专利名称：：抗性传播疾病的疫苗的制作方法
技术领域：
：本发明涉及一种或多种预防或治疗性传播疾病的抗原及其在疫苗制备中的用途，该疫苗用于向女性个体给药，预防或治疗与引起性传播疾病的病原体相关的感染。本发明也涉及将该疫苗给药于女性个体以预防或治疗与引起性传播疾病的病原体相关的感染的方法.
背景技术：
引起性传播疾病的病原体(STD)已为人所知，现在迫切需要有效治疗或预防该病症的疫苗。有时，性传播疾病由一种或多种病原体引起。因此，需要能够预防和/或治疗一种或多种STD的组合疫苗。现已发现，某些疫苗制剂在预防或治疗对STD易感或已罹患该病的女性个体的STD具有惊人的效果。
发明内容本发明提供了治疗已经罹患一种或多种性传播疾病或对其易感的女性个体的方法，该方法包括需要时给予女性个体有效量的疫苗制剂，所述疫苗制剂含有一种或多种来自STD致病病原体或与其相关的抗原以及一种佐剂。优选该佐剂是TH1诱导佐剂。在一个相关的方面，本发明提供了一种或多种来自STD致病病原体或与其相关的抗原和一种佐剂在制备一种疫苗中的用途，所述佐剂尤指TH1诱导佐剂，所述疫苗用于给药于女性个体预防和/或治疗一种或多种STD。来自STD致病病原体或与其相关的抗原的实例包括来自疱疹病毒(HSV-1和HSV-2)、人乳头瘤病毒(HPV-所有病毒型)、沙眼衣原体、淋病奈瑟氏球菌、梅毒密螺旋体(梅毒)和杜克雷嗜血杆菌(软下疳)或与其相关的病原体。包括重组细菌、重组病毒、融合蛋白、肽和模拟表位(mimot叩e)的其它抗原来源也可使用。上面所列并非穷举，其它病原体为执业医师和本领域其它技术人员所熟知，并可参见普通教科书。用于本发明的合适佐剂包括疫苗制备领域熟知的佐剂。"TH-1诱导佐剂"是指优先刺激TH1细胞应答的佐剂。公知的TH1应答已经受到刺激的信号是IFN-y和IL-2等TH1型细胞因子的产生增加。IFN-Y分泌与抗细胞内病原体(包括寄生虫、细菌和病毒)的保护性应答相关。IFN-Y对白细胞的活化增强对细胞内病原体的杀伤，增加Fc受体的表达。也存在直接细胞毒性，特别是与淋病毒素(TH1细胞的另一种产物)协同作用时。IFN-Y既是NK细胞的诱导物，又是其产物，NK细胞是保护作用的主要内生效应物。通过IFN-Y或其它机制的TH1型应答优先对鼠IgG2a免疫球蛋白同种型提供帮助。相反，TH2型应答与体液机制和IL-4、IL-5、IL-6、IL-10以及肿瘤坏死因子P相关。能够优先刺激TH1细胞应答的佐剂可参见国际专利申请WO94/00153和WO95/17209。3-脱氧-酰化单磷脂酰脂质A(3D-MPL)就是这样一种佐剂。这一点可参见GB2220221(Ribi)。化学上，它是一种3-脱氧-酰化单磚脂酰脂质A与4、5或6酰化链的混合物，由RibiImmunochemMontana生产，优选的3-脱氧-酰化单磷脂酰脂质A的"小颗粒，，形式公开于EP0689454B1(SmithKlineBeechamBiologicalsSA)。在这种3-DMPL的"小颗粒"中，3D-MPL颗粒小到足以通过0.22微米膜过滤除菌(参见欧洲专利0689454)。其它优选的可以用于本发明的佐剂包括QS21，来自QuillajaSaponariaMolina树皮的Hplc纯化的无毒级分，可选地，QS21可以与3-脱氧-酰化单磷脂酰脂质A(3D-MPL)混合，可选地还与一种佐剂混合，制备QS21的方法(以及QS21)公开于美国专利5,057,540，可获自AquillaPharmaceuticals,含QS21的无反应原性佐剂在之前已有详细描迷(W096/33"9)。这样的含QS21和胆甾醇的制剂在与抗原配制在一起时，已证实可成功激活TH1。因而本发明中涉及的疫苗组合物包括QS21和胆甾醇。优先刺激TH1细胞应答的其它佐剂包括免疫调制的寡核苷酸，如公开于WO96/02555的非甲基化CpG序列诸如上述的不同TH1刺激佐剂的组合物也可作为优先刺激TH1应答的佐剂。如QS21可与3DMPL配制在一起。QS21:3DMPL的比例一般为1:10-10:1,优选1:5-5:1，一般情况下是1:1。二者最佳协同的优选范围是3DMPL:QS21在2.5:1-1:1之间。优选本发明的疫苗组合物中也存在栽体。栽体可以是水包油乳剂，或一种铝盐。其它的矿物盐也可用作栽体，如钩盐、铁盐或锌盐。其余栽体包括聚磷腈、脂质体和ISCOMS。无毒性水包油乳剂中优选在含水栽体中含有无毒性油，如蓳烷或鲨烯、乳剂，如吐温80。比如，含水载体可以是磷酸緩沖盐水。优选水包油乳剂包括可代谢油，如篁烯，oc生育盼和吐温80，此外水包油乳剂可含有span85和/或卵磷脂。一般而言，对人给药时，QS21和3DMPL在疫苗中的量是每剂1|4g-500yg，如10-100jug，优选10jLig-50)4g。一般水包油剂中含2-10%篁烯，2-10%ot生育酚和0.3-3。/。吐温80。鲨烯oc生育酚的优选比例是l或小于l,因为这提供了更稳定的乳剂。Span85的量也可少于1%。有些情况下，本发明的疫苗进一步含有稳定剂可能是有利的。一种特别有效的佐剂制剂含有QS21、3DMPL和生育酚的水包油乳剂，详述于WO95/17210。在优选方面，根据本发明使用或生产的疫苗组合物包括氢氧化铝或磷酸铝。特别优选方面，根据本发明使用或生产的疫苗组合物中的抗原与3D-PML和矾联合。如需要的话，本发明所用疫苗可以包括通式(I)的佐剂分子HO(CH2CH20)n-A-R其中，n是l-50，A是键或-C(O)-,R是Cwo烷基或苯基CL5o烷基。本发明的一个实施方案由疫苗制剂组成，它包括通式(I)的聚氧乙烯醚，其中，n在l-S0间，优选4-24,最优选为9;R成分是Ci-so，优选C4-20烷基，而最优选Cu烷基，A是键。聚氧乙烯醚的浓度应在O.l-20%的范围内，优选0.1-10%,最优选0.1-1°/。。优选的聚氧乙烯醚选自聚氧乙烯-9-十二烷基醚、聚氧乙烯刁-steoryl醚、聚氧乙烯-S-steoryl醚、聚氧乙烯4-十二烷基醚、聚氧乙烯-"-十二烷基醚、聚氧乙烯-23-十二烷基醚。聚氧乙烯醚如聚氧乙烯十二烷基醚描述于Merckindex(12thed:entry7717)。HSV々是生殖器疱疹的原发病原因子，HSV-1是口唇疱渗的病原因子。综合而言，这些病毒的特征在于它们诱发急性疾病和建立潜伏感染的能力，主要潜伏于神经元神经节细胞。