新颖的营养药物性组合物和药物组合物，及其用于治疗、辅助治疗或预防炎性病症的用途的制作方法

专利名称：：新颖的营养药物性组合物和药物组合物，及其用于治疗、辅助治疗或预防炎性病症的用途的制作方法新颖的营养药物性组合物和药物组合物，及其用于治疗、辅助治疗或预防炎性病症的用途本发明涉及新颖的甲氧基化的芳香族化合物。其还涉及包含甲氧基化的芳香族化合物的新颖组合物，以及这些组合物作为药物的用途，尤其是作为治疗、辅助治疗或预防炎性病症的药物的用途。炎性病症(Inflammatorydisorder)是世界上最重要的健康问题之一。炎症一般是身体组织对外界材料或伤害性刺激的宿主侵入的一种局部的保护性应答。炎症的起因可以是传染剂如细菌、病毒和寄生虫；或物理因素如烧灼或辐射；或化学品如毒素、药物或工业试剂；或免疫反应如变态反应和自身免疫应答或与氧化应激相关的病症。炎症的特征在于被感染区域的疼痛、发红、肿胀、发热和最终丧失功能。这些症状是在细胞和免疫系统之间发生的一组复杂的相互作用的结果。细胞的应答导致若干组炎症介质的相互作用网络，所述炎症介质为蛋白质(例如细胞因子、酶(例如蛋白酶、过氧化物酶)、主要碱性蛋白、黏附分子(ICAM,VCAM))，脂质介质(例如类花生酸、前列腺素、白细胞三烯、血小板活化因子(PAF))，活性氧物质(例如过氧化氢、超氧化物阴离子02—、一氧化氮(NO)等)。然而，许多这类炎症介质也是正常细胞活性的调节子。因此，炎症反应的不足导致缺乏抵抗力的宿主(即感染)，而不受控制的并且因此是慢性的炎症导致炎性疾病，所述炎性疾病部分地由若干种上述介质的过量生产介导。炎性介质过量生物合成导致的急性和慢性炎症涉及大量炎性病症，如关节炎(例如骨关节炎、类风湿性关节炎)、哮喘、炎性肠疾病、炎性皮肤疾病(例如银屑病、湿疹、特应性皮炎)和慢性炎性病症，例如动脉粥样硬化、心脏病、代谢综合征X、癌症、Alzheimer's病及其前期阶段(如轻度认知缺损)。类风湿性关节炎是关节的慢性炎性疾病。例如，关节炎包括类风湿性关节炎、脊椎关节病、痛风性关节炎、骨关节炎、系统性红斑狼疮和幼年型关节炎。哮喘和类风湿性关节炎的特征在于细胞因子、趋化因子、激肽及其受体、黏附分子和炎性酶长期失衡表达导致的分子水平。银屑病是最常见的问题之一，影响1-3%的人群。炎性肠病是用于描述胃肠道疾病如渍疡性结肠炎和Crohn's疾病的一个通用术语。除了血管内脂质沉积的过程之外，内皮(即血管壁)的炎性反应被认为关键性地引起动脉粥样硬化，即粥样斑形成。引发炎症的血管损伤导致动脉粥样硬化。活化的巨噬细胞、T-淋巴细胞和肥大细胞存在于动脉粥样硬化斑块中。单核细胞/巨噬细胞和淋巴细胞活化导致类花生酸和细胞因子的释放，所述类花生酸和细胞因子涉及内皮损伤以及动脉粥样硬化斑块的形成和最后破裂。最后，在高冠状动脉疾病(CAD)风险的组中，循环炎性标记物(circulatinginflammatorymarkers)如C-反应性蛋白(CRP)、血纤蛋白原(fibrinogen)和白细胞介素提高。若干临床试验指出提高的CRP浓度与提高的冠状和血管事件风险相关。因此，看起来炎症在粥样斑形成的开始和发展中起重要作用。炎性病症还与Alzheimer's疾病的病理生理学相关。在患有Alzheimer's疾病的患者大脑中存在炎症的迹象，因为其特征是提高的细胞因子和活化的小神经胶质细胞水平。因此，炎症不仅涉及经典的炎性病症(例如关节炎、哮喘、肠病)，而且与许多慢性炎性病症相关(例如动脉粥样硬化、心脏病、代谢综合征X、癌症、Alzheimer's疾病)。炎性事件还与不同类型癌症(例如胃和肠癌、黑色素瘤)的病例生理学相关。在人的乳腺、结肠、肺和胰腺癌中已经发现提高的前列腺素水平。两种主要的药物种类，皮质类固醇和非类固醇消炎药(NSAID)被用于治疗炎性病症。NSAID和皮质类固醇事实上提供了症状缓解。出于对长期使用的严重副作用的越来越多的考虑，皮质类固醇的使用已减少。NSAID是最广泛使用的药物之一，主要用于治疗疼痛和炎性病症，尤其是用于治疗关节炎。流行病学研究已提出摄取NSAID的患者具有比不摄取NSAID的患者更低的发生Alzheimer's疾病的风险。NSAID的保护性作用提示环氧合酶可能涉及神经变性过程。流行病学研究显示与不摄取NSAID的人群相比，在摄取非类固醇消炎药(NSAID)的人群中结肠直肠癌、胃癌、食管癌和乳腺癌的风险显著降低。在动物模型中，NSAID显著降低肿瘤发生。然而，治疗慢性疾病如关节炎时，NSAID的慢性使用受到严重的副作用的限制，如严重的胃肠并发症、肾毒性或哮喘反应。因此，需要具有弱副作用或无副作用的新的消炎剂。患有炎性疾病的患者对被认为是"天然的"疗法具有特殊的兴趣，所述疗法具有温和的消炎作用并且不具有大的副作用，所述疗法可以被用于疾病预防和作为辅佐疗法。致力于这类需要是本发明的一个目的。因此，本发明涉及包含至少一种式(1)或式(2)的甲氧基化的芳香族化合物的组合物，其中W和W之一表示烷基、链烯基，或表示类异戊二烯，优选异戊二烯基、香叶基，或表示2-羟基-3-甲基-3-丁烯基，而W和R"之另一表示H，f表示H，或表示烷基，优选戊基，或2-苯乙基，禾口R3表示H或表示羧基，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>,其中Ri表示烷基、链烯基或表示类异戊二烯，优选异戊二烯基、香叶基，或表示2-羟基-3-甲基-3-丁烯基，f表示H，或表示垸基，优选戊基，或2-苯乙基，和RS表示H或表示羧基。