专利名称：：用于治疗糖尿病慢性并发症的化学药物与天然药物组合物及其制备方法
技术领域：
：本发明涉及一系列用于治疗糖尿病慢性并发症的化学药物与天然药物组合物及其制备方法，属于医药
技术领域：
。
背景技术：
：糖尿病周围神经病变(DPN)与多种因素有关，如糖醇代谢紊乱，1^+-1<:+_厶1酶的活性降低，血液循环障碍导致血液的高凝状态，血细胞的异常、血管的硬化等。DPN患者血液具有浓、粘、凝、聚及血液流变异常及形态异常，血管内皮细胞受损，血管尤其微血管壁增厚，渗透性增加及微血栓形成，造成神经组织缺血、缺氧，引起氧化应激增强、自由基生成增多，引起一系列氧化反应，导致神经损伤。糖尿病并发症统一机制学说提出，线粒体超氧化物产生过多是导致包括糖尿病周围神经病变在内的糖尿病慢性并发症的共同机制。线粒体电子传递呼吸链超氧化物产生过多是高糖介导组织损伤的主要途径激活的原因。目前已知的某些代谢及信号转导通路如多元醇通路、二酰基甘油-蛋白激酶C(DAG-PKC)通路、己糖胺途径、蛋白非酶糖化和氧化应激在糖尿病慢性并发症的发生发展中起着十分重要的作用。多元醇通路由两个关键酶组成，一个是醛糖还原酶(AR),另一个是山梨醇脱氢酶，AR在NADPH的帮助下催化葡萄糖转化为山梨醇，也可催化半乳糖转化为半乳糖醇，山梨醇脱氢酶在NAD+的帮助下催化山梨醇转化为果糖。生成的果糖过多，绝大多数和山梨醇一起在细胞内堆积，从而导致神经细胞内渗透压增高，引起水肿、变性、坏死。以远端原发性感觉神经病变和对称性运动神经病变为多见，主要症状是手套、短袜样感觉障碍，并伴有疼痛、麻木、发凉、无力和肌肉萎縮等甲钴胺是一种内源性的辅酶B12，参与一碳单位循环，在由同型半胱氨酸合成蛋氨酸的转甲基反应过程中起重要作用。它通过促进神经细胞内核酸和蛋白质以及神经髓鞘的合成，从而修复受损伤的周围神经。本品还能促进轴突运输功能和轴突再生，使链脲霉素诱导的糖尿病大鼠坐骨神经轴突骨架蛋白的运输正常化，对药物引起的神经退变具有抑制作用，如阿霉素、丙烯酰胺、长春新碱引起的神经退变及自发高血压大鼠神经疾病等。甲钴胺能使延迟的神经突触传递和神经递质减少恢复正常，通过提高神经纤维兴奋性恢复终板电位诱导，能使饲以胆碱缺乏词料的大鼠脑内乙酰胆碱恢复到正常水平。腺甘钴铵是氰钴型维生素B12的同类物，即其CN基被腺嘌呤苷取代，成为S'—脱氧腺苷钻胺，它是体内维生素B12的两种活性辅酶形式之一，是细胞生长繁殖和维持神经系统髓鞘完整所必需的物质。本品可直接吸收利用，活性强，与组织细胞亲和力强，排泄较慢。用于神经性疾患如多发性神经炎、神经根炎、三叉神经痛、坐骨神经痛、神经麻痹、营养性神经疾病患者。维生素B12间接参与胸腺嘧啶脱氧核苷酸合成。在体内需转化为甲基钻胺和腺甘钴铵使其具有活性，B12可协助叶酸调节红细胞的生成并有利于铁的利用.而且消化机能的正常,食物的消化和蛋白质的合成，及脂肪和糖类的代谢均需要维生素B12.此外本品还促使甲基丙二酸转变为琥珀酸，参与三羧循环，故缺乏时亦可影响神经髓鞘脂类的合成，所以B12有助于防止神经损伤，促进正常的生长发育，及防止神经脱髓鞘的作用.依帕司他为醛糖还原酶抑制药，以可逆地抑制与糖尿病性并发症的发病机制相关的多元醇代谢中葡萄糖转化为山梨醇的醛糖还原酶而发挥作用，已知山梨醇能影响神经细胞功能，它在神经元内蓄积会引起糖尿病性支配感觉运动的外周神经病症状。依帕司他是目前唯一上市的醛糖还原酶特异性抑制剂，依帕司他可减轻糖尿病个体的氧化应激，并抑制蛋白非酶糖化。依帕司他主要用以治疗糖尿病神经病变，不仅对糖尿病周围神经病变有效，而且对自主神经病变也有效。