专利名称：：用于抑制impdh异形体1的方法及组成物的制作方法
技术领域：
：本发明提供于个体体内抑制第1型IMPDH的方法。本发明也提供于个体体内抑制血管生成的方法。
背景技术：
：血管生成可定义为血液供应至组织的给定区域的发展。血液供应的发展可为正常胚胎发育的一部分、代表伤口床(woimdbed)的血管再生或涉及因发炎细胞或恶性细胞而血管生长的刺激。有时血管生成定义为从已存在的血管而有新的毛细血管的增生。新的软组织的生长需要新的血管形成，而血管生成的概念为组织生长的关键要素，并且特别是在病理学上组织生长的关键干涉点。血管生成为胚胎发育、后续生长及组织修复所需的基础过程。血管生成为血管树发展及分化，以及众多基础生理过程包括胚胎形成、身体生长、组织及器官修复与再生、黄体及子宫内膜的循环生长、以及神经系统的发展与分化所不可或缺的。在女性的生殖系统中，在滤泡发展期间，排卵后的黄体中以及建立与维持怀孕的胎盘中，血管生成均发生于其中。血管生成同时发生为身体修复过程例如在伤口及骨折的痊愈中的一部份。被控制及不受控制的血管生成均被认为以相似的方式进行。被基底膜围绕的内皮细胞及外皮细胞形成微血管。血管生成起始于内皮细胞及白血球所释放的酵素侵蚀基底膜。沿着血管内腔排列的内皮细胞之后突出穿过基底膜。生成血管的剌激诱发内皮细胞移行穿过该经侵蚀的基底膜。该移行细胞自母血管形成"芽状物"，其中该内皮细胞历经有丝分裂及增生。该内皮芽状物彼此融合形成毛细血管环，创造新的血管。新微血管系统的创造可起始或恶化疾病症状。医学科学已确认血管生成为许多各种疾病症状起始及/或增生的重要因素。在正常的生理环境下，人类及其它动物仅在非常特定、受限制的情况下才经受血管生成。例如，通常在伤口愈合、胎儿及胚胎发育以及黄体、子宫内膜及胎盘的形成时观察到血管生成。已发现在许多疾病状态下会改变血管生成的过程，并且在许多例子中，与疾病相关的病理损害和不受控制的血管生成有关。由于首先提出此理论是在超过30年以前，肿瘤生长及转移需要血管生成的假说已获得广泛的实验支持(Folkman,J.(1971)TV.五wg/.乂285，1182-1186,Hanahan，D.&Folkman,J.(1996)Ce〃86,353-364)。例如，血管生成为肿瘤生长的一个因素，因为肿瘤必须持续刺激新微血管的生长以成长。血管生成为人类实体癌生长的必要部分，并且不正常的血管生成与其它疾病诸如类风湿性关节炎、牛皮癣以及糖尿病视网膜病变有关(Folkman,J.andKlagsbrun,M.,Science235:442-447,(1987))。除了肿瘤生长与转移外，血管生成也涉及类风湿性关节炎、糖尿病视网膜病变及黄斑部退化，使人想到血管生成的抑制可能有用于治疗这些病症(Carmeliet,P.(2003)淑.Med9,653-660)。加速针对血管生成相关的病症/疾病的药物发现过程的一个方法涉及对现有的药物发现新用途。因为现有药物的毒性、药物动力学及临床特性已建立完备，表现活性的化合物可被快速且花费不多地评估其作为新的疗法，并且如恰当的话，进入临床。再者，在各药物发展期间所累积的广泛的结构/活性数据可大大地帮助对目标辨识及确认的机制研究。显然地，可藉由控制血管生成的过程控制很多疾病症状的发展及过程。然而，在活体外显示出有希望的物质已经证实当使用于活体内时为相当无效果的。再者，各种此类的物质已被发现为不稳定、有毒或者难以应用。因此，需要能够以可靠的方式控制且抑制血管生成的方法及物质。所以本发明的目的为提供展现血管生成抑制剂活性的化合物及医药组合物。
发明内容在某些态样中，本发明提供抑制个体体内第1型IMPDH的方法,该方法包括下列步骤将有效量的选自下列群组的第1型IMPDH抑制剂化合物使用至经确定需要第1型IMPDH抑制剂的个体第1型IMPDH抑制剂、核苷类似物、式I的咪唑、式II的三唑、三氟尿苷(trifluridine)、达那唑(danazol)、以及天冬酰胺酶；其中，该个体并未经受与第n型IMPDH有关的免疫抑制副作用。在其它态样中，本发明提供抑制个体体内血管生成的方法，，该方法包括下列步骤将有效量的选自下列群组的抗血管生成的第1型IMPDH抑制剂化合物使用至经确定需要抑制血管生成的个体第1型IMPDH抑制剂、核苷类似物、式I的咪唑、式II的三唑、三氟尿苷、达那唑、以及天冬酰胺酶；其中，该个体并未经受与第II型IMPDH有关的免疫抑制副作用。