在一个优选的实施方案中，所述至少一种甲氧基化的芳香族化合物选自2-羟基-4-甲氧基-3-(2-羟基-3-甲基-3-丁烯基)-6-(2-苯乙基)-苯甲酸(1)、AmorfrutinB(II)、AmorfrutinA(III)、2-羟基-4-甲氧基-3-(3-甲基-2-丁烯基)-6-戊基-苯甲酸(IV)、大麻萜酚酸单甲基醚(cannabigerolicacidmonomethylether)(V)、2-羟基-4-甲氧基-3-(2-羟基-3-甲基-3-丁烯基)-6-戊基-苯甲酸(VI)、3-甲氧基-2-(3-甲基-2-丁烯基)-5-(2-苯乙基)-苯酚(VH)、式(VIII)的化合物和2-羟基-4-甲氧基-5-(2-羟基-3-甲基-3-丁烯基)-6-(2-苯乙基)-苯甲酸(ix)。化合物(I)、(II)、(III)、(IV)、(v)、(vI)、(vII)、(vIII)和(IX)可见图1。进一步更优选地，甲氧基化的芳香族化合物选自大麻萜酚酸单甲基醚(V)、2-羟基-4-甲氧基-3-(2-羟基-3-甲基-3-丁烯基)-6-戊基-苯甲酸(VI)、3-甲氧基-2-(3-甲基-2-丁烯基)-5-(2-苯乙基)-苯酚(Vn)，尤其是选自2-羟基-4-甲氧基-3-(2-羟基-3-甲基-3-丁烯基)-6-(2-苯乙基)-苯甲酸(1)、2-羟基-4-甲氧基-3-(2-羟基-3-甲基-3-丁烯基)-6-戊基-苯甲酸(VI)和式(VIII)的化合物。甲氧基化的芳香族化合物2-羟基-4-甲氧基-3-(2-羟基-3-甲基-3-丁烯基)-6-(2-苯乙基)-苯甲酸(1)、2-羟基-4-甲氧基-3-(2-羟基-3-甲基-3-丁烯基)-6-戊基-苯甲酸(VI)和结构(VIII)的化合物是新颖的，并且同样也构成本发明的一部分。这些新颖的化合物可分离自天然来源，并例如可通过本领域技术人员已知的方法从Glycyrrhizafoetida获得。令人惊奇地发现根据本发明的甲氧基化的芳香族化合物是一种消炎剂。因此，本发明的组合物可特别适用于治疗、辅助治疗和预防炎性病症，如心脏病、多发性硬化、骨关节炎和类风湿性关节炎、动脉粥样硬化和骨质疏松。本发明的组合物特别适用于治疗、辅助治疗和预防关节炎，尤其是骨关节炎和类风湿性关节炎。因此，本发明的组合物可具有一个或多个以下特性其降低关节炎症、其维持和/或促进关节健康、其预防关节僵直、其促进灵活性(mobility)、其提供柔软的和/或柔韧的关节、其润滑关节、其缓解关节炎疼痛、其缓解与关节炎症相关的疼痛、其减轻关节肿胀、其减少关节问题、其提供关节护理。根据本发明的甲氧基化的芳香族化合物可以通过本领域技术人员已知的方法被合成或萃取和/或纯化。优选地，本发明的甲氧基化的芳香族化合物来自G(yc;w/^a/o幼Wfl，所述G/少qyrA/za/o幼Vfo可以从常规和商业可获得的来源(例如栽培者)获得。本文使用的来自G/jc>7r/^"/oe^fe的甲氧基化的芳香族化合物可以通过本领域已知的大量方法制备。可以通过任何合适的手段加工G(yc,r/n'za/oe"Wa以获得所述的组合物。例如，可以萃取G/ycj^A^/oe^fl以获得混合物。甲氧基化的芳香族化合物可以从该混合物中直接获得，或可以被分级和/或纯化，以获得甲氧基化的芳香族化合物。组合物可以通过本领域技术人员已知的大量方法被分级和/或纯化。分级方法的实例包括用有机溶剂、色谱法例如高压液相色谱(HPLC)或使用超临界流体来分离。所有化合物(I)-(IX)可如下获得用甲醇:MTB(9:1)萃取G/yc,r/n'za/oe"^的干燥植物材料，并例如在缓冲的溶剂体系中通过制备HPLC随后分级由此获得的粗萃取物。因此，本发明一方面涉及用于分离下述化合物的工艺，所述化合物为式(i)、(n)、(in)、(iv)、(v)、(vi)、(vn)、(vm)和/或(IX)的化合物，优选地为选自2-羟基-4-甲氧基-3-(2-羟基-3-甲基-3-丁烯基)-6-(2-苯乙基)-苯甲酸、2-羟基-4-甲氧基-3-(2-羟基-3-甲基-3-丁烯基)-6-戊基-苯甲酸(VI)、2-羟基-4-甲氧基-3-(3-甲基-2-丁烯基)-6-戊基-苯甲酸的化合物和结构(VIII)的化合物，所述工艺用有机溶剂(如乙酸乙酯)或有机溶剂的混合物(如醇和醚的混合物，优选甲醇和甲基叔丁基醚(MTB))萃取G/j;c,A^/oe"^的干燥植物材料并在缓冲的溶剂体系中通过制备HPLC随后分级由此得到的粗萃取物。本发明的组合物清楚地还包括包含根据本发明的甲氧基化的化合物的萃取物，所述甲氧基化的化合物具有上文给出的定义和优选级，例如G(ycj^/n'加/o^Wa的植物材料的(优选有机相)萃取物。另外，本发明还包括下述组合物，所述组合物包含具有上文给出的定义和优选级的根据本发明的甲氧基化的芳香族化合物，所述组合物以萃取物的形式，尤其是可得自G/j;c;;〃/n'za/oe^fo的植物材料的萃取物例如有机相萃取物的形式。甲氧基化的芳香族化合物优选地以下述浓度使用，所述浓度使得成人(体重约70kg)的每日消耗在从0.5mg/天到2000mg/天、优选地从5mg/天到500mg/天的范围内。