W092/16231提供生殖疱疹的更多的资料，并描述用于治疗易受HSV感染者的疫苗，该疫苗包括与3-脱氧-酰化单磷脂酰脂质A和合适的载体组合的HSV糖蛋白D或其免疫片段。W092/16231的说明书提供糖蛋白D,其免疫片段和3-DMPL的细节以及荻得它们的方法。说明书介绍了一些侯选疫苗在动物模型中的有前景的实验，但没有给出对人的数据。在优选方面，本发明的方法或用途涉及预防或治疗与生殖疱渗相关的感染，尤其HSV-2的感染。可用于本发明的疫苗包括糖蛋白D或其免疫片段，其一般来自HSV画2。糖蛋白D定位于病毒的膜上，也可见于感染细胞的细胞质中(EisenbergR丄etal;JofVirol198035428-435)。它含包括信号肽的393个氨基酸，分子量约为60kD。在所有HSV膜糖蛋白中，这可能是鉴定最充分的(CohenetalJ.Virology60157-166)。在体内，已知它在病毒吸附细胞膜过程中起关键作用。而且，糖蛋白D在体内可诱导中和抗体(EingetalJ.Med.Virology127:59-65)。然而，在个体血清中存在高滴度的中和抗体的情况下，潜伏的HSV-2病毒仍可以复活并诱使疾病复发。如W092/16231中所述，一个优选的实施方案是含308个氨基酸残基的截短的HSV-2糖蛋白D，它包括天然糖蛋白的1-306氨基酸，在缺失了膜锚定区的截短蛋白C末端附加了天冬酰胺和谷氨酰胺。这种含信号肽的蛋白形式被切割产生成熟的283个氨基酸的蛋白。在中国仓鼠卵巢(CHO)细胞中生产该蛋白参见EP-B-139417。在本发明范围内疫苗制剂中优选使用的成熟截短蛋白可被称为重组gD2t(rgD2t)或简单地称之为(见本文后述)gD2t。HSV抗原可以通过化学的或其它方式与特定的栽体结合，见WO92/16231所述。本发明所用疫苗的一个优选方面含有gD2t,3-DMPL(尤其是3-DMPL的小颗粒)和氩氧化铝(矾)。乳头瘤病毒是小DNA肿瘤病毒，它是高度物种专一性的。而已确定有70个以上的人乳头瘤病毒(HPV)的基因型。HPVs—般专一于皮肤(如HPV-1和HPV-2)或粘膜表面(如HPV-6和-U)，通常导致持续几个月或一年的良性肿瘤(疣)。这种良性肿瘤会让个体有些烦恼但不会有生命威胁，很少有例外。有些HPVs也与肿瘤有关。HPV与人的肿瘤最强烈的关联是在HPV-16、HPV-18与宫颈癌之间。在发展中国家宫颈癌是最常见的恶性肿瘤，世界上每年约有500,000新病例。现在用疫苗抵抗HPV-16原发感染甚至是已存在的含HPV-16肿瘤在技术上是可行的。对接种疫苗预防和治疗HPV-16感染的综迷见CasonJ.，Clin.Immunother.1994;1(4)293-306HageneseeM.E.,InfectionsinMedicine199714(7)555-556,559-564,根据本发明的优逸疫苗组合物包括主要衣壳蛋白Ll蛋白。今天，不同型的HPVs已获分离，并利用细菌中的克隆系统和新发展的PCR扩增进行鉴定。通过与早已明确的牛乳头瘤病毒l型(BPV1)的比较，HPV基因组的分子结构已经确定。尽管有少数例外，所有已描迷的HPVs基因组至少有7个早期基因El到E7和两个晚期基因Ll和L2。此外上游调控区包含调控序列，它可能控制HPV基因組大多数的转录事件.El和E2基因分别参与病毒的复制和转录控制，在病毒整合时被打断。E6和E7参与病毒的转化，目前研究表明ES也是如此。与宫颈癌相关的HPVs如HPV16和18的致癌过程开始于病毒DNA整合之后。整合导致编码衣壳蛋白L1和L2的基因的灭活，和两早期蛋白E6和E7的持续过表达，这导致逐渐失去正常细胞分化，而使癌发生发展。宫颈癌常见于女性，它的发展经过一个癌侵入的癌前中间期，这阶段常常导致死亡。已知该病的中间期在宫颈内皮形成瘤，按成瘤严重程度分为wn期。临床上，HPV感染女性的会阴生殖道产生宫颈扁平湿疣，它的标志是主要影响宫颈鳞状上皮的表层和中间层细胞的中空细胞病。中空细胞是病毒致细胞病变的结果，出现核周有清晰晕團的多核细胞。由于疣体的损害产生异常角质化使上皮增厚。这种扁平湿疣若是HPV-16或18血清型阳性，则是发展为宫颈内皮癌(cm)和原位癌(cis)的高危险因子，它们被看作侵袭性宫颈癌的前期损害。国际专利申请号W096/19496公开了人乳头痛病毒E6和E7蛋白的变体，特别是E6和E7蛋白中均存在缺失的E6/E7融合蛋白。据称这些缺失融合蛋白具有免疫原性。基于HPVL1的疫苗公开于WO94/00152，WO94/20137，WO93/02184和W094/05792。这种疫苗包含Ll抗原单体，壳粒或病毒样颗粒。这些颗粒还可含有L2蛋白。其它HPV疫苗则基于早期蛋白如E7，或融合蛋白如L2-E7。本发明的疫苗中，优选利用包括与具有T细胞表位的免疫融合配体连接的E6或E7蛋白的组合物。本发明的优选形式中，具免疫原性的融合蛋白来自流感嗜血杆菌B的D蛋白。优选蛋白D衍生物是该蛋白大约前1/3部分，特别是大约N端的100-110氨基酸。因此，本发明可以使用包括蛋白D-HPV16的E6、蛋白D-HPV16的E7、蛋白D-HPV18的E7以及蛋白D-HPV18的E6的融合蛋白。蛋白D部分优选包括蛋白D的前1/3区。专性细胞内细菌沙眼衣原体感染结膜和泌尿生殖道的粘膜上皮细胞，导致广谱的人疾病如沙眼和生殖器感染，后者可以引起长期后遗症。沙眼在几个发展中国家是地方性流行病，是世界上可预防的致盲的主要原因；生殖器感染，在美国每年约有三百万病例，使每年有200,000妇女由于salpingtis衣原体而不育(1)。因而该病原体是重要的公共卫生问题，必需努力获得一种疫苗以抗人衣原体感染。在人和人之外的灵长类使用整个有机体作为免疫原进行的疫苗试验赋予血清异型特异性的保护，但有些疫苗会出现比再感染更为严重的反应(2)。一些研究证实衣原体感染相关的病原学是免疫学介导的(3);而且纯化的衣原体57kD(Hsp60)已显示引发与动物原来的感染后再感染相同的病理学(4,5)。这个发现说明，抗沙眼衣原体的保护只能用亚单位疫苗才能获得。沙眼衣原体按血清型有15个血清异型，分为3个血清群B类复合体(血清异型B，Ba,D,E，L1和L2),中间型复合体(血清异型F，G，K，L3)和C类复合体(血清异型A，C，H，I和J)(6),性传播疾病(STD)由血清异型从D到K引起，它们分属3个血清群，因而抗衣原体STD的亚单位疫苗应能保护抗多血清异型，其或多或少在抗原性上相关。