于另一态样中，本发明提供第1型IMPDH抑制剂化合物在制备用于抑制或减少患者体内第1型IMPDH的药物的用途，该第1型IMPDH抑制剂化合物为第1型IMPDH抑制剂、核苷类似物、式I的咪唑、式II的三唑、三氟尿苷、达那唑或天冬酰胺酶；其中，该患者并未经受与第II型IMPDH有关的免疫抑制副作用。在某些态样中，本发明提供植入于患者体内且持续释放第1型IMPDH抑制剂化合物达至少30天的期间的持续释放装置，其中，该第1型IMPDH抑制剂化合物为第1型IMPDH抑制剂、核苷类似物、式I的咪唑、式II的三唑、三氟尿苷、达那唑或天冬酰胺酶；其中，该患者并未经受与第II型IMPDH有关的免疫抑制副作用。于另一态样中，本发明提供适于植入于患者眼部或植入于邻近患者眼部的持续释放药物装置，该药物递送装置包括(i)包括第1型IMPDH抑制剂、核苷类似物、式I的咪唑、式II的三唑、三氟尿苷、达那唑或天冬酰胺酶的第1型IMPDH抑制剂药物核心；(ii)在该核心周围配置的非渗透性包被，其对第1型IMPDH抑制剂化合物的通道实质上为非渗透性，于其中具有一个或多个允许第1型IMPDH抑制剂化合物扩散的开口，且其在体液中实质上为不溶性且为惰性，并与身体组织相容；以及视需要的(iii)透过在该不渗透性包被中的该开口，配置于第1型IMPDH抑制剂化合物的流动路径中的一种或多种渗透性聚合物膜或包被，该渗透性聚合物为可穿过第1型IMPDH抑制剂化合物的通道，且其在体液中实质上为不溶性且为惰性，并与身体组织相容;其中，该不渗透性包被及渗透性聚合物膜或包被经配置在该药物核心的周围，以致于当植入时，自该装置产生以实质上固定的速率释放第l型IMPDH抑制剂化合物；其中，该患者并未经受与第II型IMPDH有关的免疫抑制副作用。于另一态样中，本发明提供于患者体内积存注射且持续释放第1型IMPDH抑制剂化合物达至少30天期间的持续释放的制剂，其中，该制剂包括黏胶制剂，包括生物腐蚀性及生物相容性聚合物；以及溶解或散布于其中的抗血管生成的第1型IMPDH抑制剂试剂，其中抗血管生成的试剂为选自下列所组成的群组第1型IMPDH抑制剂、核苷类似物、式I的咪唑、式II的三唑、三氟尿苷、达那唑、以及天冬酰胺酶；其中，该患者并未经受与第II型IMPDH有关的免疫抑制副作用。于另一态样中，本发明提供试剂盒，其包括有效量的呈单元剂型的第1型IMPDH抑制剂化合物，以及使用该第1型IMPDH抑制剂化合物至经确定需要以第1型IMPDH抑制剂治疗的个体的说明书。图1显示以霉酚酸抑制HUVEC以及以鸟嘌呤逆转。图2显示在HUVEC中以shRNA选择性关闭IMPDH-1及IMPDH-2。图3说明活体内血管生成的抑制。图4说明肿瘤相关血管生成的抑制。图5显示与基质和辅因子类似物错合的人类IMPDH-2的X光结构。(A)IMPDH四聚物的整个结构。颜色密码红色，SAD，绿色，126-Cl-IMP。(B)IMPDH-2与三个残基的腺嘌呤结合袋，不同于介于所指的IMPDH-2及IMPDH-1。具体实施方式I.定义在进一步描述本发明之前，且为了可更容易了解本发明，首先定义某些术语，并为了方便集中术语于此处。如本文所使用，术语"烷基"意指直链或分支的含有1至12个碳原子的烃基。术语"低碳数烷基"意指Cl-C6烷基链。烷基的例子包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、第三丁基及正戊基。烷基可视需要经一个或多个取代基取代。术语"烯基"意指可为直链或支链、含有2至12个碳原子及至少一个碳-碳双键的不饱和烃链。烯基可视需要经一个或多个取代基取代。术语"炔基"意指可为直链或支链、含有2至12个碳原子及至少一个碳-探三键的不饱和烃链。炔基可视需要经一个或多个取代基取代。术语"烷氧基"意指-O-烷基基团。如本文所使用，术语"卤素"或"卤"指-F、-Cl、-Br或-I。如本文所使用，术语"卤垸基"指其中一个或多个(包括全部)的氢游离基经卤基团取代的垸基，其中，各卤基团独立地选自-F、-Cl、画Br及-I。