因此，本发明还涉及下述组合物，所述组合物包含0.5mg和3000mg之间、优选1和2000mg之间、更优选1和1000mg之间的具有上文给出的定义和优选级的根据本发明的甲氧基化的芳香族化合物。本发明在一个不同的方面还涉及用作药物的组合物和/或甲氧基化的芳香族化合物。本发明更尤其涉及该组合物和/或甲氧基化的芳香族化合物用于制造营养药物性组合物或药物组合物的用途，所述营养药物性组合物或药物组合物用于治疗、辅助治疗或预防炎性病症，更优选关节炎，最优选类风湿性关节炎或骨关节炎。本发明还涉及用于在动物(包括人)中治疗、辅助治疗和预防炎性病症(优选关节炎，最优选骨关节炎)的方法，所述方法包括对有需要的动物(包括人)施用有效量的甲氧基化的芳香族化合物和/或根据本发明的组合物的步骤。在本发明的范围中，动物表示所有的动物，包括哺乳动物，其例子包括人。除人以外优选的哺乳动物的例子是非反刍类或反刍类动物，包括猫、犬、单峰骆驼(dromedary)、骆驼、大象和马。本发明另一方面涉及具有上文给出的定义和优选级的根据本发明的组合物和/或根据本发明的甲氧基化的芳香族化合物用于制造营养药物性组合物或药物组合物的用途。本发明还在另一方面涉及根据本发明的组合物，其为营养药物性组合物，尤其是还包含营养药物可用载体的食物或饮料或用于食物或饮料的补剂组合物，尤其是用于治疗、辅助治疗或预防炎性病症，更优选关节炎，最优选类风湿性关节炎或骨关节炎。本文使用的术语"营养药物性组合物"(nutraceuticalcomposition)包括食物制品、食品、膳食补剂、营养补剂或用于食物制品或食品的补剂组合物。因此，在另一实施方案中，本发明涉及包含至少一种本发明的甲氧基化的芳香族化合物的营养药物性组合物，所述甲氧基化的芳香族化合物具有上文给出的定义和优选级，其中所述营养药物是食物制品、食品、膳食补剂、营养补剂或用于食物制品或食品的补剂组合物，优选膳食补剂、营养补剂或用于食物制品或食品的补剂组合物，优选补剂、营养补剂或用于食物制品或食品的补剂组合物。在另一优选的实施方案中，本发明涉及包含可得自G(yqFr/n'zfl/o"/^/的植物萃取物的营养组合物，所述营养组合物为食物制品、食品、膳食补剂、营养补剂或用于食物制品或食品的补剂组合物，优选膳食补剂、营养补剂或用于食物或食品的补剂组合物，优选补剂、营养补剂或用于食物制品或食品的补剂组合物。本文使用术语"食物制品"是指适用于被人或动物消耗的任何食物或饲料。食物制备可以是经制备和包装的食物(例如蛋黄酱、色拉酱、面包或乳酪食物)或动物伺料(例如挤压和成粒的动物词料、粗混合饲料或宠物食物组合物)。本文使用术语"食品"是指适合人或动物消耗的任何物质。术语"食品补剂"是指用于补充人或动物膳食的小量化合物，其被包装在单个或多个剂量单位中。膳食补剂通常不提供大量的卡路里，但是可含有其它微量营养物(例如维生素或矿物)。术语"营养补剂"是指包含与卡路里来源组合的膳食补剂的组合物。在一些实施方案中，营养补剂是肉替代物或补剂(例如营养或能量棒或营养饮料或浓縮物)。食物制品或食品为例如饮料(如非酒精饮品和酒精饮品)以及要被添加进饮用水和液体食物中的液体制剂，非酒精饮品为例如软饮、运动饮品、果汁(例如橙汁、苹果汁和葡萄汁)；拧檬水、茶、接近水的饮品和乳和其它乳制品饮品(例如酸乳饮品)和减肥饮品。在另一实施方案中，食物制品或食品是指包含本发明的组合物的固体或半固体的食物。这些形式可包括，但不限于烘焙的商品如蛋糕和曲奇、布丁、乳制品、糖膏(confection)、点心食物或冷冻糖膏或新产物(novelties)(例如冰激凌、奶昔)，制备的冷冻肉、糖果、点心制品(例如薯片)，液体食物如汤、涂抹物、酱、沙拉酱、制备的肉制品、乳酪、酸乳和任何其它含脂肪或油脂的食物，和食物成分(例如小麦粉)。术语食物制品或食品还包括功能性食物和制备的食物制品，后者是指适合人消耗的任何预先包装的食物。包括宠物食物组合物的动物饲料有利地包括旨在补充必需膳食需要的食物，以及调剂物(treats)(例如狗饼干)或其它食物补剂。包含本发明的组合物的动物饲料可以是干燥组合物(例如粗粒)、半潮湿组合物、潮湿组合物，或其任何混合物的形式。或者或另外，动物饲料是补剂，例如肉汤、引用水、酸乳、粉末、悬浮液、咀嚼物(chew)、调剂物(例如饼干)或任何其它递送形式。本发明的膳食补剂可以以任何合适的方式被递送。在优选的实施方案中，膳食补剂被配制为用于口递送。本发明的膳食补剂的成分包含在可接受的用于口消耗的赋形剂和/或载体中。载体和由此产生的膳食补剂自身的实际形式不是关键的。载体可以是液体、凝胶、软胶囊、胶囊、粉末、固体片剂(包衣或非包衣的)、茶等等。膳食补剂优选地以片剂或胶囊的形式，最优选以硬(壳)明胶胶囊的形式。合适的赋形剂和/或载体包括麦芽糖糊精、碳酸钙、磷酸二钙、磷酸三钙、微晶纤维素、葡萄糖、米粉、硬脂酸镁、硬脂酸、交联羧甲基纤维素钠、淀粉羟乙酸钠、交聚维酮、蔗糖、植物胶、乳糖、甲基纤维素、聚维酮、羧甲基纤维素、玉米淀粉等等(包括其混合物)。优选的载体包括碳酸钙、硬脂酸镁、麦芽糖糊精及其混合物。使用传统的技术将多种成分和赋形剂和/或载体混合并形成想要的形式。本发明的片剂或胶囊可以用肠包衣包裹，所述肠包衣在约6.0到7.0的pH下溶解。在小肠中溶解而不在胃中溶解的合适肠包衣是醋酸邻苯二甲酸纤维素(celluloseacetatephthalate)。