为设计亚单位疫苗，大多研究集中在血清型抗原上，它存在于40kD主要外膜蛋白(MOMP)。该蛋白在体外显示的功能为孔蛋白(7)，存在于此菌的整个生命循环中(8);这个主要的表面蛋白对人和动物具高免疫原性。MOMP具有由五个在各血清异型中高度保守的恒定区包围的四个可变区域(VD)(9，10)。在体外和体内的中和B细胞表位已在VDs上作图(U，12，13,14,15)，而T细胞表位在可变区和不变区都已鉴定(16，17)，。不同的研究者已在大肠杆菌中表达了重组MOMP(18，19，20);然而Manning等人的结果表明他们的重组蛋白不能与识别MOMP抗原表位构象的单克隆抗体反应(18)。以重组或纯化的MOMP免疫，然后以同型或异型衣原体在不同动物模型中进行的攻击根据感染参数具有不同效果(21,22，23)。输卵管炎的一流的试验模型已在小鼠体建立，人的沙眼衣原体菌林接种于鼠子宫内导致其长期不育(24，25)'在异型攻击试验中，Tuffrey等人指出用吸附在alhydrogel上的rMOMP肠道外或黏膜免疫可分别减低输卵管炎的严重性和在下生殖道内定居持续时间。但对由感染引起的不育没有保护作用(23)。细胞介导的和体液的免疫在沙眼衣原体导致的生殖器病理中似乎扮演一个保护性角色。但是Rank的研究小组指出小鼠T细胞介导的免疫是控制衣原体生殖器疾病的主要的免疫机制(26，27，28),在体内，CD4和CD8阳性的T细胞显示对抗抗衣原体免疫有作用(29,30)。本发明MOMP抗原的一个实施方案是来自血清异型2并利用重组DNA技术在大肠杆菌中表达。这种情况下产生的蛋白没有信号肽序列。来源于淋病奈瑟氏菌或与其相关的抗原包括转铁蛋白结合蛋白(Tbp)。两个蛋白参与形成Tbp复合物一TbpA和TbpB。淋球菌TbpA的DNA/蛋白序列被公开在WO92/03467(北卡大学)。近期一篇专门关于淋球菌的TbpA和TbpB以及它们如何在感染中需要的论文见Mol.Microbiol.,1998Feb;27(3):611-616。其它抗原包括PorB蛋白，见Proc.Natl.Acad.Sci.USA.，1987,Nov;84(22):8135-8139,和MolBiolEvol1995May;12(3)363-370。而另一抗原是脂多糖(R型)，见CanJMicrobiol1978Feb;24(2):l17-123。也见于JImmunol1993Jull;151(l):234-243。FrpB蛋白也是一候选抗原，见JBacteriol1995Apr;177(8):2041-2049和WO96/31618。一种菌毛疫苗见JClinInvest1981Oct;68(4):881-888。来源于梅毒的病原体或与其相关的抗原包括密螺旋体属的外膜蛋白，见EmergInfectDis1997Jan;3(l):l1-20。作为人类梅毒的性传播的病原体，苍白密螺旋体有一个独特的物理特性，即它的外膜所含的膜延伸蛋白比典型革兰氏阴性菌的外膜少100倍，此特性与梅毒感染的长期性有关。这些膜延伸的苍白密螺旋体的少见外膜蛋白名为TROMPs，它们代表了潜在的表面暴露的毒力决定簇和宿主免疫的靶。苍白密螺旋体的外膜被分离出来，其组成蛋白被鉴定。有5种蛋白与外膜相关，分子量分别为17-、28-、31-、45-、和65-kDa。当用经梅毒感染并免疫的兔及人的血清检测时，Trompsl,2,和3具有抗原性。另一个候选者是外膜蛋白P6,见述于JExpMed1986Oct1;164(4):U60-1170。也见于MicrobiolRev1993Sep;57(3)750-779。軟下疳是由杜克雷嗜血杆菌(HD)引起的性传播疾病。来源于HD或与之相关的抗原包括一个18,000MW的外膜蛋白，见InfectImmun1996Jun;64(6):1950-1955。由HD表达的一种新的脂蛋白见Infectlmmun1996Dec;64(12):5047-5052。一个血红蛋白结合外膜蛋白与HD在动物模型中的毒力表达相关，见lnfectlmnuml"6May;64(5):l724-l735。编码一个来自HD的血红蛋白受体的hgbA位点的鉴定见InfectImmun1995Jun;63(6):2194-2200，也见于JMedMicrobiol1992Dec;37(6):413-419，文中鉴定了HD的高度保守的和种特异性的多肽。根据本发明制备或给药的联合疫苗将含有免疫保护量的抗原，而且可用传统技术进行制备和给药。疫苗制备物见于"疫苗的最新趋势和进展"，由Voller等人编写，UniversityPark出版社，Baltimore,Maryland,U.S.A.1978。用脂质体包嚢见述于，例如，Fullerton，美国专利4,235,877。蛋白质共轭结合为大分子公开于，例如Likhite,美国专利4,372,945和Armor等人的美国专利4，474，757。选择的每一疫苗剂量的抗原数量为在一般疫苗受者中能诱导免疫保护性或治疗应答，同时不会引起明显的负反应，该数量根据采用的不同特异性免疫原有所变动。一般而言，每一个剂量预计包括1-1000pg蛋白，优选为2-100pg，最优选为4-40pg。对一特定疫苗，最优选的量将通过标准研究确定，包括观察个体的抗体滴度及其它反应。在初次免疫之后，个体将于4周后接受一次加强免疫。每一疫苗剂量中的抗原量应在一般女性疫苗接受者中能诱导免疫保护性或治疗有效的反应，同时不会引起明显的负反应，一般而言，每一个剂量预计包括1-1000pg抗原，优逸为2-100^g,最优选为4-40^g。如3-DMPL的TH-1诱导性佐剂的常规范围为每剂10-200|ng,优逸为25-75ng，特别是约50pg。栽体的量可以变动并根据本领域的技术人员的知识进行选择。如果使用氢氧化铝(矾)或磷酸铝，使用的量一般在每一疫苗剂量100-1000pg范围，如250-750jug,优选为约500ng。在疫苗中每一成分的量一般是抗原U0ng)、矾(500pg)、和佐剂，尤其是3-DMPL等THl诱导佐剂(50ng)。在一个优选方面，本发明中使用的疫苗包括gD2t,3-DMPL(尤其是小颗粒3-DMPL)和氬氧化铝(矾)。