专利名称：地蒽酚蜡棒的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种地蒽酚的新的药物剂型，特别是以地蒽酚为活性成分的蜡棒制剂。
背景技术：
地蒽酚治疗银屑病沿用已久，疗效确切。70年代以来，虽不断有新的抗银屑病药物问世，但地蒽酚至今仍不失为治疗银屑病的首选药物之一，国外有关银屑病的研究文献中多数均认为地蒽酚至今仍是外用治疗银屑病最有效，最常用的药物，在欧美等国家广泛地应用，特别是对银屑病的顽固性皮损有较快的疗效，是斑块状银屑病的标准疗法。从目前国内、外对银屑病的外用疗法的现状和水平来看，较为流行的仍是皮质类固醇、维生素D3类似物(如钙泊三醇)、地蒽酚及焦油类制剂。
地蒽酚，其化学名称为1、8-2羟基-9-蒽酮。
结构式 化学特性地蒽酚(anthralin)亦称二羟蒽酮(dithranol)，是蒽酚的衍生物，是外用药中最强的还原剂，为黄色粉末。易溶于氯仿、苯、二甲苯，其次为乙醚、丙酮和乙醇。
由于地蒽酚为强氧化还原剂，其10位上的亚甲基氧化时能从组织中夺取氧，发生刺激和炎症。地蒽酚氧化后成为蒽醌，形成褐色不溶性聚合物，发生染色。地蒽酚抗银屑病的作用原理地蒽酚在还原氧化过程中，夺取氧使表皮细胞不能利用，从而降低细胞增殖，使增厚的棘层恢复，近来证明可抑制有丝分裂，减少DNA的合成，发挥抗增殖作用。也有研究表明地蒽酚降低了TGF-amRNA的表达，也减少了被地蒽酚处理过的角朊细胞与表皮增生因子受体结合，也有报告可抑制蛋白激酶C的活性。
地蒽酚配方及剂型的变迁与改进1953年首先由Ingram系统地报告了他使用地蒽酚治疗银屑病的经验，见参考文献Heikki BDitrastick Combined with UVB.alternativ regimen forplague psoriasis.Acta Derm Venereol Suppl(stockh)1989；146102-103.，将地蒽酚配成糊膏。其配方为地蒽酚0.13g、水杨酸0.65g、氧化锌8.0g、淀粉8.0g、凡士林加到31.0g。其特点是不易散布，较能保持在涂擦部位，配方中的氧化锌和水杨酸可形成水杨酸锌而保护地蒽酚。
1975年Seville将地蒽酚配成硬化的软膏，见参考文献F.M.Larussa，et alTopical Treatment of PsoriasisClinical Trial of Dithranol in a stickFormulation Acta Derm Venereol(stockh)1984；Suppl，113139-141.，其临床疗效一样好，且更增加了地蒽酚的稳定性，配方为地蒽酚0.5％，水杨酸0.5％，氯仿2.5％，石蜡及白凡士林各半加到100％。其中水杨酸有松解角质作用，还可防止地蒽酚氧化，此种制剂可保存1年以上仍然有效。
尽管硬化的软膏提高了硬度，但溶于凡士林的地蒽酚，涂布时仍易超出皮损边界，对正常皮肤有刺激，且凡士林在皮肤表面也不易清洗。1982年邵长庚将地蒽酚配制成水包油乳剂，见参考文献邵长康 临床皮肤科杂志 1983；12(6)316.，其特点是易清洁，但疗效较软膏减低，4周痊愈率仅62.5％，而用硬化性软膏对照，痊愈率为85％。
为了保持地蒽酚抗银屑病的疗效，同时最大限度地减少对正常皮肤的刺激及染色。国外Chalmers等配制成地蒽酚蜡棒使刺激和染色的副作用大为减少，见参考文献Chalmers RJG，et alA novel wax stick preparation of anthralin.Acta Derm Venereol 1982；62181.。并由芬兰的奥利安Orion制药公司生产，商品名为Ditrastick，1991年国内张福仁报道了用地蒽酚蜡棒治疗银屑病40例，见参考文献张福仁等，临床皮肤科杂志 199l；20(5)247.治疗4周痊愈率80％，且刺激和染色明显减轻。1993年张福仁、王增贵报道了用配成高浓度1-3％的蜡棒，见参考文献张福仁等，临床皮肤科杂志 1993；22(3)130.。但上述文献中均未见地蒽酚蜡棒的配方及制备工艺。地蒽酚制成蜡棒剂型，不仅使用方便，提高疗效，减少副作用，不污染衣物，则具有良好的开发价值及广阔的市场前景。但应用地蒽酚制剂治疗银屑病，原则上应采用地蒽酚浓度渐增的方法，开始即用高浓度制剂患者常不能耐受，但低浓度制剂疗效不如高浓度制剂的疗效。