配制和施用技术的更多细节可见于最新片反的Remington'sPharmaceuticalSciences(MaackPublishingCo.,Easton,PA)。在其它实施方案中，膳食补剂作为适合被消费者添加进食物或饮料中的粉末或液体提供。例如，在一些实施方案中，膳食补剂可以以粉末的形式被施用给个体，所述粉末例如要通过混合进饮料中使用，或通过搅拌进半固体的食物(如例如布丁、点心(topping)、酱、浓汤(puree)、烹调的谷物或沙拉酱)中使用，或以其它方式通过添加进食物(例如封装在食物或饮料容器的盖中，用于在消耗前立即释放)使用。膳食补剂可含有一种或多种惰性成分，特别是如果期望限制由膳食补剂添加进食谱中的卡路里数时。例如，本发明的膳食补剂也可以含有任选的成分，包括例如草药、维生素、矿物、强化剂、着色剂、甜味剂、调味剂、惰性成分等等。在一些实施方案中，膳食补剂还含有维生素和矿物，包括但不限于三碱基的(tribasic)磷酸钙或醋酸钙；二碱基的磷酸钾；硫酸镁或氧化镁；盐(氯化钠)；氯化钾或醋酸钾；抗坏血酸；正磷酸铁；烟酰胺；硫酸锌或氧化锌；泛酸钙；葡萄糖酸铜；核黄素；/3-胡萝卜素；盐酸吡哆醇；硫胺单硝酸酯；叶酸；生物素；氯化铬或chromiumpicolonate;碘化钾；硒酸钾；钼酸钠；叶绿醌；维生素D3;氰钴铵素；亚硒酸钠；硫酸铜；维生素A;维生素C;肌醇；碘化钾。维生素和矿物的合适剂量可以通过参考U.S.RDA指南获得。在其它实施方案中，本发明提供了包含本发明的组合物的营养补剂(例如能量棒或肉代替品棒或饮料)。营养补剂可以作为进餐或点心替换物使用，并通常提供养分卡路里。优选地，营养补剂以平衡的量提供碳水化合物、蛋白质和脂肪。营养补剂还可包含碳水化合物，单糖、中链长度糖或多糖或其组合。单糖可以针对想要的感觉特性选择。未烹饪的淀粉是复杂碳水化合物的一个例子。如果期望其维持其高分子量结构，则食物配制物或其部分中仅应该包含未经烹饪或加热加工的碳水化合物，因为加热会将复杂的碳水化合物分解为单纯的碳水化合物，其中单纯的碳水化合物是单糖或二糖。在一个实施方案中，营养补剂包含三种链长度水平的碳水化合物(简单、适中和复杂；例如蔗糖、麦芽糖糊精和未烹饪的玉米淀粉)来源的组合。要掺入本发明的营养补剂中的蛋白质来源可以是用于营养配制物中的任何合适的蛋白质，并可包括乳清蛋白、乳清蛋白浓縮物、乳清粉末、卵、大豆粉、大豆乳、大豆蛋白、大豆蛋白分离物、酪蛋白酸盐(例如酪蛋白酸钠、酪蛋白酸钙钠、酪蛋白酸钙、酪蛋白酸钾)、动物和植物蛋白质和水解产物及其混合物。选择蛋白质来源时，首先应当考虑蛋白质的生物学价值，最高的生物学价值在酪蛋白酸盐、乳清、乳清蛋白、卵清蛋白和全卵蛋白中发现。在一个优选的实施方案中，蛋白质是乳清蛋白浓缩物和酪蛋白酸钙的组合。这些蛋白质具有高生物学价值；即它们具有高比例的必需氨基酸。参阅ModernNutritioninHealthandDisease,eighthedition,Lea&Febiger,publishers,1986,especiallyVolume1,pages30-32。营养补剂可还含有其它成分，如其它维生素、矿物、抗氧化剂、纤维和其它膳食补剂(例如蛋白质、氨基酸、胆碱、卵磷脂、co-3脂肪酸)的一种或组合。一种或若干种这些成分的选自是配制、设计、消费者偏好和最终用户的一个问题。添加进本发明的膳食补剂中的这些成分的用量是技术人员容易知道的。对这些用量的指南可以由针对儿童和成人的U.S.RDA提供。可以被添加的其它维生素和矿物包括，但不限于三碱基的磷酸钙或醋酸钙；二碱基的磷酸钾；硫酸镁或氧化镁；盐(氯化钠)；氯化钾或醋酸钾；抗坏血酸；正磷酸铁；烟酰胺；硫酸锌或氧化锌；泛酸钙；葡萄糖酸铜；核黄素；^-胡萝卜素；盐酸吡哆醇；硫胺单硝酸酯；叶酸；生物素；氯化chromiumpicolonate;碘化钾；硒酸钾；钼酸钠；叶绿醌；维生素D3;氰钴铵素；亚硒酸钠；硫酸铜；维生素A;维生素C;肌醇；碘化钾。营养补剂可以以多种形式和通过多种生产方法提供。在一个优选的实施方案中，为了制造食物棒，液体成分被烹饪；干燥成分与液体成分被添加进混合机中并混合，直到获得生面团相；将生面团放进挤压机中并挤压；将经挤压的生面团切成合适的长度；使产物冷却。除了本文明确列出的成分外，棒还可含有其它养分和填充剂以加强口味。本领域技术人员理解其它成分(例如填充剂、乳化剂、防腐剂等)可以被添加进本文所述的这些中，用于加工或制造营养补剂。另外，调味剂、着色剂、香料、坚果等等可以被掺入营养药物组合物中。调味剂可以是有味的提取物、挥发油、巧克力调味剂、花生酱调味剂、曲奇碎屑、松脆米(crisprice)、香草或任何可商业获得的调味剂的形式。有用的调味剂的例子包括，但不限于纯净的茴香提取物、仿造的香蕉提取物、仿造的樱桃提取物、巧克力提取物、纯净的柠檬提取物、纯净的橙提取物、纯净的薄荷提取物、仿造的菠萝提取物、仿造的朗姆提取物、仿造的草莓提取物或纯净的香草提取物；或挥发油，如香蜂叶油(balmoil)、月桂叶油、佛手柑油、柏木油(cedarwoodoi)、胡桃油、樱桃油、桂皮油、丁香油或薄荷油；花生酱、巧克力调味剂、香草曲奇碎屑、奶油糖(butterscotch)或太妃糖(toffee)。在一个实施方案中，膳食补剂含有可可或巧克力。乳化剂可以被添加用于营养药物组合物的稳定性。