根据一种优选给药方案，疫苗可以0、l和6月的间隔给药。其它给药方案包括加强剂量也可使用。疫苗可以肌肉内给药。根椐本发明制备疫苗可由传统技术完成，如W092/16231所迷。该方法一般包括将下列物质混合一种或多种来源于某种STD的或与其相关的抗原，和一种佐剂，尤其是TH-1诱导性佐剂，可选地还有上述的一种栽体。制成的疫苗组合物可根据本发明的方法用于女性个体的给药，尤其是罹患或易于感染STD的性活跃的妇女。一般而言，在下述研究中的妇女年龄在12-70岁之间，多为青少年和小于60岁的妇女，如14-60岁，典型的为18-45岁.在一个方面，一个合适的妇女群包括罹患或易于感染生殖器疱疹者。例如，本研究的方法和用途可应用于有生殖器疱疹疾病个体的血清阴性的健康配偶。本发明由以下非限定性实施例加以说明，显示当一种疱疹疫苗给药于女性个体时的结果。当用抗其它STDs如HPV和衣原体抗原的疫苗，以及用抗一种以上STD的联合或多价疫苗，特别是包括与单纯疱疹相关的抗原时，尤其是HSV-2gD或它们的免疫原性片段如上所述的gD2t，也可得到类似的结果。图l表示ITT群体中的生殖器疱渗发病时间。其中图la表示男性和女性，图lb表示仅仅男性，图lc表示仅仅女性。具体实施方式实施例l一研究设计4寺研究的疫苗SmithKlineBeechamBiologicals单纯疱渗4夷选疫苗(gD2t-20pg)，含有矾(500pg)和3-DMPL(50吗)。名称一个双盲，随机，有安慰剂对照的研究被用于评价含有3-DMPL的SmithKlineBeechamBiologicals单纯疱渗候选疫苗(gD2t)在有生殖器疱渗疾病的个体的健康配偶中预防生殖器疱渗疾病的效果。指示/研究群体健康成年志愿者，男性和女性，年龄18-45，单纯疱渗感染(HSV-1和-2)血清标志物阴性，其配偶有临床生殖器疱渗疾病。研究目标第一.在n个月的实验期间(从第二次免疫后一个月开始)，对gD-Alum-3-DMPL疫苗与安慰剂对预防临床生殖器疱疹疾病的保护效果进行比较。第二.从第二次免疫后一个月开始，对gD-Alum-3-DMPL疫苗与安慰剂防止生殖器疱疹感染的保护效果进行比较。在整个免疫过程结束后，对gD-Alum-3-DMPL疫苗与安慰剂防止生殖器疱疹感染的保护效果进行比较。在整个免疫过程结束后，对gD-Alum-3-DMPL疫苗与安慰剂在延长临床随访期内防止生殖器疱疹感染的保护效果进行比较。在整个免疫过程结束后，对gD-Alum-3-DMPL疫苗与安慰剂防止生殖器疱疹感染的保护效果进行比较。在整个免疫过程结束后，对gD-Alum-3-DMPL疫苗与安慰剂在延长临床随访期内防止发生临床生殖器疱渗疾病的保护效果进行比较。从第二次免疫后一个月开始，评价每个实验组发生疾病的时间。从第二次免疫后一个月开始，评价每个实验组发生感染的时间。评价每个实验组中发生典型和非典型生殖器疱渗疾病的病例数。评价两实验组中初次发病的严重程度。评价疫苗的体液和细胞免疫应答(不计1995年7月1日后的个体)。确定保护效果与血清或免疫的相关性(不计1995年7月1日后的个体)。评价两个实验组原发疾病或感染病例中复发的例数。评价SmithKlineBeechamBiologicals'单纯疱渗候选疫苗(有3-DMPL)在HSV血清阴性的健康个体中的安全性及致反应性。评价口唇疱渗(或非生殖器疱疹)病例数。从第二次免疫后一个月开始，对gD-Alum-3-DMPL与安慰剂防止出现生殖器疱疹可疑表征和症状的保护效果进行比较，这些可疑表征和症状与对非疫苗抗原的蛋白质印迹血清转化相关或者是生殖器拭子PCR检测HSVDNA结果阳性。评价接种疫苗者在此后的临床随访期发生的生殖器疱疹疾病或HSV感染。研究设计双盲，随机，安慰剂-对照研究。免疫计划0-1-6月。初始随访期间每个个体从第二次免疫后一个月开始，共17个月。延长随访期间每个个体共24个月(从第19月到第"月)阶段A(双盲，包括疫苗組和安慰剂组)-当最后一个登记的个体完成初始随访期后终止(大约在此时研究公开进行分析)阶段B(公开，只有疫苗组)-开始于最后一个登记的个体完成初始随访期后(第19月)，在最后一个登记的个体后结束43月随访时终止。由于最后一个登记的个体完成初始随访期的日期和研究完全公开进行分析的日期之间可能有几个月的间隙(此段时间用于编码和清理所有在初始随访期和延长随访期的阶段A期间收集的研究数据)，延长随访期的阶段B的开始部分可能同时包括疫苗组和安慰剂组。2个实验组I.gD2t-Alum-3-DMPLAlum-3-DMPL安慰剂组HSV-007研究设计计划-研究时段免疫(V)阶段；初始随访期(初始f/u";延长随访期A;延长随访期B。*注初始随访期包括2-19月。个体数目将有800对夫妇登记以保证至少640可供评价。初次效果终点从第2次免疫后的一月开始的17个月的时期内(第2-19月)，初次效果终点如下发病的预防两组中具有如下特征的个体数目之比较至少有一种生殖器疱疹疾病症状同时培养结果阳性，或者在6个月内通过蛋白质印迹能检测到针对非疫苗来源抗原的抗体以及聚合酶链反应(PCR)检测局部单纯疱疹DNA结果阳性。<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>NA:未进行n.第二次效果终点1)感染的预防在疫苗组和安慰剂组之间，比较产生针对非疫苗抗原抗体(血清转化)的个体数以及发病的个体(通过培养确定)的数目。在下列时期对此终点进行评价随访的起始期(2-19月)；7-19月；延长随访期的A阶段；随访的起始期(2-19月)结合延长随访期的A阶段；7-19月结合延长随访期的A阶段。从延长随访期的A阶段的数据分析包括，在每个个体第19月的访问和A阶段的终点(此时最后一个登记的个体完成了其第19月的访问)之后所有发生的事件。<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>NA:未进行2)在7-19月之间对发病的预防在整个免疫过程(7-19月)结束后，和安慰剂组比较下列个体数目至少有一种生殖器疱疹疾病症状同时培养结果阳性，或者通过蛋白质印迹能检测到针对非疫苗来源抗原的抗体以及聚合酶链反应(PCR)检测局部单纯疱渗DNA结果阳性。