地蒽酚由于还原性强，制剂常常不稳定，制成稳定并溶出快的制剂非常困难，为此本发明在对大量的配方进行筛选中发现了将地蒽酚制成蜡棒剂型的适合的配方，解决了制剂上的难题。
发明内容
本发明的目的就在于提供一种技术成熟、使用方便、刺激性小的地蒽酚蜡棒，本发明的包含地蒽酚蜡棒采用不同品种的蜡、脂以及它们合适的比例，制成药物硬度适宜及稳定性好。其中还加入适量的水杨酸用来保护地蒽酚，防止地蒽酚氧化，同时水杨酸还兼有增强治疗银屑病的作用。
本发明提供了一种新的地蒽酚蜡棒制剂，该制剂由以下重量配比的配方制成地蒽酚 30-70g巴西棕榈蜡 300-400g蜂蜡1500-2000g单硬脂酸甘油脂 800-1000g蓖麻油 2000-3000g石蜡700-900g水杨酸 30-40g以上配比可制成地蒽酚蜡棒制剂6000-7000g本发明优选的配方组成如下(1)地蒽酚蜡棒(6.5g:32.5mg)1000支量地蒽酚32.5g巴西棕榈蜡325g蜂蜡 1950g单硬脂酸甘油脂975g蓖麻油2340g石蜡 845g水杨酸32.5g6500g
(2)地蒽酚蜡棒(6.5g:65mg)1000支量地蒽酚 65g巴西棕榈蜡 325g蜂蜡1950g单硬脂酸甘油脂 975g蓖麻油 2340g石蜡812.5g水杨酸 32.5g6500g本发明的地蒽酚蜡棒制剂的制备方法如下(1)将蜡类混在一起熔化；(2)将地蒽酚及水杨酸加适量蓖麻油研细混匀；(3)将(1)、(2)混合，浇模、冷却即得。
本发明还包括地蒽酚蜡棒制剂的质量控制方法，该方法包括以下步骤性状本品为黄色固体蜡棒。
熔点 55-68℃(中国药典2005年版二部附录VI C第二法)鉴别(1)取重量差异项下的蜡棒1支，称取重量(约相当于地蒽酚5mg)，加氢氧化钠试液5ml，置水浴上加热后，溶液应显红色。
(2)取本品适量(约相当于地蒽酚1.5mg)，置烧杯中，在水浴中加热使基质熔化，加预热至约70℃的0.05mol/L氢氧化钠溶液25ml，搅拌提取5分钟，置冷水浴中冷却使基质凝固，过滤，取滤液，照紫外-可见分光光度法(中国药典2005年版二部附录IV A)于400~650nm的波长范围内测定吸光度，在502nm±3nm的波长处有最大吸收。
检查硬度 取本品，切成约1cm厚的片，置片剂硬度计中测定，当压力表指针停止偏转时，读取指示值，应大于0.5kg。
含量均匀度 取10支蜡棒，按照含量测定方法分别测定含量，照含量均匀度检查法(中国药典2005年版二部附录X E)进行检查，应符合规定。
微生物限度 照微生物限度检查法(中国药典2000年版二部附录XI J)检查，应符合规定。
装量 按最低装量检查法(中国药典2005年版二部附录X F)检查，应符合规定。
含量测定取本品5支，精密称定，水浴加热使融化，混合均匀，放冷，精密称取本品适量(约相当于地蒽酚5mg)，加氯仿适量使溶解，移入100ml量瓶中，并稀释至刻度，摇匀，滤过，弃去初滤液，精密滤液5ml，置25ml量瓶中，用氯仿稀释至刻度，摇匀，照分光光度法(中国药典2005年版二部附录IV A)，在356±2nm的波长处测定吸收度，按C14H10O3的吸收系数(E)为463计算，即得。
本发明的配方是经过筛选得到的，筛选的配方如下处方1(1.0％)地蒽酚100g石蜡 20g单硬脂酸甘油酯13g棕榈蜡5g羊毛脂12g蓖麻油44g水杨酸3g醋酸去炎舒松 0.1g共制1000支10000g处方2(1.0％)地蒽酚100g白蜂蜡25g巴西棕榈蜡5g鲸蜡醇2g棕榈酸异丙酯 2.5g羊毛脂1g单硬脂酸甘油酯10g石蜡 10g水杨酸0.5g蓖麻油43g
