专利名称：：艾纳香总黄酮分散片及其制备方法
技术领域：
：本发明涉及一种抗心肌缺血药而用于治疗和预防缺血性心脏病(即冠心病)的艾纳香总黄酮分散片及其制备方法。技术背景艾纳香(Blumeabalsamfera(L.)DC)为菊科植物，又名大风艾、大艾。黄酮类化合物指结构上属于黄酮类、黄酮醇类、二氢黄酮类、二氢黄酮醇类、花色素类、黄垸醇类、双苯吡酮类，异黄酮类、査尔酮类、二氢查尔酮类、橙酮类、高异黄酮类等的化合物，以及他们与单糖或寡糖形成的糖苷或其他形式的衍生物。本发明所述的艾纳香总黄酮提取物是指从植物艾纳香中提取获得的，以黄酮类化合物作为主要成分的提取物，其中黄酮类化合物的总重量之和占提取物总重量的25100%。目前，国内已经公开的以艾纳香干浸膏粉提取物所制成的制剂有片剂、胶囊和滴丸剂等。如中国专利申请200410018179.x公开了滇桂艾纳香滴丸及其制备方法。中国专利申请200410018178.5.公开了滇桂艾纳香片及其制备方法。尚未见艾纳香分散片的相关文献。上述专利均是以艾纳香干浸膏提取物为活性成份，而本发明则是以艾纳香总黄酮提取物为活性成份。已经公开的以艾纳香总黄酮提取物的制剂文献有中国专利申请200410070463.1公开了艾纳香总黄酮提取物固体分散体。公知的是，艾纳香总黄酮为水难溶性提取物，为了达到制备固体制剂所需的崩解时限和溶出度，需要通过较复杂的工艺将提艾纳香取物制备成固体分散体。艾纳香总黄酮提取物为水难溶性，粘度较大，做成普通片剂，崩解慢、溶出低，而为了提高其崩解和溶出可采用固体分散技术，但是固体分散技术制备工艺复杂，成本高。
发明内容本发明目的是提供一种工艺简单、崩解时间短、药物溶出迅速、吸收快、服用方便的并能够提高药物生物利用度的艾纳香总黄酮分散片及其制备方法。本发明技术方案是，一种艾纳香总黄酮分散片，包括有效剂量的艾纳香总黄酮提取物及药用可接受的辅料，所述药用可接受辅料含有填充剂、崩解剂、助流剂和甜味剂等，其特征在于崩解剂含量占分散片总重量比为20%—55%，由交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素和十二烷基硫酸钠组成。所述的艾纳香总黄酮提取物是指从植物艾纳香中提取获得的，以黄酮类化合物作为主要成分的提取物，其中黄酮类化合物的总重量之和占提取物总重量的25100%。所述有效剂量优选单位剂量含艾纳香总黄酮提取物为10mg-100mg的艾纳香总黄酮分散片。'进一步地，交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素和十二烷基硫酸钠的混合物，(重量百分比)为1:(0.2—2):(2—10):(0.05—0.5)，优选l:1:6:0.2。本发明的制备方法可以是粉末直接压片法和干法制粒法，具体制备工艺如下1.粉末直接压片法按组分比例称取各原料、辅料，将艾纳香总黄酮提取物与填充剂、崩解剂、助流剂和甜味剂混合均匀，直接压片。2.干法制粒法按组分比例称取各原料、辅料，将艾纳香总黄酮提取物与填充剂、部分崩解剂、甜味剂混合均匀后干法制粒，再加入剩余崩解剂、助流剂混合均匀后压片。本发明所述的艾纳香总黄酮分散片的制备中，原料过100目筛；辅料要过80目筛。使用干法制粒压片时，崩解剂要采用内加和外加的结合的方法以提高片剂的崩解和溶出速度。本发明压片压力要控制在2—5kg的范围。优选方案为将艾纳香总黄酮提取物过100筛，其他辅料过80目筛；按处方量称取艾纳香总黄酮提取物、填充剂、崩解剂、助流剂和甜味剂，按等量递加的方法混合，再过60目筛混合两次后，压片，即得。