依帕司他对糖尿病大血管病变、糖尿病肾病等也有一定的治疗作用，还能增加糖尿病病人中性粒细胞氧自由基的生成而提高病人抵抗力。依帕司他的不良反应发生率低，是一种对糖尿病慢性并发症(特别是糖尿病神经病变)有效且安全的药物。硫辛酸是一种强抗氧化剂，为糖尿病周围神经病变的治疗提供了一条新路，硫辛酸作为丙酮酸脱氢酶和a戊二酸脱氢酶-线粒体酶系复合物的辅助因子起作用，硫辛酸在生物体内可转化为还原型二氢硫辛酸，二者都是强抗氧化剂。可以清除自由基，再生其他抗氧化剂，通过阻抑神经内氧化应激状态，增加神经营养血管内血流量，增加Na-K-ATP活性等机制，此外硫辛酸可以抑制醛糖还原酶，因而可阻止葡萄糖或半乳糖转化成为山梨醇，改善糖尿病周围神经病变症状。羟苯磺酸钙为临床应用的一种改善微循环新药，羟苯磺酸钙通过调整和改善毛细血管壁的通透性和柔韧性，增加其抵抗力，降低大分子血浆蛋白、纤维蛋白原和球蛋白的水平，调节白蛋白与球蛋白的比值，增强红细胞的柔韧性和降低它们的高聚性，还能激活纤维蛋白溶解，从而使血液粘滞性降低，减少血小板聚集，抑制二磷酸腺苷(adp)诱导的血栓形成，改善淋巴液的回流。还可抑制血管活性物质(组织胺、5-羟色胺、缓激肽、透明质酸酶、前列腺素)引起的微血管高渗透作用，促进基底膜胶原的合成，从而起到保护微血管的作用；此外羟苯磺酸钙有降血糖的作用，所以羟苯磺酸钙特别对糖尿病导致的微血管病变性疾病有明显抑制作用和转逆作用。硫酸软骨素可以清除体内血液中的脂质和脂蛋白，清除心脏周围血管的胆固醇，能促进神经细胞和轴突的生长与发育，可降解酪氨酸，防止其对神经细胞的破坏。银杏提取物可增加巨噬细胞抗脂质过氧化能力，并抑制iNOS基因表达而降低NO水平，参与对糖尿病脏器的保护作用，提高CD36、PPARY基因表达，有助于巨噬细胞清除脂质的作用，而改善糖尿病机体的糖、脂代谢紊乱。保护细胞膜以及刺激前列环素和内皮舒张因子的生成，产生动脉舒张作用，同时具有拮抗血小板活化因子、增进红细胞和白细胞的可塑性，降低血粘稠度，改善微循环，从而发挥治疗糖尿病周围神经病变的作用。黄芪多糖是从黄芪中分离提纯的水溶性多糖成分，黄芪多糖具有双向调节血糖的作用，对正常小鼠的血糖含量无明显影响，但却使葡萄糖负荷后小鼠的血糖水平显著下降，并能明显对抗肾上腺素引起的小鼠血糖升高的反应和苯乙双胍致小鼠实验性低血糖。能改善糖尿病的物质代谢和慢性并发症。丹参集活血、行血、凉血、养血作用为一身，可以化淤、通络。丹参中含有多种丹参酮，可以明显改善糖代谢，具有降低血糖和血压的作用。丹参酮nA能够减轻糖尿病大鼠机械性痛觉超敏，对糖尿病神经病理性痛有治疗作用，对糖尿病神经病理性痛大鼠的背角神经元有保护作用，其机制是丹参酮IIA促进背角神经元中降钙素基因相关肽的释放。三七中总皂甙含多种单体皂甙成分，其中以人参皂甙Rgl、人参皂甙Rbl及三七皂甙Rl含量较多。人参皂甙Rgl及三七皂甙Rl具有抗血小板聚集，降低血液粘滞度，抗血栓形成，改善微循环，增加神经血流量，营养神经的作用。玄参水煎液、醇提液和煎液对麻醉兔、犬、猫等多种动物均可引起血压下降。口服玄参煎剂2g/kg，每日2次，对肾性高血压犬的降压作用较健康犬更为明显。改善微循环和毛细血管通透性，家兔皮下注射玄参浸液5g/kg，可引起血糖降低，所含苯丙素苷对ADP诱导的大鼠血小板聚集有较好的抗凝作用。上述各药物作用机制(如图所示)糖尿病血管病变一组织缺氧一自由基生成一多元醇通路一神经损伤一神经症状tftf\腺，(羟苯磺酸钙\^/硫辛酸依帕司他(甲钴铵一VB12三七银杏提取物丹参黄芪多糖硫酸软骨素)玄参)上述各类药物均对糖尿病微血管和神经病变有直接或间接作用，目前针对治疗糖尿病慢性并发症，尤其是微血管和神经病变的药物品种较少，而且作用较局限，所以将对糖尿病微血管和神经病变有治疗作用的药物，按照合理组合及配比制成复方制剂来应用，将会大大提高药物的利用度及疗效。通过检索，未见上述各类药的复方制剂相关文献和专利报道