共制1000支10000g处方3(1.0％)地蒽酚100g白蜂蜡25g巴西棕榈蜡5g鲸蜡醇2.5g棕榈酸异丙酯 10g水杨酸0.5g蓖麻油56g共制1000支10000g处方4(1.0％)地蒽酚100g巴西棕榈蜡500g蜂蜡 3000g单硬脂酸甘油脂1500g蓖麻油3600g石蜡 1250g水杨酸50g共制1000支10000g处方5(1.0％)地蒽酚100g白蜂蜡25g巴西棕榈蜡3g鲸蜡醇1.8g棕榈酸异丙酯 2.5g羊毛脂10g水杨酸0.5g蓖麻油56.2g共制1000支10000g
处方6地蒽酚100g白蜂蜡2500g巴西棕榈蜡500g棕榈酸异丙酯 250g水杨酸50g蓖麻油6600g共制1000支10000g以上配方经过稳定性实验，刺激性实验，外观检查，等多项数据比较，证明处方4最好。
以下通过实验数据说明本发明的有益效果对本发明地蒽酚蜡棒制剂进行了药效学研究，应用地蒽酚蜡棒与地蒽酚软膏作对照，对其疗效与副作用进行了比较。结果表明，在观察的45例寻常型银屑病患者中有5例患者中途退出本研究，其中2例在第一周末对0.25％的地蒽酚即不能耐受，两侧皮损 周围正常皮肤均出现水肿性红斑，自觉刺痛难忍，软膏侧更为严重；1例于第2周末失访；2例于第3周末能按医嘱用药。完成研究的40例患者中，32例双侧皮损均获痊愈，痊愈率80％。配对t检验表明在1、2、3、4周末蜡棒侧的副作用显著小于软膏侧(P＜0.01)。治疗过程中，未发现地蒽酚刺激后引起同形反应。
用本发明的地蒽酚蜡棒短暂涂药(SCT)与常规涂药(CCT)治疗银屑病作了对照研究。研究结果表明，30例患者全部按计划完成治疗，至第4周末25例患者双侧皮损均达痊愈标准。5例未愈者中，2例(钱币状，迁延型，中度)始终处于进行期，治疗过程中，虽然原有皮损逐渐消退，但其它部位不断有新皮损出现，至第4周末，四肢及躯干仍有散在的点滴状损害；2例在治疗过程中原有皮损突然加重，追问病史，可能与饮食有关；1例(迁延型，静止期，斑块状，中度)双下肢皮损始终未消退。
在治疗的第1、2周末，30例患者SCT侧浸润指数显著高于CCT侧，但至第3周末这种差别消失。双侧红斑指数在治疗的第1、2、3、4周均无显著差异，这表明SCT与CCT双侧疗效无显著差异。SCT侧的刺激与染色指数在治疗的第1、2、3、4周末均显著低于CCT侧(在第4周末双侧刺激指数无显著差异)。
毒理学研究动物皮肤刺激性试验完整皮肤组去除药物1小时后，可见涂药皮肤有明显红斑和水肿，24小后减轻，48小时后，显著恢复。涂赋形剂皮肤末见红斑和水肿。
表1完整皮肤组动物皮肤刺激反应评分表
破损皮肤组去除药物1小时，涂药区皮肤出现严重红斑和明显水肿，24小时开始恢复，48小时后明显恢复。赋形剂区皮肤未见红斑和水肿。
表2破损皮肤组皮肤刺激反应评分表
结论在破损皮肤和完整皮肤进行的刺激试验表明，该药对皮肤有一定刺激性，特别是对破损皮肤刺激性强。去除药物后，恢复较慢。
动物皮肤急性毒性试验试验结果破损皮肤组给药后动物出现竖毛、活动增加等现象，24小时内发生动物死亡。洗去药物后，未出现死亡。死亡大鼠解剖后，心、肝、肾、脑等重要脏器，无肉眼可见的病变。空白对照组10只，无一死亡，结果见表。
根据孙氏改良寇氏综合计算法，求出LD5050和LD50的95％可信限。地蒽酚外用于有破损皮肤的LD50为2691.44mg/kg，其95％可信限为2691.44±338.42mg/kg。
完整皮肤组给药量为4000mg/kg，超过临床有效浓度20倍以上，动物的行为、活动、饮食无异常变化，观察14天，未见死亡。对照组亦无死亡。
结论试验结果表明，地蒽酚的皮肤急毒试验，破损皮肤，其LD50为2691.44±338.42mg/kg。完整皮肤给药量达4000mg/kg，未见死亡。
研究结论地蒽酚蜡棒治疗斑块状银屑病使用方法简便，疗效确切，耐受性较好，不良反应表现为局部的刺激症状，值得临床推广使用。建议使用方法为采用浓度渐增的疗法，每天外用1次，涂药30分钟后洗去，疗程8到10周。
本发明的组成具有副作用小，使用方便，稳定性好，疗效优越，制备简单快速，适合于工业化生产，检测方法灵敏度高，精确度高，解决了生产过程中质量控制难的问题。
本发明还提供一种新型的药物制剂组合，采用一个包装内有0.5％及1％地蒽酚蜡棒各1支，在使用时，先用低浓度的制剂，再用高浓度的制剂，不仅使患者容易耐受，且可提高疗效。