在研究过程中，本发明还分别采用湿法制粒法、粉末直接压片法和干法制粒法来制备艾纳香总黄酮分散片，结果显示艾纳香总黄酮提取物遇水及乙醇等溶剂后即发粘，很难制粒，所以采用湿法制粒不可行。所以采用粉末直接压片法和干法制粒法压片。通过研究还发现，采用粉末直接压片法对填充剂的流动性要求较高，最好采用流动性好的辅料作为填充剂；而干法制粒法则无此要求。本发明对组分中的崩解剂中的种类及用量进行了大量的试验研究。研究表明，单独采用微晶纤维素、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠和十二烷基硫酸钠中任一种作为崩解剂均达不到分散片的崩解时限(如实施例l一3);而将微晶纤维素、十二烷基硫酸钠作为辅助崩解剂，将交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠作为超级崩解剂联合运用的方法，崩解时间和分散均匀性均达到理想效果(见实施例4);通过进一步的研究发现，当崩解剂交联聚维酮、交联羧甲基纤维素、微晶纤维素、十二烷基硫酸钠的用量在20%—55%(重量百分比)，各组分比为l:(0.2—2):(2—10):(0.05—0.5)的范围时，无论压片时的粉末流动性以及分散片的分散均匀性都到达最佳(见实施例4和实施例5)。研究还发现，当联合崩解剂用量小于20%和超过55%时，主药在水中都有未完全分散小团块状物产生，分散片的分散均匀性和溶出度均不理想(见实施例6、7、8和9)，而且当联合崩解剂用量大于55。/^时，可压性也不好；但当联合崩解剂用量大于20%和小于55%，且各组分比为l:(0.2—2):(2—10):(0.05—0.5)的范围时，分散片的分散均匀性和溶出度均符合规定(见实施例IO和实施例11)，可压性也较好。此外，本发明研究还发现，加入少量十二垸基硫酸钠，能提高本发明分散片的分散均匀性和溶出度(见实施例5与实施例12的对比)。本发明由于创造性地将微晶纤维素、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠和十二垸基硫酸钠联用的方法，使得艾纳香总黄酮分散片的分散均匀性及溶出度都得到明显的改善。下面结合实施例对本发明作进一步说明。具体实施方式实施例1组分艾纳香总黄酮分散片及其制备方法成分(原辅料)用量(重量百分比，％)艾纳香总黄酮提取物20乳糖30微晶纤维素33.8低取代羟丙基纤维素6阿司帕坦0.2硬脂酸镁3制备方法-将艾纳香总黄酮提取物与乳糖、微晶纤维素、、阿司帕坦、十二烷基硫酸钠、低取代羟丙基纤维素以及硬脂酸镁混合均匀，粉末直接压片。实施隹组分:2艾纳香总黄酮分散片及其制备方法成分(原辅料)用量(重量百分比，％艾纳香总黄酮提取物30乳糖微晶纤维素交联聚维酮阿司帕坦3033.860.23制备方法同实施例l实施例3组分艾纳香总黄酮分散片及其制备方法成分(原辅料)用量(重量百分比，％)艾纳香总黄酮提取物30乳糖微晶纤维素交联聚维酮2532.86交联羧甲基纤维素钠4阿司帕坦0.2硬脂酸镁3制备方法同实施例1实施例4组分艾纳香总黄酮分散片及其制备方法成分(原辅料)艾纳香总黄酮提取物乳糖微晶纤维素交联聚维酮交联羧甲基纤维素钠十二烷基硫酸钠阿司帕坦硬脂酸镁制备方法同实施例l用量(重量百分比，％253031.86410.23实施1组分:5艾纳香总黄酮分散片及其制备方法成分(原辅料)用量(重量百分比，％)艾纳香总黄酮提取物30乳糖一25.8微晶纤维素30交联聚维酮5制备方法:实施例6组分交联羧甲基纤维素钠5十二烷基硫酸钠1阿司帕坦0.2硬脂酸镁3同实施例1艾纳香总黄酮分散片及其制备方法(崩解剂用量小于20%)成分(原辅料)用