三)包合工艺确定1、实验仪器和材料TM-40胶体磨(天津市鑫普机械制造有限公司)，HA121-50-01型超临界C02萃取仪(南通市华安超临界萃取有限公司)，DSC204型差热分析仪(德国Netzsch公司)，Lambda35分光光度计(美国帕金-埃尔默公司)。|3-环糊精(中国医药集团上海化学试剂公司，批号T20050713)，无水乙醇(上海殷祥生物科技有限公司)。2、正交试验设计确定影响碾磨法包合萃取物效果的主要因素有萃取物与(3-CD的主客分子比、加水倍量、包合时间和无水乙醇用量四个因素，设计安排本实验因素及水平划分如表5，并以包合物含油量为评价指标，优选最佳工艺。包合物的制备方法按照正交表的安排，取一定量的卩-环糊精，加入规定倍量的水研匀，倒入胶体磨中，开动机器，缓慢连续滴加用乙醇溶解的萃取物，碾磨一定时间，于40'C真空干燥，即得包合物。表5因素水平表_<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>3、方差分析本实验为了同时考虑到几个指标的问题，采用综合加权评分法进行数据分析，即化多指标为单指标进行分析。设包合物收率、包合物油利用率、包合物含油率三者权重系数分别为0.2、0.4、0.4，把三项最好的指标都定为IOO分，对包合物综合评分结果统计分析。结果见表6表6以综合评分为指标的方差分析表<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>由方差分析可知，各因素对该指标的影响大小排列为C>A>B>D，A和C因素具有显著性差异，确立包合最佳工艺为A2B3C3D3，考虑到包合物的收率及包合物的含油率这两个指标及生产成本，包合优选条件为炒白术和炒枳实混合萃取物P-环糊精为l:8(重量比)，碾磨时间为50min,加水量4倍量，加醇量为45%。4、验证试验根据最佳工艺进行3批验证试验，结果见表7表7验证实验结果表<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>结果说明该工艺稳定可行。5、包合物的表征5.1紫外光谱法在丙酮溶液中溶解炒白术和炒枳实混合萃取物(炒白术与炒枳实的重量比为2:1,按上述萃取最佳工艺条件进行)，超声30min，配成萃取物的丙酮溶液。按照萃取物与P-环糊精的比例l:8(重量比)，丙酮溶解配成混合溶液；以相同质量包合物配成包合物溶液；依据所用油量，按比例称取P-环糊精配制成溶液；此四个样品分别在200rnn-800nm范围内进行扫描，结果见图1。紫外图谱表明炒白术和炒枳实混合萃取物、炒白术和炒枳实混合萃取物与P-环糊精的物理混合物、包合物脱包油具紫外吸收，而包合物和P-环糊精无紫外吸收，说明炒白术和炒枳实混合萃取物被P-环糊精包合后形成了新的物质。且包合后炒白术和炒枳实混合萃取物的主要成分未发生变化。5.2差示热分析法分别对P-环糊精、萃取物P-环糊精包合物、超临界萃取物、P-环糊精与超临界萃取物的物理混合物进行DSC扫描，结果见图2-5。由图谱我们可以看出炒白术和炒枳实混合萃取物在154.5'C有一个明显的特征峰，(3-环糊精在106.6'C有一个明显的特征峰，可能为环糊精的脱水峰，包合物在91.67'C有一特征峰，且热焓值由51J/g降低到27J/g，P-环糊精与炒白术和炒枳实混合萃取物的物理混合物在107.6'C有一个明显的特征峰与(3-环糊精的特征峰位置相近。在包合物中，卩-环糊精和炒白术和炒枳实混合萃取物的特征峰消失，说明空腔中的水分子已经被置换出来，同时，出现了一个新的特征峰，起始与结束温度之间跨度增大，热烚值明显减少，据此推断萃取物和卩-环糊精之间不是简单的吸附，而是发生了分子间的作用，形成新的物相。本发明中药组合物的药效学试验1实验材料1.1实验动物昆明种健康小鼠80只，雌雄各半，体重17-21g，清洁级，由中国药科大学动物实验中心提供。