具体实施例方式
以下通过实施例进一步说明本发明。
实施例1(1)地蒽酚蜡棒(6.5g:32.5mg)1000支量地蒽酚32.5g巴西棕榈蜡325g蜂蜡 1950g单硬脂酸甘油脂975g蓖麻油2340g石蜡 845g水杨酸32.5g6500g制备(1)将蜡类混在一起熔化；(2)将地蒽酚及水杨酸加适量蓖麻油研细混匀；(3)将(1)、(2)混合，浇模、冷却即得。
实施例2(2)地蒽酚蜡棒(6.5g:65mg)1000支量地蒽酚 65g巴西棕榈蜡 325g蜂蜡1950g单硬脂酸甘油脂 975g
蓖麻油2340g石蜡 812.5g水杨酸32.5g6500g制备(1)将蜡类混在一起熔化；(2)将地蒽酚及水杨酸加适量蓖麻油研细混匀；(3)将(1)、(2)混合，浇模、冷却即得。
实施例3地蒽酚30g巴西棕榈蜡300g蜂蜡 1500g单硬脂酸甘油脂800g蓖麻油2000g石蜡 700g水杨酸30g6500g方法同实施例1实施例4地蒽酚70g巴西棕榈蜡400g蜂蜡 2000g单硬脂酸甘油脂1000g蓖麻油3000g石蜡 900g水杨酸40g6500g方法同实施例权利要求
1.一种地蒽酚蜡棒组合物，其特征在于，配方组成如下地蒽酚30-70g巴西棕榈蜡300-400g蜂蜡 1500-2000g单硬脂酸甘油脂800-1000g蓖麻油2000-3000g石蜡 700-900g水杨酸30-40g以上配方制成地蒽酚蜡棒制剂6000-7000g。
2.权利要求1的地蒽酚蜡棒组合物，其特征在于，配方组成如下地蒽酚32.5g巴西棕榈蜡325g蜂蜡 1950g单硬脂酸甘油脂975g蓖麻油2340g石蜡 845g水杨酸32.5g以上配方制成地蒽酚蜡棒制剂6500g。
3.权利要求1的地蒽酚蜡棒组合物，其特征在于，配方组成如下地蒽酚65g巴西棕榈蜡325g蜂蜡 1950g单硬脂酸甘油脂975g蓖麻油2340g石蜡 812.5g水杨酸32.5g以上配方制成地蒽酚蜡棒制剂6500g。
4.权利要求1的组合物的制备方法，其特征在于，步骤如下(1)将蜡类混在一起熔化；(2)将地蒽酚及水杨酸加适量蓖麻油研细混匀；(3)将(1)、(2)混合，浇模、冷却即得。5、权利要求1的组合物的质量控制方法，其特征在于，步骤如下性状本品为黄色固体蜡棒，熔点55-68℃，鉴别(1)取重量差异项下的蜡棒1支，称取重量相当于地蒽酚5mg，加氢氧化钠试液5ml，置水浴上加热后，溶液应显红色，(2)取本品相当于地蒽酚1.5mg，置烧杯中，在水浴中加热使基质熔化，加预热至约70℃的0.05mol/L氢氧化钠溶液25ml，搅拌提取5分钟，置冷水浴中冷却使基质凝固，过滤，取滤液，照中国药典2005年版二部附录IV A紫外-可见分光光度法于400-650nm的波长范围内测定吸光度，在502nm±3nm的波长处有最大吸收，检查硬度取本品，切成约1cm厚的片，置片剂硬度计中测定，当压力表指针停止偏转时，读取指示值，应大于0.5kg，含量均匀度 取10支蜡棒，按照含量测定方法分别测定含量，照含量均匀度检查法进行检查，应符合规定，微生物限度 照微生物限度检查法检查，应符合规定，装量 按最低装量检查法检查，应符合规定，含量测定取本品5支，精密称定，水浴加热使融化，混合均匀，放冷，精密称取本品相当于地蒽酚5mg，加氯仿适量使溶解，移入100ml量瓶中，并稀释至刻度，摇匀，滤过，弃去初滤液，精密滤液5ml，置25ml量瓶中，用氯仿稀释至刻度，摇匀，照分光光度法，在356±2nm的波长处测定吸收度，按C14H1003的吸收系数E为463计算，即得。6、一种药物制剂组合包装，其特征在于，一个包装内有0.5％及1％的权利要求1的地蒽酚蜡棒组合物各1支。
全文摘要
本发明涉及一种地蒽酚的新的药物剂型，特别是以地蒽酚为活性成分的蜡棒制剂，其组成为地蒽酚，蜡类物质，水杨酸，蓖麻油。
文档编号A61P17/00GK101032465SQ200710098140
公开日2007年9月12日 申请日期2007年4月17日 优先权日2007年4月17日
发明者史雪燕, 董文哲 申请人:孙猛