量艾纳香总黄酮提取物30乳糖50.4微晶纤维素12交联聚维酮2交联羧甲基纤维素钠2十二烷基硫酸钠0.4阿司帕坦0.2硬脂酸镁3制备方法同实施例1实施例7组分艾纳香总黄酮分散片及其制备方法(崩解剂用量大于55%)成分(原辅料)用量(重量百分比，％)艾纳香总黄酮提取物30乳糖9.4微晶纤维素42交联聚维酮7交联羧甲基纤维素钠7十二烷基硫酸钠阿司帕坦1.40.23制备方法同实施例l实施例8艾纳香总黄酮分散片及其制备方法(崩解剂比例1:0.2:2:0.05;用量小于20%)组分成分(原辅料)艾纳香总黄酮提取物乳糖微晶纤维素交联聚维酮交联羧甲基纤维素钠十二烷基硫酸钠阿司帕坦用量(重量百分比，％)3050.5510510.250.23制备方法同实施例l实施例9艾纳香总黄酮分散片及其制备方法(崩解剂比例l:2:10:0.5;用量大于55%)组分-成分(原辅料)用量(重量百分比，％)艾纳香总黄酮提取物30乳糖29.3微晶纤维素50交联聚维酮5交联羧甲基纤维素钠10十二烷基硫酸钠2.5阿司帕坦0.2硬脂酸镁3制备方法同实施例l实施例10艾纳香总黄酮分散片及其制备方法(崩解剂比例1:0.2:2:0.05;用量大于20%)组分成分(原辅料)用量(重量百分比，艾纳香总黄酮提取物30乳糖44.05微晶纤维素14交联聚维酮7交联羧甲基纤维素钠1.4十二烷基硫酸钠0.35阿司帕坦0.2硬脂酸镁3制备方法同实施例1实施例11艾纳香总黄酮分散片及其制备方法(崩解剂比例1:2:10:0.5;用量小于55%)组分成分(原辅料)用量(重量百分比，％)艾纳香总黄酮提取物30乳糖12.8微晶纤维素40交联聚维酮4交联羧甲基纤维素钠8十二烷基硫酸钠2阿司帕坦0.2硬脂酸镁3制备方法同实施例1实施例12艾纳香总黄酮分散片及其制备方法(不加十二垸基硫酸钠)组分成分(原辅料)用量(重量百分比，％)艾纳香总黄酮提取物30乳糖26.8微晶纤维素30交联聚维酮5交联羧甲基纤维素钠5阿司帕坦0.2硬脂酸镁3制备方法同实施例l试验实施例艾纳香总黄酮分散片与艾纳香普通片的分散均匀性和溶出度对比试验根据《中国药典》2005版附录对本发明所述的艾纳香总黄酮分散片与艾纳香普通片(按中国专利200410070463.1的方法制备出的样品)的分散均匀性进行对比性考察。《中国药典》2005版附录分散片的分散均匀性检查方法如下取供试品两片，置于2(TC土rC的100ml水中，振摇三分钟，应全部崩解并通过二号筛。具体操作步骤如下取本发明所述的实施例1中的样品(供试品)20片，分成10组；取艾纳香普通片(对照品)20片，分10组，两组一一对应，按《中国药典》2005年版分散片崩解时间的检测方法进行检测，记录每组供试品与对照组的崩解时间，并计算10组的平均崩解时间。实施例2—12中的样品也依此方法检测。根据《中国药典》2005版二部附录XC第二法对本发明所述的艾纳香总黄酮分散片与艾纳香普通片(按中国专利200410070463.1的方法制备出的样品)的溶出度进行对比性考察。具体试验过程如下1.供试样品制备取实施例4中供试品6片，以500ml的水为溶出介质，转速为每分钟50转(浆法)，依法操作，经45分钟时，取溶液滤过，取续滤液作为供试品溶液，分别标记为"1一6"号供试样品，作为一组；取艾纳香普通片(对比品)6片，作为一组，两组一一对应，按《中国药典》2005版二部附录XC第二法溶出度的检测方法进行检测，记录每片供试品与对比组的溶出度，并计算6片的平均溶出度。2.对照品溶液的制备精密称定艾纳香甲素对照品20mg，置于50ml容量瓶中，甲醇超声溶解并稀释至刻度，摇匀。取此对照溶液2mr于100ml容量瓶中，加水至刻度，摇匀。