发明内容本发明涉及一系列用于治疗糖尿病慢性并发症的化学药物与天然药物形成的组合物及其制备方法，是由一种或多种化学药物与另一种或多种天然药物形成的组合物。化学药物为甲钴胺、腺甘钴铵、维生素B12、依帕司他、硫辛酸、羟苯磺酸钙中任意一种。天然药物为硫酸软骨素、银杏提取物、黄芪多糖、丹参、三七、玄参中任意一种根据各类药主要作用的位点，可以按照想要控制的疾病某个发展阶段，对上述各种药加以组合。例如如果是总体预防慢性并发症，可以将羟苯磺酸钙、硫辛酸、银杏提取物、黄芪多糖、丹参、三七、玄参组合，因为糖尿病血管病变和自由基的生成，是糖尿病慢性并发症发病的一个共有的机制。所以羟苯磺酸^、硫辛酸、银杏提取物、黄芪多糖、丹参、三七、玄参共同应用可以预防或控制慢性并发症的发生。如果是想预防和控制神经病变的进一歩恶化，则复方中至少要含有硫辛酸、依帕司他、硫酸软骨素中的一种，因为多元醇通路是神经损伤所特有的一条途径，硫辛酸、依帕司他、硫酸软骨素能够特异的作用于此步骤。如果是想对损伤的神经加以修复以维持神经功能，则复方中一定要有甲钴铵，因为甲钴铵是一种疗效非常好神经修复剂，它不能阻滞损伤的进行，仅能对损伤后的神经进行修复及促进再生。本发明主要针对糖尿病慢性并发症中的神经病变对上述各类药加以组合，所以其中优选组合物如下(但并仅限于此)甲钴胺+硫辛酸+银杏提取物、甲钴胺+硫辛酸+银杏提取物+黄芪多糖+丹参+三七+玄参、甲钴胺+硫辛酸+羟苯磺酸钙+银杏提取物、甲钴胺+硫辛酸+羟苯磺酸钙+银杏提取物+黄芪多糖+丹参+三七+玄参、甲钴胺+依帕司他+羟苯磺酸钙+银杏提取物、甲钴胺+依帕司他+羟苯磺酸钙+银杏提取物+黄芪多糖+丹参+三七+玄参、甲钴胺+硫辛酸+硫酸软骨素+银杏提取物、甲钴胺+硫辛酸+硫酸软骨素+银杏提取物+黄芪多糖+丹参+三七+玄参、甲钴胺+硫辛酸+依帕司他+羟苯磺酸钙+银杏提取物、甲钴胺+硫辛酸+依帕司他+羟苯磺酸钙+银杏提取物+黄芪多糖+丹参+三七+玄参、甲钴胺+硫辛酸+硫酸软骨素+依帕司他+羟苯磺酸钙+银杏提取物、甲钴胺+硫辛酸+硫酸软骨素+依帕司他+羟苯磺酸钙+银杏提取物+黄芪多糖+丹参+三七+玄参、甲钴胺+维生素B12+腺甘钴铵+银杏提取物、甲钴胺+维生素B12+腺甘钴铵+银杏提取物+黄芪多糖+丹参+三七+玄参。所述的各药物组合物中，甲钴胺单位用药剂量为0.12.0mg，优选为0.5mg,硫辛酸的单位用药剂量10500mg，优选为100mg。羟苯磺酸钙的单位用药剂量为1002000mg，优选为500mg。依帕司他的单位用药剂量为10200mg,优选为50mg，维生素B12的单位用药剂量为0.0050.20mg，优选为0.5mg，腺甘钴铵的单位用药剂量为0.052mg,优选为0.250.5mg。硫酸软骨素的单位用药剂量为301200mg，优选为150300mg。银杏提取物的单位用药剂量为20750mg,优选为100150mg。黄芪多糖的单位用药剂量为3009000mg,优选为9003000rng。丹参的单位用药剂量为90045000mg，优选为900015000mg。玄参的单位用药剂量为90045000mg，优选为900015000mg。三七的单位用药剂量为30027000mg，优选为30009000mg。以上所述的各种药物组合物可与药学上可接受的辅料制成口服制剂(包括片剂、分散片、泡腾片、胶囊剂、软胶囊、颗粒剂)。