合适乳化剂的例子包括，但不限于卵磷脂(例如来自卵或大豆)，禾卩/或甘油单酯和甘油二酯。其它乳化剂对技术人员是显而易见的，合适的乳化剂的选择将部分取决于配制物和最终产物。也可以向营养补剂中添加防腐剂以延长产物的货架寿命。优选地，使用如山梨酸钾、山梨酸钠、苯甲酸钾、苯甲酸钠、或EDTAl丐钠(calciumdisodiumEDTA)。除了上述碳水化合物外，营养药物组合物可含有天然或人工的(优选低卡路里的)甜味剂，例如糖类、环己垸氨基磺酸盐(cyclamate)、天冬胺(aspartamine)、天冬甜素(aspartame)、安赛蜜K(acesulfameK)和/或山梨糖醇。如果营养补剂旨在被超重或肥胖的个体或患有n型糖尿病的个体(其易于患高血糖症)消耗，则这类人工甜味剂是期望的。另外，可以向本发明的营养药物性组合物中添加多种维生素和矿物补剂，以获得一些膳食中缺乏的足够量的必需养分。多种维生素和矿物补剂也可以适用于疾病预防和防止生活方式引起的营养丧失和缺乏。强化食物的例子是谷物棒、口香糖和烘焙物体，如蛋糕和曲奇。饮料包括无酒精饮品和酒精饮品，以及要被添加进饮用水和液体食物中的液体制剂。无酒精饮品为例如软饮、运动饮品、果汁如橙汁、苹果汁和葡萄汁；拧檬水、茶、接近水的饮品(near-waterdrink)和基于乳的饮品，如酸乳饮品。液体食物的例子包括糖和乳制品，例如酸乳。通过营养药物组合物被施用的具有上文给出的定义和优选级的本发明的甲氧基化的芳香族化合物或可得自G/yc,W^a/o^Wfl的萃取物的剂量和比例当然会根据已知的因素改变，如具体组合物的生理特征及其施用模式和途径；接收者的年龄、健康和体重;症状的性质和程度；共存的治疗种类；治疗的频率；和想要的作用，所述因素可以由本领域的专家使用常规试验确定，或使用关于营养药物组合物配制的常见考虑决定。在一个优选的实施方案中，营养药物组合物优选地以可得自G/j;c少/T/^a/o"/^z的萃取物的形式包含每份0.01到1g、更优选0.2mg到500mg用量的本发明的甲氧基化的芳香族化合物，所述甲氧基化的芳香族化合物具有给定的定义和优选级。在另一个实施方案中，营养药物包含0.1mg到5000mg、优选0.5到3000mg可得自G/_yc,W'za/oe"Az的萃取物。本发明另一方面涉及根据本发明的组合物，其中该组合物是还包含可药用载体的药物组合物。在一个优选的实施方案中，所述要是是粉末、片剂、胶囊、凝胶、液体或固体实施方案的形式。药物组合物中各个组分的剂量和比例可以由本领域技术人员使用常见的临床前和临床试验确定，或使用关于营养药物组合物配制的常见考虑决定。药物可包含根据本发明的组合物和/或具有上文给出定义和优选级的甲氧基化的芳香族化合物，其用量优选地为每剂量单位(例如每粒胶囊或片剂)从1mg到2000mg，或每份每日剂量液体配制物从1mg到3000mg。在一个优选的实施方案中，可得自G7j;c少/r/^加/oe^/"的萃取物通过药物组合物以单个剂量或多个剂量的方式被施用，其用量为至少0.01mg/kg体重/天，优选地用量为0.1-50mg/kg体重/天，最优选地用量为0.3-15mg/kg体重沃。根据本发明的营养药物性组合物和药物组合物可以是适用于施用给动物体(包括人体)的任何盖伦形式(galenicform)，更尤其是口施用中常规的任何形式，例如固体形式，例如作为食物或饲料(用的添加剂/补充剂)、食物或饲料预混物、强化的食物或饲料、片剂、丸剂、颗粒剂、锭剂、胶囊和泡腾配制剂(如粉末和片剂)，或液体形式，例如溶液、乳剂或悬浮液的形式，例如作为饮料、糊剂和油悬浮液。糊剂可以被填充进硬或软壳胶囊中。其它应用形式的例子是用于经皮、肠胃外、局部或可注射施用的形式。营养药物性组合物和药物组合物可以是受控(延迟)释放的配制剂的形式。药物组合物的例子也包括适用于局部应用和酚类化合物经皮吸收的组合物，如霜剂、凝胶、喷雾、干燥胶棒、粉末等。本领域技术人员知道何种载体可以被用作可药用载体。这类可药用载体的例子为适用于口/肠胃外/可注射施用的无机和有机载体材料，并且包括水、明胶、阿拉伯胶、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、滑石、植物油等等。除了具有上文给出的定义和优选级的甲氧基化的芳香族化合物外，根据本发明的药物组合物可还含有常规的药物添加剂和佐剂、赋形剂或稀释剂，包括但不限于水、任何来源的明胶、植物胶、木质素磺酸盐、滑石、糖、淀粉、阿拉伯胶、植物油、聚乙二醇、聚亚烷基二醇、调味剂、防腐剂、稳定剂、乳化剂、缓冲液、润滑剂、着色剂、湿润剂、填充剂等等。可以通过在施用甲氧基化的芳香族化合物之前、同时或之后施用，而将根据本发明的甲氧基化的芳香族化合物与本领域技术人员已知用于治疗或预防炎性病症的其它营养药物性组合物或治疗剂组合施用。在本发明的另一实施方案中，具有上文给出的优选级和定义的本发明的组合物和/或根据本发明的甲氧基化的芳香族化合物可以被掺入化妆品或皮肤病学组合物(后一组合物为药物组合物的特定类型)中，如用于治疗、辅助治疗或预防皮肤炎症(例如用于治疗、辅助治疗或预防不纯皮肤)的皮肤护理制剂。不纯皮肤的例子包括脓疱、座疮和具有炎性方面的其它皮肤不纯。因此，本发明还涉及根据本发明的组合物，所述组合物为化妆品组合物。