3)在延长随访期的A阶段期间对发病的预防在延长随访期的A阶段期间，比较两实验组中下列个体的数目至少有一种生殖器疱渗疾病症状同时培养结果阳性，或者通过蛋白质印迹能检测到针对非疫苗来源抗原的抗体以及聚合酶链反应(PCR)检测局部单纯疱渗DNA结果阳性。另外，对新的随访起始期(2-19月)与延长随访期的A阶段的结合以及第7-19月与延长随访期的A阶段的结合，评价此终点。4)从第二次免疫后一个月开始的n个月期间，评价每组中发生生殖器疱渗疾病的时间。5)从第二次免疫后一个月开始的n个月期间，评价每组中发生生殖器疱渗感染的时间。6)评价每组中典型生殖器疱疹疾病与非典型生殖器疱渗疾病的病例数。病例的定义见初次终点。7)评价每组中病人主观的局部和全身性的生殖器HSV疾病的表征与症状以及持续时间。8)评价针对疫苗(不计1995年7月1日后的个体)的体液免疫(通巴增生反J，、V干扰素的分泌)应答。^9)如果显示有临床效果，将用按计划储存的血清和外周血淋巴细胞对血清学及免疫学标志物进行进一步评价，目的是确定保护性效果与实验室参数的相关性(不计1995年7月1日后的个体)。10)在初次发病或感染中，评价每组中以后生殖器疱渗的复发数。11)每次免疫后，通过记录每一个剂量后局部及全身的表征和症状以及研究过程中的不良体验，对局部和全身反应性以及安全性进行评价。在基线以及最后一次免疫后检测血液及生化参数。在延长随访期间，疫苗个体所报告的所有严重的不良体验将被记录下来。12)评价每组中非生殖器疱渗疾病，包括口唇疱疹疾病的临床病例数。13)从第2次免疫后一个月的17个月的随访期间，与安慰剂组进行如下疫苗接受者的比较形成生殖器疱疹的表征和症状，同时有通过蛋白质印迹检测到的针对非疫苗来源抗原的血清转化(从生殖器疱疹表征或症状开始出现后6个月内)，或者在生殖器拭子通过PCR检测到HSVDNA。14)在延长随访期的B阶段，产生抗非疫苗来源抗原的抗体(血清转化)的疫苗接受者数目和发病的个体(经培养证实)的数目将被分析，分析它们与自最后一次免疫以来的时间间隔的关系。这些数据将用来计算生殖器疱渗发病和感染的侵袭率。实施例2初次终点的分析基于对疫苗组与安慰剂组(在RAP中有迷)的侵袭率的比较。第2终点的分析则基于侵袭率的比较或者是如下所迷的发病或感染终点发生时间的比较。统计检验为双向检验，采用SAS软件进行，a水平为0.05。应当注意到虽然许多统计分析被报告，但是对第2终点，偏差率(a)不在控制之下。因为对第2终点，没有进行ot的调整，所以对p值应谨慎解释而且仅作描述之用。用于疫苗效果分析的群体效果分析在两个群体进行intention-to-treat群体(ITT)和according-to-protocol群体(ATP)。ATP组在下文也被称为per-protocol组(PP)。对ATP群体的分析为首要的分析。ATP(或PP)群体根据被考虑的研究时期进行定义1)对2-19月之间的时期，ATP群体包括如下个体-符合所有方案(protocol)标准者-接受了3剂疫苗/安慰剂者-或者是接受了2剂疫苗/安慰剂，而且，在第6月的随访之前发生了被考虑的事件(发病或感染)的个体-在2-19月时期开始之前没有发生被考虑的事件(发病或感染)的个体。2)对7-19月间的时期，ATP群体包括-符合所有方案(protocol)标准者-接受了3剂疫苗/安慰剂者-在7-19月时期开始之前没有发生被考虑的事件(发病或感染)的个体。对ITT群体的分析作为第2分析。该分析包括所有接受了至少一剂研究疫苗而且至少有一次有关疫苗的评估。两个分析的目的是为了确保诸如违反方案(protocol)、中途退出和停止给药的个体不是与治疗有关的而且不会在效果结果中导致任何选择性偏差。包括在免疫原性和安全性分析的群体将在最后的报告中全面叙述。评价时期进行分析的评价时期包括-第2-19月(ATP群体)-第7-19月(ATP群体)-第0-19月(ITT群体)选择出来的结果如下所示，同时有本研究总体结论的简迷,模式中项目偏差自由度P值治疗组320.5561845治疗组，性别317.20838440.067治疗组，性别，和交互作用312.04438430.023表lb疫苗对生殖器疱渗感染发生的作用的调整，参数性别-ITT<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>生殖器疱夯发病和HSV感染例数的分布，春数治疗组<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>*对每个时间间隔，pp有价值的个体的数目如()中所示,200710146974.0说明书第17/28页表2b.生殖器疱疹发病例数，参数:治疗组-男性。<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>*对每个时间间隔，PP有价值的个体的数目如()中所示。表2c.生殖器疱渗发病例数，参数治疗组-女性。<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>*对每个时间间隔，pp有价值的个体的数目如()中所示。表3&.生殖器疱疹感染例数，参数治疗组-男性和女性<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>*对每个时间间隔，PP有价值的个体的数目如()中所示。表3b.生殖器疱渗感染例数，参数治疗组-男性。<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>*对每个时间间隔，pp有价值的个体的数目如()中所示。表3c.生殖器疱渗感染例数，参数治疗组-女性。时间间隔ITT(N-268)PP*<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>*对每个时间间隔，PP有价值的个体的数目如()中所示。初歩的效果分析初次效果终点在17个月的时期中，从第2次免疫后一个月开始(2-19月)，初次效果终点如下发病的预防两组中具有如下特征的个体数目之比较至少有一种生殖器疱渗疾病症状同时培养结果阳性，或者在6个月内通过蛋白质印迹能检测到针对非疫苗来源抗原的抗体以及聚合酶链反应(PCR)检测局部单纯疱渗DNA结果阳性。表4a,生殖器疱渗发病的预防-男性和女性<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>表4b.