1.2试验仪器80-2型离心沉淀器上海手术器械厂1.3试验药物0.9%生理盐水注射液规格为500ml/瓶，国营张家港市制药厂，批号05122309得舒特规格50mg/片xl5片/盒法国苏威制药公司批号002611-2005炭末糊剂采用5%炭末、10%阿拉伯胶(均为占糊剂的重量百分比)，其余为0.5%CMc-Na配成所需糊剂。营养性半固体糊的制备取10g羧甲基纤维素，溶于250ml蒸馏水中，然后分别加入168g奶粉、8g糖、8g淀粉，每加一次搅拌均匀。最后配成300ml约300g的半固体糊状物。放入冰箱冷藏12h，用前2h取出，恢复至室温。炒白术与炒枳实超临界萃取物的包合物及超临界萃取药渣水提物的混合物按照实施例1制得，以下简称"本发明中药组合物"。2动物模型的建立与实验方法2.1动物分组各药效实验根据受试药物分组，设定为对照组(0.5%CMC-Na)、阳性药物组(得舒特)、受试药物组(本发明中药组合物)。2.1模型的建立2.1.1脾虚症动物模型取100%大黄水煎液(lg/ml)，按0.8ml/只的用量灌服，每日一次，连续8天，即成。2丄2食积症动物模型取特制高蛋白词料喂养，试验第二日加喂25wt。/。浓度的奶粉液，每次0.7ml/只，每日两次，连续5天，即成。2.2小肠炭末推进实验取昆明小鼠，按体重随机分组，分为对照组(0.5%CMC-Na)、阳性药物组(得舒特)、受试药物组(本发明中药组合物)、模型组，采用小肠炭末推进试验，连续灌胃给药或等体积蒸馏水7天，各组给药剂量按体表面积折算，小鼠每10克体重给药0.2ml，禁食自由饮水24小时，第8天进行肠推进试验。空白对照组以蒸馏水0.2ml/10g灌胃，其它组别灌饲分别相应药物0.2ml/10g，30min后，各组以炭末糊剂0.2ml/10g体重灌胃。给药后20分钟脱颈椎处死，打开腹腔分离肠系膜，剪取上端至幽门，下端至回盲部的肠管置于托盘上。轻轻将小肠拉成直线，测量肠管长度作为"小肠总长度"。从幽门至炭末前沿的距离作为"炭末在肠内推进距离"。用公式计算炭末推进百分率。各实验组小肠炭末推进率均值与对照组比较并进行t检验。您丄-说、丑中,。八碳末在肠内推进距离(cm)inno/碳水推进率(％)=-,口7八，z——~^x100%小肠全长(cm)2.3胃排空试验根据动物体重的不同，随机分组，分为对照组(0.5%CMC-Na)、阳性药物组(得舒特)、受试药物组(本发明中药组合物)、模型组，连续灌胃给药或等体积蒸馏水7天，各组给药剂量按体表面积折算，小鼠每10克体重给药0.2ml，禁食自由饮水24小时，第8天进行肠推进试验。空白对照组以蒸馏水0.2ml/10g灌胃，其它组别灌词分别相应药物0.2ml/10g，30min后各组灌饲半固体糊0.8ml/只。20min后脱颈椎处死动物，剖开腹腔，结扎胃贲门、幽门及小肠末端，取出胃。并用滤纸拭干后称全重，然后沿胃大弯剪开胃体，洗去胃内容物后拭干，称净重。计算胃排空率(。/。)，各实验组胃排空率均值与对照组比较并进行t检验。计算公式如下胃内食物残存率(％)』，，S:f:，讓0.8ml半固体糊重胃排空率(％)=1—胃内食物残存率其中耗失计算如下以正常小鼠灌服半固体糊后立即处死，方法同上，称胃全重、胃净重，按如下公式计算:耗失气胃全重-胃净重)-0.8ml半固体糊重3试验结果及分析3.1对脾虚小鼠小肠推进和胃排空功能的影响实验结果以小肠推进率(％)和胃排空率(％)表示，结果见表8。统计学采用组间t-student检验。表8对脾虚小鼠小肠推进和胃排空功能的影响结果(X±S)药物给药剂量(生药量g/kg)动物数小肠推进率胃排空率(％)(%)Y±SD7±SD对照组1.351057±6.41'50士3.37'模型组1.351049±5.3742±7.81受试药物组0細91071±8.2168±1.23"*阳性药物组0.031062±8.12**55±4.67**注*P<0.05"PO.01"'PO,001;与模型组比较(t检验)结果表明，模型组与对照组有显著性差异(P<0.05)，说明造模成功。