在另一实施方案中，本发明涉及化妆品组合物用于美容治疗、辅助治疗或预防皮肤炎症的用途，尤其是用于美容治疗、辅助治疗或预防不纯皮肤的用途。本发明还涉及甲氧基化的芳香组合物或根据本发明的组合物用于制造皮肤病学组合物的用途，所述皮肤病学组合物用于治疗、辅助治疗或预防皮肤炎症，尤其是不纯皮肤。本发明还涉及用于治疗、辅助治疗或预防皮肤炎症(尤其是不纯皮肤，如座疮)的方法，所述方法包括对有需要的人施用有效量的根据本发明的皮肤病学组合物的步骤。本发明还涉及通过根据本发明的化妆品组合物用于美容治疗、辅助治疗或预防皮肤炎症(尤其是不纯皮肤)的方法。根据本发明的化妆品或皮肤病学组合物可以是溶剂或脂肪物质中悬浮液或分散液的形式，或者是乳剂或微乳剂(尤其是O/W或W/0型，o/w/o或w/o/w-型，其中o表示有机相，w表示水相)的形式，如霜剂、糊剂、乳液、增稠的乳液或乳、软膏剂形式的小泡分散液、凝胶、固体管胶棒或气溶胶摩丝，并可以以摩丝、泡沫或喷雾泡沫、喷雾、管棒或气溶胶或擦拭物(wipe)的形式被提供。化妆品或皮肤病学组合物的例子是皮肤护理制剂，尤其是身体油、身体乳液、身体凝胶、治疗霜剂、皮肤保护软膏、保湿凝胶、保湿喷雾、醒肤身体喷雾、晒后制剂或防晒配制物。用于治疗、辅助治疗或预防皮肤炎症(例如不纯皮肤)的化妆品或皮肤病学组合物可以是用于口施用的常规方式，其例子在上文中描述，并还包括美容食物和补剂。本发明的化妆品或皮肤病学组合物可进一步分别包含常用的化妆品或皮肤病学佐剂和/或添加剂，例如防腐剂/抗氧化剂，脂肪物质/油，水，有机溶剂，硅酮，增稠剂，软化剂，乳化剂，其它遮光剂，抗泡剂，湿润剂，香料，表面活性剂，填充剂，掩蔽剂，阴离子、阳离子、非离子或两性多聚物，或其混合物，推进剂，酸化或碱化剂，染料，着色剂，色素或纳米色素，光稳定剂，抗虫剂，皮肤美黑剂，皮肤增白剂，抗菌剂，防腐活性成分或通常被配制进化妆品中的任何其它成分。可以包含在本发明的化妆品或皮肤病学组合物中的活性成分为例如维生素及其衍生物，例如生育酚，醋酸生育酚，抗坏血酸，抗坏血酸磷酸盐，维生素Q、D和K，视黄醇，视黄醛，视黄酸，视黄醇醋酸酯，视黄醇棕榈酸酯，生物素，类胡萝卜素衍生物如/5-胡萝卜素、番茄红素、虾青素，植物提取物，抗菌成分，包含二肽、寡肽和多肽的不稳定的氨基酸如甲硫氨酸、半胱氨酸、胱氨酸、色氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸，酚类、多酚或类黄酮，没药醇，尿囊素，植烷三醇，泛醇，AHA酸，泛醌如辅酶QIO，神经酰胺酶，假神经酰胺，精油，植物提取物过氧核糖核酸。化妆品和皮肤病学佐剂、添加剂和/或其它活性成分的必需量可以以期望的产物为基础，由本领域技术人员容易地选择，并将在实施例中阐述，但不仅限于此。还在另一方面，本发明也涉及本发明的组合物，其中所述组合物为分别包含化妆品或皮肤病学佐剂和/或化妆品或皮肤病学添加剂和/或化妆品或皮肤病学的其它活性成分的化妆品或皮肤病学组合物。化妆品或皮肤病学组合物以有效量包含式(l)的酚类化合物。术语"有效量"优选按重量计占组合物的至少0.01%。优选地，组合物以0.01重量%和20重量％之间、更优选0.05和10重量％之间、还更优选0.1禾口5重量％之间的量包含式(1)的酚类化合物。本发明将借助于以下的实施例来阐述，然而不仅限于此。实施例1软明胶胶囊通过常规工序来制备软明胶胶囊，所述软明胶胶囊提供10mg甲氧基化的芳香族化合物剂量。合适的每日剂量为l到5粒胶囊。其它成分甘油。水、明胶、植物油实施例2硬明胶胶囊通过常规工序来制备硬明胶胶囊，所述硬明胶胶囊提供20mg甲氧基化的芳香族化合物剂量。合适的每日剂量为1到5粒胶囊。其它组分填料适量的乳糖或纤维素或纤维素衍生物润滑剂如果需要的话，硬脂酸镁(0.5%)实施例3片剂通过常规工序来制备片剂，每片提供20mg甲氧基化的芳香族化合物作为活性成分，和微晶纤维素、二氧化硅(Si02)、硬脂酸镁、交聚维酮NF(—种崩解剂)总计500mg作为赋形剂。实施例4:软饮可以如下制备含甲氧基化的芳香族化合物的软饮-从以下的成分制备软饮<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>混合果汁浓縮物和水溶性香料而不掺入空气。将色素溶于去离子水中。将抗坏血酸和柠檬水溶于水中。将苯甲酸钠溶于水中。果胶在搅拌下被添加并在煮沸时溶解。冷却溶液。预混合橙油和油溶性香料。将F下提到的活性成分搅拌进A的果汁浓縮物混合物中。为了制备软饮，将所有的组分A-F混合在一起后使用Turrax和随后使用高压匀化器(Pi=200bar,p2=50bar)匀化。实施例5抑制炎性介质的生产在细胞学实验中测定从Gfyq^r/n'加/oe"Vto分离的结构相关化合物如AmorfrutinA(III)、AmorfrutinB(11)、大麻路酚酸单甲基醚和2-羟基-4-甲氧基_3_(3_甲基_2_丁烯基)_6-戊基-苯甲酸以及两种新结构(2-羟基-4-甲氧基-3-(2-羟基-3-甲基-3-丁烯基)-6-(2-苯乙基)-苯甲酸(1)、2-羟基-4-甲氧基-3-(2-羟基-3-甲基-3-丁烯基)-6-戊基-苯甲酸(VI)的消炎作用。从通过用甲醇:MTB(9:1)萃取干燥的植物材料获得的萃取物中分离化合物。萃取物得自植物的不同部分。在缓冲的溶剂体系中通过制备HPLC分级由此获得的粗萃取物。