3.自身对照溶液制备取艾纳香总黄酮分散片3片，研细，精密称取240mg置于50ml容量瓶中，加甲醇超声溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液。4.色谱条件柱ZORBAXSB-C185un4.6X250mm进样量lOul流速l.Oul/min柱温30°C流动相梯度洗脱<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>同理，实施例5—12中的样品也依此方法检测。结果如下表1.平均崩解时间对比检测结果组分艾纳香总黄酮分散片艾纳香总黄酮普通片<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>表2.平均溶出度对比检测结果组分艾纳香总黄酮分散片(%)艾纳香总黄酮普通片(%)1一一<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>由检测结果可知本发明所提供的艾纳香总黄酮分散片与艾纳香总黄酮普通片剂相比，崩解时间显著縮短，溶出度也有所提高，具有分散状态好、药物溶出迅速、吸收快、生物利用度高、服用方便等特点，可以吞服，咀嚼含服，或在水中分散后服用；而且本发明制备工艺简单、成本低。因此，本发明减少了工艺步骤、降低了制备成本，也解决了艾纳香总黄酮普通片剂不能完全满足病人用药需求问题。权利要求1.一种艾纳香总黄酮分散片，包括有效剂量的艾纳香总黄酮提取物及药用可接受的辅料；所述的辅料含有崩解剂；其特征在于所述的崩解剂含量占分散片总重量比为20％-55％，由交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素和十二烷基硫酸钠组成。2.根据权利要求l所述的艾纳香总黄酮分散片，其特征在于所述交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素和十二烷基硫酸钠重量比例为1:(0.2—2):(2—10):(0.05—0.5)。3.根据权利要求2所述的艾纳香总黄酮分散片，其特征在于所述交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素和十二垸基硫酸钠重量比例为1:1:6:0.2。4.一种权利要求l所述的艾纳香总黄酮分散片的制备方法，包括如下步骤按组分比例称取各原料、辅料，将艾纳香总黄酮提取物与填充剂、崩解剂、助流剂和甜味剂混合均匀，粉末直接压片。5.—种权利要求l所述的艾纳香总黄酮分散片的制备方法，包括如下步骤按组分比例称取各原料、辅料，将艾纳香总黄酮提取物与填充剂、部分崩解剂、甜味剂混合后干法制粒，再加入剩余崩解剂、助流剂混合后压片。全文摘要本发明公开了一种用于抗心肌缺血、降血脂、预防和治疗缺血性心脏病即冠心病的艾纳香总黄酮分散片及其制备方法。所述的艾纳香总黄酮分散片，包括有效剂量的艾纳香总黄酮提取物及药用可接受的辅料，所述的辅料包括填充剂、崩解剂、助流剂和甜味剂；所述的崩解剂含量占分散片总重量比为20％-55％，由交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素和十二烷基硫酸钠组成。制备方法为干法制粒压片法和粉末直接压片法。文档编号A61K36/185GK101214271SQ20071018615公开日2008年7月9日申请日期2007年12月27日优先权日2007年12月27日发明者冯汉林,勤叶,辉康,张丽娟,张德福,曾伟珍,兵王,赵金华申请人:深圳海王药业有限公司