生殖器疱渗发病的预防-仅男性<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>表4c.生殖器疱渗发病的预防-仅女性<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>)第2次效果终点1)感染的预防在随访的初始期(2-19月)，在疫苗组和安慰剂组之间，比较产生针对非疫苗抗原抗体(血清转化)的个体数以及发病的个体(通过培养确定)的数目。表5a.生殖器疱渗感染的预防-男性和女性<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>表5b.生殖器疱渗发病的预防-仅男性<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>表5c.生殖器疱渗发病的预防-仅女性<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>2)感染的预防在第7-19月，在疫苗组和安慰剂组之间，比较产生针对非疫苗抗原抗体(血清转化)的个体数以及发病的个体(通过培养确定)的数目。表6a.生殖器疱渗感染的预防-男性和女性<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>表6b.生殖器疱渗感染的预防-仅男性<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>表6c.生殖器疱渗感染的预防-仅女性<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>3)在7-19月之间对发病的预防在整个免疫过程(7-19月)结束后，和安慰剂组比较下列个体数目至少有一种生殖器疱渗疾病症状同时培养结果阳性，或者通过蛋白质印迹能检测到针对非疫苗来源抗原的抗体以及聚合酶链反应(PCR)检测局部单纯疱渗DNA结果阳性。表7a.生殖器疱渗发病的预防-男性和女性<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>表7b.生殖器疱渗发病的预防-仅男性<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>)表7c.生殖器疱渗发病的预防-仅女性<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>评价从第2次免疫后一个月开始的n个月的时期中，每一组中发生生殖器疱渗疾病的时间。ITT群体发生生殖器疱疹疾病的时间见图la(女性和男性)，lb(仅对男性)和lc(仅对女性)。对ITT群体生殖器疱疹疾病发生时间的效果分析见表8a(男性和女性)，8b(仅对男性)，和8c(仅对女性)。对PP群体(第2-19月)的发病时间未进行分析，因为在第2月之前，在疫苗与安慰剂接受组未发病者之间观察到有早期的差异存在。注发病时间分析不包括19月之后的生殖器疱疹发病病例。表8a.生殖器疱渗发病的预防，参数发病时间-男性和女性<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>表8b.生殖器疱渗发病的预防，参数发病时间-仅男性<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>详细分析试验结果后的总结和结论人口统计学特征和危险因子评价总体来说，在登记的847个个体中(疫苗组425,安慰剂组422)，697个个体(疫苗组344，安慰剂组353)完成了为期19个月的研究。150个个体退出了研究；没有任何退出者是由于严重的负反应导致的。疫苗组中370和安慰剂组369个个体在第2-19月的ATP群体中可被评价。治疗组在所有人口统计学特征方面经过了平衡处理，用于ATP群体分析的遵守方案(protocol)者的选择没有导致通过治疗组引入偏差。可能影响罹患生殖器疱疹疾病或感染的比例的危险因子被评价，包括在研究进行之前关系持续时期，在与传染来源伙伴分开之前的平均时间，性交频率(在基线和在效果随访期)，和使用安全套的频率(在基线和在效果随访期)。这些结果显示，疫苗组和安慰剂组在基线水平对所有危险因子进行了平衡，而且在研究期间中这些平衡均被保持。ATP群体的概貌和ITT群体的概貌在危险因子的类似性也确证，除去没有遵守方案(protocol)者并没有使治疗组发生偏差.用性别进行的次级分析显示，在每个性别组中可能影响罹患生殖器疱疹疾病或感染的比例的危险因子通过治疗组是平衡的。初次效果终点分析在一个包括患生殖器疱疹个体的女性和男性的血清阴性健康配偶的结合群体中，初次效果终点的分析没有显示疫苗抗生殖器疱疹的效果。初次效果终点分析的结果总结如下1)相对的疫苗效果在总体群体(2-19月，ATP)为25。4%(95%CI:-55.5，64.2;p=0.449)。对ITT群体的相对疫苗效果为37.9%(95%CI:-16.6，67.0;p=0.143)。2)统计学显著意义的性別对组別对ITT群体的效果分析的相互作用(p-0.03)。3)通过性别进行的一个单独的分析显示，在2-19月ATP女性群体疫苗效果为54.2°/。(95%CI:-47.7，85.5;p=0.238)，而且在女性ITT群体中有统计学上显著的疫苗效果，为72.7%(95%CI:19.1，卯.8;p=0.014)。在男性群体中，没有显示疫苗有效果。在2-19月ATP男性群体疫苗效果为3.6%(95%CI:-171,60.5)，在ITT男性群体中为-11.1%(95%CI:-157.6，52.1)。多个基线共变量被研究以确定它们是否影响效果结果性别，年龄，在基线使用安全套的频率，性交频率以及在研究之前伙伴关系的持续时间。疫苗效果的趋向与下列有关女性，年龄大于30岁，不经常使用安全套，性交频率小于中等水平以及伙伴关系较短。这些观察结果均适用于ATP和ITT群体。第二次效果终点分析预防生殖器疱渗疾病发生(7-19月)在3剂疫苗之后(在研究的7-19月间)，在女性中预防生殖器疱疹疾病发生，观察到疫苗效果为81.1°/。(95%CI:-58.9，97.8)(p-O.lll)。