在如下所述用于经分离的化合物的细胞学体系中测试这些萃取物的生物活性。在细胞学体系中测定纯净的化合物。测量萃取物或化合物对促炎症反应前列腺素(PG)和一氧化氮合成的抑制。PGE2在炎症过程中起关键作用，而一氧化氮(NO)是多种慢性炎性疾病(包括多种形式的关节炎、胃肠疾病和代谢综合征X)中的标志。使用鼠巨噬细胞指示细胞系RAW264.7在细胞学实验中测试萃取物或化合物对炎性应答的作用。该细胞购自ATCC(Manassas,VA,USA)并在含有链霉素/青霉素、非必需氨基酸和10X胎牛血清(FCS)的DMEM中培养。为了测试大范围的化合物浓度，将细胞(~50'000/孔)接种进平底的微孔滴定板中并培养一天。然后在含0.25%FCS(D-025)的完全培养基中使细胞饥饿(starve)。过夜培养后，去除培养基并用含有两倍最终浓度测试化合物的100D-025代替。然后添加含有2^g/mlLPS的100//LD-025(即最终LPS浓度为1Mg/ml)并将细胞培养24小时。通常在两倍稀释步骤中在0.2到50/M的浓度范围内测试化合物。测试从0.2到50mg/L范围内的萃取物。所有的处理一式两份完成，并对每个处理进行若干个实验系列。通过Griess反应，使用亚硝酸钠作为标准，测定由细胞释放的一氧化氮快速形成的亚硝酸盐浓度。简言之，将50/xL的上清液与Griess试剂1(25/iL)和Griess试剂2(25AtL)混合、离心，并测定540nm处的光密度。通过得自CaymanChemicals(AnnHarbor,WI,USA)并根据制造商的说明书使用的EIA测定被分泌进细胞培养基中的PGE2。所有的测定一式两份并在培养物上清液的多种稀释度下进行。使用两参数最小二乘法拟合等式[y=A+((B-A)/(l+((C-x)八D))]针对最佳拟合曲线(Excel拟合软件程序)计算ICso值。化合物对两种炎性参数的抑制作用在下表中给出。得自植物不同部分的萃取物具有虽然有所不同但是强大的消炎特性。在G/少o^r/n'加/oe^fe萃取物中鉴定的六种化合物(例如AmorfrutinA(m)、B、大麻萜酚酸单甲基醚)以<-20/miol/L的IC5。有效地降低一氧化氮(NO)的生产，大部分被测试的化合物还在被测试的浓度范围内降低PEG2的生产。总而言之，数据提供了证据证明分离自Gfycj;厅/n'za/o幼Wa的下述化合物体外调控炎性反应。表:得自植物不同部分的萃取物的ICso值<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>表被列为对一氧化氮生产有减少作用的单一化合物的1(350值<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>炎性基因表达水平的调控还评价了这些化合物对涉及炎性应答的基因的表达水平的作用。这些包括前列腺素合成途径、细胞因子和趋化因子或诱导型一氧化氮合酶(iNOS)的基因。在存在不同浓度物质时刺激RAW264.7细胞。4小时后，提取RNA并如(Richard,N.，Porath,D.，Radspieler,A.andSchwager,J.Effectsofresveratrol,piceatannol,tri-acetoxystilbene,andgenisteinontheinflammatoryresponseofhumanperipheralbloodleukocytes.Mo/M^rFoodi^2005.49:431-442)所述通过定量RT-PCR测定基因的表达。作为例子，显示针对amorfrutinA的数据，其显著降低例如诱导型一氧化氮合酶(iNOS)、白介素-10(IL-10)或基质金属蛋白酶9(MMP-9)。总而言之，结果揭示了化合物对涉及炎性应答的不同基因的显著作用。表AmorfrutinA对一些炎性基因表达的作用。给定基因的mRNA水平以相对于在仅用LPS刺激的细胞中观察到的水平(=100%)来表述。低于100%的值表示物质对相关基因的表达具有抑制作用。<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>实施例7G/vcv厅/;/zfl/b幼'6to萃取物对大鼠中角叉菜胶诱导的爪水肿(pawedema)的作甩在角叉菜胶诱导的足水肿模型中体内评价Gfyc,r/n'加/oeri^萃取物的消炎活性。该模型已经长期被用于评价抑制前列腺素的试剂的消炎特性，所述试剂如非类固醇消炎药(NSAID)。该模型在向大鼠爪的下跖面(subplantarsurface)中施用角叉菜胶之后引起时间依赖性的水肿。将重量在120到150g的二十只雄性Wistar(Han)大鼠随机分为两组。使他们居住在控制为(21±3。C)温度和(30-80。/。)相对湿度、具有12-h光/暗周期的房间中。在整个研究中它们可以随意取用经过滤的自来水和标准成粒的实验室食物(standardpelletedlaboratorychow)，以每笼4到5只居住，并在任何测试之前观察至少5天的习服周期。在禁食过夜后，以编码和随机顺序通过口途径施用悬浮在1%甲基纤维素/1%乙醇/3%吐温80(以5mL/kg的体积)中的G/_yc_yrr/^a/oega萃取物(IOOmg/kg)或单独的载剂。三十分钟后，通过下跖注射0.05ml的1.5%角叉菜胶悬浮液进入右后爪来诱导炎症。