以上所述的各种药物组合物主要用于治疗糖尿病慢性并发症中的微血管和神经病变。但并不排除对除微血管和神经病变外其他糖尿病慢性并发症的治疗作用。具体实施例方式实施例l硫辛酸、银杏提取物和甲钴胺片剂处方<table>complextableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>制备方法将硫辛酸、银杏提取物、微晶纤维素分别过80目筛，混合均匀，备用另取50%乙醇溶液适量，加入甲钴胺使溶解，用此溶液作为粘合剂制软材，24目筛制粒，50'C干燥，20目筛整粒，加入微粉硅胶、CMS-Na，混合均匀后采用适宜沖模压制片剂，即得。如果给上述片剂进行包衣，则得到包衣片剂，可为薄膜衣片、肠溶片等。在上述操作中应注意避光。实施例2甲钴胺、硫辛酸、银杏提取物、黄芪多糖、丹参、三七、玄参颗粒剂处方:<table>complextableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>制备方法:将硫辛酸、银杏提取物、黄芪多糖、三七、木糖醇、甜菊苷分别过80目筛，备用；取丹参、玄参以50%乙醇回流提取二次，提取液过滤，浓縮，干燥，粉碎成细粉；取50%乙醇溶液适量，加入甲钴胺使溶解，用此溶液作为粘合剂加入硫辛酸、银杏提取物、黄芪多糖、三七、木糖醇、甜菊苷及50%乙醇提取物粉末制软材，16目筛制粒，5(TC干燥，16目筛整粒，加入微粉硅胶混合均匀后装袋，即得。在上述操作中应注意避光。实施例3:复方甲钴胺、硫辛酸、羟苯磺酸钙、硫酸软骨素、银杏提取物胶囊剂处方<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>制备方法将硫辛酸、羟苯磺酸钙、硫酸软骨素、银杏提取物均过80目筛，与淀粉混合均匀后，备用；另取50%乙醇溶液适量，加入甲钴胺使溶解，用此溶液作为粘合剂制软材，24目筛制粒，50。C干燥，20目筛整粒，加入硬脂酸镁，混合均匀，分装，即得。所用胶囊壳可为普通胶囊，也可为肠溶胶囊。以上步骤应严格避光处理。实施例4:复方硫辛酸、依帕司他、羟苯磺酸钙、甲钴胺、硫酸软骨素、银杏提取物咀嚼片剂处方组分用量硫辛酸100g依帕司他50g羟苯磺酸钙500g硫酸软骨素150g银杏提取物150g山梨醇200g甜橙粉末香精30g微粉硅胶20g共制成1000片制备方法-将硫辛酸、依帕司他、羟苯磺酸钙、硫酸软骨素、银杏提取物均过80目筛，与山梨醇混合均匀后，取50%乙醇溶液适量，作为粘合剂制软材，24目筛制粒，50'C千燥，20目筛整粒。加入甜橙粉末香精、微粉硅胶混合均匀，压片，即得。实施例5:复方甲钴胺、硫辛酸、依帕司他、羟苯磺酸钙、银杏提取物、黄芪多糖、丹参、三七、玄参泡腾片剂处方组分用量硫辛酸100g甲钴胺0.5g依帕司他50g羟苯磺酸钙500g银杏提取物150g黄芪多糖900g丹参9000g三七1000g玄参9000g氯化钠15g共制成1000片制备方法取丹参、玄参以50%乙醇回流提取二次，提取液过滤，浓縮，干燥，粉碎成细粉；将硫辛酸、依帕司他、羟苯磺酸钙、银杏提取物、黄芪多糖、三七粉、50%乙醇提取物粉末与柠檬酸、碳酸钠、碳酸氢钠等辅料混合均匀，用溶解有甲钴胺的无水乙醇制软材，14目筛制粒，45"C烘干，12目筛整粒，加入甜橙粉末香精和氯化钠等辅料，控制环境湿度，压片，即可。实施例6:复方甲钴胺、维生素B12、腺甘钴铵、银杏提取物口腔崩解片剂处方组分用量甲钴胺0.5g维生素B120.5g腺甘钴铵0.5g银杏提取物150g微晶纤维素300g木糖醇90g甜菊苷4.PPVP10.5g桔子香精3.0g共制成1000片制备方法将木糖醇、银杏提取物、微晶纤维素过60目筛，混合均匀，备用；另取50%乙醇溶液适量，加入甲钴胺、维生素B12、腺甘钴铵使溶解，用此溶液作为粘合剂制软材，24目筛制粒，50C干燥，20目筛整粒，将甜菊苷、桔子香精、PPVP混合均匀，压片，即可。