在7-19月期间，未观察到男性有疫苗效果的趋向(-2.9%疫苗效果，95%CI:-624.7，85.4;p-0.99)。在7-19月间ATP女性群体中，疫苗效果的趋向与初次终点的ITT群体女性中疫苗效果的观察相一致。预防HSV感染在疫苗组和安慰剂组之间比较疫苗在预防HSV感染的效果。总体上，没有抵抗HSV感染的疫苗效果。但是，在ITT群体的女性(46.0%疫苗效果，95%CI:-2.1,71.4;p=0.072)和7-19月的ATP群体(52.8%疫苗效果，95%CI:-33.4，83.3;p=0.184)中，与疾病终点分析一致，提示有抗HSV感染疫苗效果的趋向。发生生殖器疱渗的时间发生生殖器疱渗疾病的时间的计算从进入研究直到疾病的发生，主要是分析通过Logrank检验进行；每组分别绘制Kaplan-Meier曲线。在女性(2-19月ATP群体)，指示疾病病例发生的曲线与连续在安慰剂组发生的病例分离，明显相差约9个月。在女性，疫苗效果估计为53.6%(95%CI:-54.2,86.0)。在ITT女性群体中，疫苗组和安慰剂组曲线分离从0月即明显，统计学显著的疫苗效果估计为73.2%(95%CI:18.7,91.2;p=0.013)。男性群体未观察到有疫苗效果，同样，"发生时间"分析的结果与初次终点分析一致。生殖器疱渗疾病的严重性在两个治疗组用来评估疾病严重性的参数包括损伤的持续时间，每次发作的症状的持续时间、数目和强度。在结合的2-19月的ATP群体，每次发作的症状的持续时间明显长于发生在疫苗组中的少量病例的时间(p-0.031)。性别特异的严重性数据也揭示，在疫苗组中每次发作时，女性有统计学显著意义的高的生殖器疱渗疾病损伤(p-O.OlO)。这些观察结果表明，尽管疫苗组中免疫接种也许可以预防轻微及中度疾病，但不能预防具有更严重表征的疾病。总体结论分析表明，在一个有患生殖器疱疹的个体的女性和男性血清阴性健康配偶的结合的群体中，虽然可能有抗生殖器疱疹疫苗效果的趋向，但初次终点的分析没有显示有疫苗效果。但是，一个单独的通过性别组的次级分析，基于被观察的性别的相互作用，令人惊奇地显示有在女性有疫苗效果的趋向，在ITT群体中有统计学显著意义。在男性群体中没有证据显示有疫苗效果。参考文献1.WashingtonAE,JohnsonREandSandersLL.美国的沙眼衣原体感染它们损耗我们什么.JAMA1987,257,2070-2072.2.GraystonJTandWangSP.衣原体及其导致疾病的新进展.TheJournalofInfectiousDiseases1975，132,87-105.3.GraystonJT,WangSP，YehLJ，andKuoCC.再感染沙眼的发病机制的重要性.ReviewsoflnfectiousDiseases1985,7,717-725.4.MorrisonRP，RJBdland,KLyngandHDCaldwell.衣原体病的发病机制.57kD衣原体超敏抗原是重要的应答蛋白.J.Exp.Med.l989，170,1271-1283.5.BlanderSJandAmorteguiAJ.用衣原体提取物免疫小鼠没有提高早期的保护性免疫力，尽管在沙眼衣原体的鼠肺炎因子感染生殖器后，其炎性增强。Infeec.Immun.1994,62,3617-3624,6.WangSP,KuoCC，BarnesRC，St印hensRSandGraystonJT.以单克隆抗体免疫分型沙眼衣原体.TheJournaloflnfectiousDiseases.1985，152，791-800.7.BavoklP,OhlinAandSchachterJ.沙眼衣原体中二硫键在膜外结构和渗透性中作用.InfectImmun.1984,44,479-485.8.HatchTP,MiceliM,SubletUE.在鹨鵠热衣原体和沙眼衣原体的发育循环中膜外蛋白二硫键的合成丄Bacteriol.l986,l65，397-385.9.StephensRS,RSanchez-Pescador,EAWagar,CInouyeandMSUrdea.沙眼衣原体主要膜外蛋白基因的差异丄Bacteriol.1987,169,3879-3885.10.YuanY,ZhangYX，Wa汰insNG,andCaldwellHD.15种沙眼衣原体血清变型的主要膜外蛋白的四个可变区的核酸和推定的氨基酸序列.Infect.Immnu.1989,57,1040-1049.11.BaehrW，ZhangYX,JosephT,SuH，NanoFE,EverettEKandcalwellHD.沙眼衣原体主要膜外蛋白基因的抗原区表达作图谱.Proc.Natl.Acad.Sci.USA1988，85,4000-4004.12，LuceroMEandKuoCC.用特异血清变型的单克隆抗体中和沙眼衣原体感染的细胞培养.Infect.Immun.1985,50,595-597.13.ZhangYX,StewartS，JosephT，TaylorHRanHDCaldwell.沙眼衣原体的保护性单克隆抗体的识别表位定位于其主要膜外蛋白丄Imunol.1987,138,575-581.14.PetersonE，ZhongG,CarlsonEanddelaMazaLM在单克隆抗体中和沙眼衣原体的感染性中，Mg的保护性作用.InfectImmun.1988,56,885-891.15.ZhangYX，StewartSJandCaldwellHD.对沙眼衣原体的血清变型和血清簇特异的主要膜外蛋白抗原决定簇的保护性单克隆抗体.Infect.Immun.1989,57,636-638.16.AllenJE，RMLoksleyandRSStephens.沙眼衣原体主要膜外蛋白的单肽引出T细胞以辅助抗体保护性抗原决定簇的产生.J.Immunol.1991,147,674-679.17.SuH，RPMorrison,NGWatkinsandHDCaldwell.鉴别并定性沙眼衣原体主要膜外蛋白的T辅助细胞的抗原表位.J.Exp.Med.1990,172,203-212.18.ManningDSandSJStewart.在大肠杆菌中表达沙眼衣原体主要膜外蛋白.InfectImmun.1993,61,4093-4098.19.KoehlerJE，BirkelundSandStephensRS.