用0.05ml生理盐水注射左后爪。在两个时间点(一次在注射角叉菜胶后1.5h，一次在3.5h)以mL为单位测量每只大鼠的爪体积。通过右后爪体积(发炎的爪)和左(未发炎的)后爪体积之间的差异测定右爪水肿体积。处理组中对水肿体积的消炎作用被表示为抑制百分比(％)[(载剂处理组爪水肿体积的均值—处理组爪水肿体积的均值)/(载剂处理组爪水肿体积的均值)x100]。表1:口服G/_yc,r/n'M/oe^fe萃取物对大鼠中角叉菜胶诱导的爪水肿的药物学作用<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>爪水肿体积的所有数据作为每组中IO只大鼠均值以mL为单位表示。%抑制相对于载剂处理组来计算。上表显示与用载剂处理的对照组相比，G/yc,^^/o幼'(/fl萃取物(100mg/kg)抑制角叉菜胶注射后1.5h和3.5h的平均爪水肿体积。因此，G/7c^r/n'加/0幼Wa萃取物在哺乳动物中具有消炎作用。<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>步骤将部分1加热至高达85°C;也将部分2加热至高达85°C。当二者具有相同的温度时，向部分1中添加部分2，同时强烈匀化。搅拌下将产物冷却至35°C。添加部分3和4，再次强烈匀化。通常推荐在生产乳剂时使用真空装置。权利要求1.包含至少一种式(1)或式(2)的甲氧基化的芳香族化合物的组合物，其中R1和R4之一表示烷基、链烯基，或表示类异戊二烯，优选异戊二烯基、香叶基，或表示2-羟基-3-甲基-3-丁烯基，而R1和R4之另一表示H，R2表示H，或表示烷基，优选戊基，或2-苯乙基，和R3表示H或表示羧基，其中R1表示烷基、链烯基或表示类异戊二烯，优选异戊二烯基、香叶基，或表示2-羟基-3-甲基-3-丁烯基，R2表示H，或表示烷基，优选戊基，或2-苯乙基，和R3表示H或表示羧基。2.根据权利要求1的组合物，其中所述甲氧基化的芳香族化合物选自2_羟基_4-甲氧基-3-(2-羟基-3-甲基-3-丁烯基)-6-(2-苯乙基)-苯甲酸(I)、AmorfrutinB(11)、AmorfrutinA(III)、2-羟基-4-甲氧基-3-(3-甲基-2-丁烯基)-6-戊基-苯甲酸(IV)、大麻萜酚酸单甲基醚(V)、2-羟基-4-甲氧基-3-(2-羟基-3-甲基-3-丁烯基)-6-戊基-苯甲酸(VI)、3-甲氧基-2-(3-甲基-2-丁烯基)-5-(2-苯乙基)-苯酚(Vn)、式(VIII)的化合物和2-羟基-4-甲氧基-5-(2-羟基-3-甲基-3-丁烯基)-6-(2-苯乙基)-苯甲酸(IX)。3.根据权利要求1的组合物，其中所述甲氧基化的芳香族化合物选自2-羟基-4-甲氧基_3-(2-羟基-3-甲基-3-丁烯基)-6-(2-苯乙基)-苯甲酸(I)、2-羟基_4-甲氧基-3-(2-羟基-3-甲基-3-丁烯基)-6-戊基-苯甲酸(VI)和式(Vin)的化合物。4.根据权利要求1-3中任一项的组合物，其中所述甲氧基化的芳香族化合物的量在0.5mg和3000mg之间。5.选自2-羟基-4-甲氧基-3-(2-羟基"3-甲基-3-丁烯基)-6-(2-苯乙萄-苯甲酸(I)、2-羟基-4-甲氧基-3-(2-羟基-3-甲基-3-丁烯基)-6-戊基-苯甲酸(VI)和式(vm)化合物的化合物。6.用作药物的根据权利要求1-5中任一项的组合物或甲氧基化的芳香族化合物。7.根据权利要求1-5中任一项的组合物或甲氧基化的芳香族化合物用于制造营养药物性组合物或药物组合物的用途。8.根据权利要求7的用途，其中所述营养药物性组合物或药物组合物是用于治疗、辅助治疗或预防炎性病症。9.根据权利要求8的用途，其中所述炎性病症是关节炎。10.根据权利要求l-4中任一项的组合物，其为营养药物性组合物，其还包含营养药物学可接受的载体。11.根据权利要求10的营养药物性组合物，其为食物或饮料或用于食物或饮料的补剂组合物。12.根据权利要求l-4中任一项的组合物，其为药物组合物，其还包含可药用的载体。13.根据权利要求l-4中任一项的组合物，其为化妆品或皮肤病学组合物，其还分别包含化妆品或皮肤病学佐剂和/或化妆品或皮肤病学添加剂和/或化妆品或皮肤病学的其它活性成分。14.根据权利要求13的化妆品组合物用于美容治疗、辅助治疗或预防皮肤炎症的用途，尤其是用于美容治疗、辅助治疗或预防不纯皮肤的用途。15.用于在动物中治疗、辅助治疗或预防炎性病症的方法，所述方法包括对有需要的动物施用有效量的根据权利要求1-5中任一项的组合物或甲氧基化的芳香族化合物的步骤，所述动物包括人。16.根据权利要求15的方法，其中所述炎性病症为关节炎。17.根据权利要求15的方法，其中所述炎性病症为皮肤炎症，尤其是痤疮。全文摘要本发明涉及新颖的甲氧基化的芳香族化合物。其还涉及包含甲氧基化的芳香族化合物的新颖组合物，以及这些组合物作为药物的用途，尤其是作为用于治疗、辅助治疗或预防炎性病症的药物的用途。文档编号A61K31/192GK101384540SQ200780005786公开日2009年3月11日申请日期2007年2月13日优先权日2006年2月16日发明者丹尼尔·雷德尔斯多夫,戈德·斯库勒,约瑟夫·斯楚瓦格尔申请人:帝斯曼知识产权资产管理有限公司