本发明中药组合物的小肠推进率(％)和胃排空率(％)与模型组比较有极显著差异(PO.001),说明能明显加强脾虚小鼠小肠推进和胃排空功能。3.2对食积小鼠小肠推进和胃排空功能的影响实验结果以小肠推进率(％)和胃排空率(％)表示，结果见表9。统计学采用组间t-student检验。表9对食积小鼠小肠推进和胃排空功能的影响结果(又土S)药物给药剂量(生药量g/kg)动物数小肠推进率(％)7±SD胃排空率(％)7士SD对照组1.351062士6.33'42±2.24*模型组1.351054±7.6635±2.56阳性药物组0.031067±5.45**49±7.56***受试药物组0.031079±5.18***63±6.21注*P<0.05"PO.01"*P<0.001;与模型组比较(t检验)结果表明，模型组与对照组有显著性差异(P<0.05)，说明造模成功。本发明中药组合物的小肠推进率(％)和胃排空率(％)与模型组比较有极显著差异(PO.OOl)，说明能明显加强食积小鼠小肠推进和胃排空功能。图l是紫外光谱法鉴别包合物的紫外扫描图。其中i.炒白术和炒枳实混合萃取物与e-环糊精物理混合物；2.炒白术和炒枳实混合萃取物；3.炒白术和炒枳实混合萃取物P-环糊精包合物；4.e-环糊精。图2是P-环糊精DSC扫描图。图3是萃取物与P-环糊精物理混合物DSC扫描图。图4是萃取物包合物DSC扫描图。图5是超临界萃取物DSC扫描图。具体实施方式以下通过实施例对本发明作进一步的阐述。以下实施例中每份按100g计算。实施例1a、称取原料药材炒白术30份、炒枳实15份混合，粉碎成2060目的颗粒；b、炒白术与炒枳实超临界萃取在萃取压力36MPa，萃取温度60°C，C02流速30L/h条件下萃取0.5小时，分离收集萃取物。c、萃取物的包合按萃取物与P-环糊精的重量比为1:6的比例取萃取物与p-环糊精，在P-环糊精中加入重量为P-环糊精重量4倍量的水研磨均匀，制成(3-环糊精水溶液。萃取物加入体积为萃取物30%的乙醇，制成萃取物醇溶液。采用研磨法进行包合，控制包合时间为40分钟，包合物经抽滤、洗涤，于40'C真空干燥，加入辅料，制成片剂即得。实施例2a、称取原料药炒白术50份、炒枳实25份混合，粉碎成40目的颗粒；b、炒白术与炒枳实超临界萃取在萃取压力30MPa，萃取温度40°C，C02流速24L/h条件下萃取1.0小时，分离收集萃取物。C、萃取物的包合按萃取物与P-环糊精的重量比为1:8的比例取萃取物与P-环糊精，在P-环糊精中加入重量为(3-环糊精重量3倍量的水研磨均匀，制成P-环糊精水溶液。萃取物加入体积为萃取物30%的乙醇，制成萃取物醇溶液。采用研磨法进行包合，控制包合时间为45分钟，包合物经抽滤、洗涤，于40。C真空干燥，加入辅料，制成胶囊剂即得；实施例3a、称取原料药炒白术40份、炒枳实20份混合，粉碎成20目的颗粒；b、炒白术与炒枳实超临界萃取在萃取压力33MPa，萃取温度50°C,(202流速27L/h条件下萃取0.75小时，分离收集萃取物。c、萃取物的包合按萃取物与P-环糊精的重量比为1:10的比例取萃取物与|3-环糊精，在(3-环糊精中加入重量为(3-环糊精重量2倍量的水研磨均匀，制成p-环糊精水溶液。萃取物加入体积为萃取物15%的乙醇，制成萃取物醇溶液。采用研磨法进行包合，控制包合时间为50分钟，包合物经抽滤、洗涤，于40。C真空干燥，加入辅料，制成颗粒剂即得；实施例4a、称取原料药炒白术44份、炒枳实22份混合，粉碎成40目的颗粒；b、炒白术与炒枳实超临界萃取在萃取压力32MPa,萃取温度55°C，C02流速28L/h条件下萃取2.0小时，分离收集萃取物。c、萃取物的包合按萃取物与卩-环糊精的重量比为1:7的比例取萃取物与P-环糊精，在P-环糊精中加入重量为(3-环糊精重量2.5倍量的水研磨均匀，制成P-环糊精水溶液。