在大肠杆菌中超表达并表面定位沙眼衣原体主要膜外蛋白.MolecularMicrobiology1992,6,1087-1094.20.PickkettMA,MEWardandINClarke.沙眼衣原体血清变型LI的主要膜外蛋白的高水平表达及抗原表位定位.MolecularMicrobiology1988,2,681-685.21.TayorHR，JWhittum，JSchachter,HDCaldwellandRAPrendergast衣原体主要膜外蛋白(MOMP)的口服免疫.InvestigativeOphthalmologyandvisualScience1988,29,1847-1853.22.BatteigerBE,RGRank,PMBavoilandLSFSoderberg.通过用分离的沙眼衣原体膜外蛋白免疫豚鼠使其获得对生殖器再感染的部分保护.JournalofGeneralMicrobiology1993,139,2965-2972.23.TuffreyMFAlexander,WConlan，CWoodsandMWard.由沙眼衣原体人血清异型F分离林引起小鼠的输卵管炎和在下生殖道的移生，可用重组LI主要膜外蛋白预先免疫小鼠而获得异型保护.JournalofGeneralMicrology1992,138,1707-1715.24.TuffreyM，PFalder，JGale，RQuinnandDTaylor-Robinson.人的沙眼衣原体抹诱发鼠的输卵管炎.Br.J.Exp,Path.1986,67,605-616.25.TuffreyM，PFalder，JGale，RQui加andDTaylor-Robinson.用人的沙眼衣原体抹对鼠生殖器感染的鼠的不育.Br.J.Exp.Path.1986,78,251-260.26.RamseyKH,LSFSodderbergandRGRank.衣原体对B细胞不足鼠的生殖感染的鉴定及其对再感染的免疫力.Infect.Immun.1988，56，1320-1325.27.RankRG，LSFSoderbergandALBa订on.衣原体对先天无胸腺棵鼠的慢性生殖感染.Infect.Immun.1985,48,847,849.28.IgietsemeJUandRGRank.在衣原体对生殖器初感染后，再感染的易感性与生殖道抗原特异型T细胞的减少有关.Infect.Immun.簡，59，1346-1351.29.IgietsemeJU，KHRamsey,DMMagee，DMWilliams，TJKincyandRGRank.以特异性生物变型，THl淋巴细胞克隆的过继转移来鉴定衣原体对鼠的生殖器感染.RegionalImmunology1993,5,317-324.30.IgietsemeJU，DMMagee，DMWilliamsandRGRank.CD8+T细胞在抗衣原体的免疫力中的作用通过衣原体特异的T淋巴细胞克隆确定.Infect.Immun.1994,62,5195-5197.权利要求1.一种治疗罹患一种或多种性传播疾病(STDs)或者对其易感的女性个体的方法，该方法包括需要时向女性个体给予有效量的疫苗制剂，其中包括一种或多种来源于STD病原体或与其相关的抗原以及一种佐剂。2.—种或多种来源于STD病原体或与其相关的抗原以及一种佐剂在制备给予女性个体以预防和/或治疗一种或多种STD的疫苗中的用途。3.根据权利要求1或2的方法或用途，其中所说的佐剂是一种TH-1诱导佐剂。4.根据权利要求1到3任一项的方法或用途，其中所说的一种或多种抗原包括HSV糖蛋白D或其免疫原性片段。5.根据权利要求4的方法或用途，其中HSV-2糖蛋白D是一个截短的糖蛋白。6.根据权利要求5的方法或用途，其中该截短的糖蛋白是HSVgD2，而且没有C末端锚定区(gD2t)。7.根据前述任一权利要求的方法或用途，其中所说的一种或多种抗原包括一种来源于HPV或与之相关的抗原。8.根据前述任一权利要求的方法或用途，其中所说的一种或多种抗原包括一种来源于衣原体或与之相关的抗原。9.根据前述任一权利要求的方法或用途，其中所说的一种或多种抗原包括一种来源于淋病奈瑟氏菌或与之相关的抗原。10.根据前述任一权利要求的方法或用途，其中所说的一种或多种抗原包括一种来源于苍白密螺旋体(梅毒)和杜克雷嗜血杆菌(软下疳)或与之相关的抗原。11.根据前述任一权利要求的方法或用途，其中的抗原或抗原组合用适宜的栽体配制。12.根据权利要求10的方法或用途，其中的载体是氢氧化铝(矾)，磷酸铝或水包油乳剂。13.根据前述任一权利要求的方法或用途，其中的佐剂是TH-1诱导佐剂3-DMPL。14.根据权利要求13的方法或用途，其中的3DMPL颗粒小到可以通过0.22微米滤膜过滤除菌。15.根据权利要求4到14任一项的方法或用途，其中的疫苗是用于免疫或治疗有感染单纯疱渗危险的女性。16.根据权利要求15的方法或用途，其中的疫苗是用于治疗或防止生殖器疱渗感染。17.根据权利要求15或16的方法或用途，其中的疫苗制剂包括gD2t(1-1000pg)，3-DMPL(10-20jug)和铝盐(100-1000ng)。18.根据权利要求17的方法或用途，其中的疫苗制剂包含gD2t(20jag)，3-DMPL(50pg)和矾(500jig)。19.根据前述任一权利要求的方法或用途，其中的疫苗制剂是以O，1和6月的间隔向女性个体给药或制备供如此给药。20.根据前述任一权利要求的方法或用途，其中的疫苗制剂是肌肉内给药。21.HSV2糖蛋白D或其免疫原性片段、3-脱氧-酰化单磷脂酰脂质A和氬氧化铝在预防HSV1-/2-女性的生殖器疱疹感染中的用途。全文摘要本发明涉及抗性传播疾病的疫苗。本发明公开一种疫苗的给药方法，该疫苗用于预防或治疗能导致女性性传播疾病的病原体的感染。该疫苗包括一种或多种可以预防或治疗性传播疾病的抗原，如HSV糖蛋白D或其免疫原性片段，以及一种佐剂，尤其是TH-1诱导佐剂。也公开了该疫苗成分配制预防或治疗女性个体的性传播疾病的疫苗组合物的用途。文档编号A61K39/12GK101130070SQ20071014697公开日2008年2月27日申请日期1999年9月8日优先权日1998年9月11日发明者M·M·斯劳伊,P·G·范德帕佩利雷申请人:史密丝克莱恩比彻姆生物有限公司