权利要求1.本发明为一系列用于治疗糖尿病慢性并发症的化学药物与天然药物形成的组合物，其特征在于，是由一种或多种化学药物与另一种或多种天然药物形成的组合物。2.权利要求1中所述的组合物，其特征在于，其化学药物为甲钴胺、腺甘钴铰、维生素B12、依帕司他、硫辛酸、羟苯磺酸钙中任意一种或多种。3.权利要求1中所述的组合物，其特征在于，其天然药物为硫酸软骨素、银杏提取物、黄芪多糖、丹参、三七、玄参中任意一种或多种。4.权利要求13中所述的组合物，其特征在于，其优选组合物为甲钴胺+硫辛酸+银杏提取物、甲钴胺+硫辛酸+银杏提取物+黄芪多糖+丹参+三七+玄参、甲钴胺+硫辛酸+羟苯磺酸钙+银杏提取物、甲钴胺+硫辛酸+硫酸软骨素+依帕司他+羟苯磺酸钙+银杏提取物、甲钴胺+硫辛酸+硫酸软骨素+依帕司他+羟苯磺酸钙+银杏提取物+黄芪多糖+丹参+三七+玄参、甲钴胺+维生素B12+腺甘钴铵+银杏提取物。5.权利要求1中所述的组合物，其特征在于，其化学药物单位用药剂量为0.12000mg。其中甲钴胺单位用药剂量为0.12.0mg，优选为0.5mg，硫辛酸的单位用药剂量10500mg，优选为100mg。羟苯磺酸钙的单位用药剂量为1002000rag，优选为500mg。依帕司他的单位用药剂量为10200mg，优选为50mg，维生素B12的单位用药剂量为0.0050.20mg，优选为0.5mg，腺甘钴铵的单位用药剂量为0.052mg,优选为0.250.5mg。6.150300mg。银杏提取物的单位用药剂量为20750mg，优选为100150mg。黄芪多糖的单位用药剂量为3009000rng，优选为9003000mg。丹参的单位用药剂量为90045000mg,优选为900015000mg。玄参的单位用药剂量为90045000mg，优选为900015000mg。三七的单位用药剂量为30027000rag，优选为30009000mg。7.权利要求16中所述的组合物，其特征在于所述任意一种组合物均可与药学上可接受的辅料制成复方制剂。8.权利要求7中所述的组合物，其特征在于复方制剂为口服制剂(包括但不仅限于片剂、分散片、泡腾片、胶囊剂、软胶囊、颗粒剂)。9..权利要求18中所述的组合物，其特征在于用于治疗糖尿病慢性并发症。10..权利要求9中所述的组合物，其特征在于其慢性并发症为糖尿病性微血管和神经病变。全文摘要本发明涉及一系列用于治疗糖尿病慢性并发症的化学药物与天然药物组合物及其制备方法，是由一种或多种化学药物与另一种或多种天然药物形成的组合物。其化学药物为甲钴胺、腺甘钴铵、维生素B12、依帕司他、硫辛酸、羟苯磺酸钙中任意一种。天然药物为硫酸软骨素、银杏提取物、黄芪多糖、丹参、三七、玄参中任意一种。优选组合物为甲钴胺+硫辛酸+银杏提取物、甲钴胺+硫辛酸+银杏提取物+黄芪多糖+丹参+三七+玄参、甲钴胺+硫辛酸+羟苯磺酸钙+银杏提取物、甲钴胺+硫辛酸+硫酸软骨素+依帕司他+羟苯磺酸钙+银杏提取物、甲钴胺+硫辛酸+硫酸软骨素+依帕司他+羟苯磺酸钙+银杏提取物+黄芪多糖+丹参+三七+玄参。主要用于治疗糖尿病慢性并发症中的微血管和神经病变。文档编号A61K36/185GK101185701SQ20071017849公开日2008年5月28日申请日期2007年11月30日优先权日2007年11月30日发明者陈瑞晶申请人:北京润德康医药技术有限公司