萃取物加入体积为萃取物20%的乙醇，制成萃取物醇溶液。采用研磨法进行包合，控制包合时间为35分钟，包合物经抽滤、洗涤，于4(TC真空干燥，加入辅料，制成软胶囊剂即得；实施例5a、称取原料药炒白术36份、炒枳实18份混合，粉碎成60目的颗粒；b、炒白术与炒枳实超临界萃取在萃取压力35MPa，萃取温度45°C，C02流速28L/h条件下萃取2.5小时，分离收集萃取物。c、萃取物的包合按萃取物与(3-环糊精的重量比为1:9的比例取萃取物与(3-环糊精，在卩-环糊精中加入重量为P-环糊精重量3.5倍量的水研磨均匀，制成P-环糊精水溶液。萃取物加入体积为萃取物40%的乙醇，制成萃取物醇溶液。采用研磨法进行包合，控制包合时间为30分钟，包合物经抽滤、洗涤，于40。C真空干燥，加入矫味剂、防腐齐廿，制成糖浆剂即得。权利要求1、一种中药组合物，其特征在于该组合物由下列重量份的原料药材制成炒白术30～50份、炒枳实15～25份。2、根据权利要求1所述的中药组合物，其特征在于该中药组合物是通过下列步骤制备得到的a、炒白术与炒枳实超临界萃取按重量份配比称取炒白术.30-50份、炒枳实15~25份，混合，粉碎成2060目的颗粒，C02超临界萃取，在萃取压力3036MPa，萃取温度4060。C，CO2流速2430L/h条件下萃取0.52.5小时，分离收集萃取物；b、萃取物的包合按萃取物与卩-环糊精重量比为h610的比例取萃取物与，-环糊精，在(3-环糊精中加入重量为p-环糊精重量24倍量的水研磨均匀，制成卩-环糊精水溶液；萃取物加入体积为萃取物1545%的乙醇，制成萃取物醇溶液；采用研磨法进行包合，控制包合时间为3050分钟，包合物经抽滤、洗涤，于40'C真空干燥，即得。3、根据权利要求1或2所述的中药组合物，其特征在于炒枳实是采用麸炒后的枳实，炒白术是采用麸炒后的白术。4、权利要求l所述的中药组合物的制备方法，其特征在于该方法包括下列歩骤a、按重量份数配比称取原料药炒白术、炒枳实，备用；a、炒白术与炒枳实超临界萃取按重量份配比称取炒白术3050份、炒枳实15~25份，混合，粉碎成2060目的颗粒，C02超临界萃取，在萃取压力3036MPa，萃取温度4060'C，CO2流速2430L/h条件下萃取0.52.5小时，分离收集萃取物；b、萃取物的包合按萃取物与(3-环糊精重量比为1:610的比例取萃取物与(3-环糊精，在卩-环糊精中加入重量为(3-环糊精重量24倍量的水研磨均匀，制成P-环糊精水溶液；萃取物加入体积为萃取物1545%的乙醇，制成萃取物醇溶液；采用研磨法进行包合，控制包合时间为3050分钟，包合物经抽滤、洗涤，于4(TC真空干燥，即得。5、根据权利要求4所述中药组合物的制备方法，其特征在于炒枳实是采用麸炒后的枳实，炒白术是采用麸炒后的白术。6、权利要求l、2或3所述的中药组合物在制备健脾胃、消痞满类药物中应用。全文摘要本发明公开了一种中药组合物及其制备工艺和应用。该中药组合物是将炒白术与炒枳实粉碎后采用CO<sub>2</sub>超临界萃取，在萃取压力30～36MPa，萃取温度40～60℃，CO<sub>2</sub>流速24～30L/h条件下萃取0.5～2.5小时，分离收集萃取物。再将萃取物与β-环糊精按重量比为1∶6～10取萃取物与β-环糊精，在β-环糊精中加入重量为β-环糊精重量2～4倍量的水研磨均匀，制成β-环糊精水溶液。萃取物加入体积为萃取物15～45％的乙醇，制成萃取物醇溶液。用研磨法包合，包合时间30～50分钟，包合物经抽滤、洗涤，40℃干燥即可。该中药组合物可用于制备健脾胃、消痞满类药物，药效明显，该方法操作简便，易于产业化应用。文档编号A61K36/899GK101129540SQ200710022970公开日2008年2月27日申请日期2007年5月29日优先权日2007年5月29日发明者尹慧晶,濮存海,王军花,郭宛君,磊陈申请人:南京中山制药有限公司