术语"卤甲基"指其中一至三个氢游离基已经卤基团取代的甲基。代表性卤垸基包括三氟甲基、溴甲基、1,2-二氯乙基、4-碘丁基、2-氟戊基等。术语"环烷基"意指具有至少一个饱和环的烃3至8元单环系统或7至14元双环系统。环烷基可视需要经一个或多个取代基取代。在一具体实施例中，环烷基各环的0、1、2、3或4个原子可经取代基取代。环垸基的代表性例子包括环丙基、环戊基、环己基、环丁基、环庚基、环辛基、环壬基及环癸基。术语"环基"意指具有至少一个非芳香族环的烃3至8元单环或7至14元双环系统，其中，该非芳香族环具有某些程度的不饱和。环基可视需要经一个或多个取代基取代。在一具体实施例中，环基各环的0、131、2、3或4个原子可经取代基取代。环基的例子包括环己烯基、双环庚-2-烯基、二氢萘撑基、苯并环戊基、环戊烯基、环戊二烯基、环己烯基、环己二烯基、环庚烯基、环庚二烯基、环庚三烯基、环辛烯基、环辛二烯基、环辛三烯基、环辛四烯基、环壬烯基、环壬二烯基、环癸烯基、环癸二烯基等。术语"芳基"意指烃单环、双环或三环芳香环系统。芳基可视需要经一个或多个取代基取代。在一具体实施例中，芳基的各环的0、1、2、3、4、5或6个原子可经取代基取代。芳基的例子包括苯基、萘基、蒽基、苐基、茚基、萸基等。如本文所使用，术语"芳垸基"指藉由(d-C6)烷撑基连接至另一基团的芳基。芳烷基可视需要经一个或多个取代基在芳烷基的芳基部分或在芳垸基的烷撑基部分取代。代表性芳垸基包括苄基，2-苯基-乙基,萘-3-基-甲基等。如本文所使用，术语"垸撑基"意指具有两个连接点的垸基。术语"(d《6)垸撑基"意指具有一个至六个碳原子的垸撑基。烷撑基的非限制性例子包括亚甲基(-CH2-)，乙撑基(-CH2CH2-)、正丙撑基(-CH2CH2CH2-)、异丙撑基(-CH2CH(CH3)-)等。术语"芳基垸氧基"意指经芳基取代的烷氧基。术语"杂芳基"意指若为单环，具有1至4个环杂环子、若为双环，具有1至6个杂原子或若为三环，具有1至9个杂原子的芳香5至8元单环、8至12元双环或11至14元三环系统，该杂原子是选自O、N或S，而其余的环原子为碳(除非特别指出，不然其带有适当的氢原子)。杂芳基可视需要经一个或多个取代基取代。在一具体实施例中，杂芳基各环的0、1、2、3或4个原子可经取代基取代。杂芳基的例子包括吡啶基、1-氧代基-吡啶基、呋喃基、苯并[1,3]二氧杂环戊烯基、苯并[1，4]二氧杂环己二烯基、噻吩基、吡咯基、唑基、二唑基、咪唑基、噻唑基、异唑基、喹啉基、吡唑基、异噻唑基、魅嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、三唑基、噻二唑基、异喹啉基、卩引唑基、苯并唑基、苯并呋喃基、吲嗪基、咪唑并吡啶基、四唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并二唑基、B引哚基、四氢H引哚基、吖吲哚基、咪唑并吡啶基、喹唑啉基、嘌呤基、吡咯并[2,3]嘧啶基、吡唑并[3,4]嘧啶基及苯并(b)噻吩基、3H-噻唑并[2,3-c][l,2,4]噻二唑基、咪唑并卩,2-d]-l,2,4-噻二唑基、咪唑并[2,l-b]-l,3,4-噻二唑基、1H,2H-呋喃并[3,4-d]-l,2,3-噻二唑基、lH-吡唑并[5,l-c]-l,2，4-三唑基、吡咯并[3,4-d]-l,2，3-三唑基、环戊三唑基(cyclopentatriazolyl)、3H-吡咯并[3，4-c]异唑基、1H,3H-吡咯并[U-c]唑基、吡咯并[2,lb]唑基等。如本文所使用，术语"杂芳垸基"或"杂芳基烷基"指藉由(d-C6)烷撑基连接至另一基团的杂芳基。杂芳烷基可视需要在杂芳烷基的杂芳基部分或在杂芳垸基的烷撑基部分经一个或多个取代基取代。代表性杂芳烷基包括2-(吡啶-4-基)-丙基、2-(噻吩-3-基)-乙基、咪唑并1-4-基-甲基等。术语"杂环烷基"意指若单环，包括1至3个杂原子、若双环，包括1至6个杂原子或若三环，包括1至9个杂原子的非芳香族3至8元单环、7至12元双环或10至14元三环系统，该杂原子是选自O、N、S、B、P或Si，其中，该非芳香族环系统为完全饱和。杂环垸基可视需要经一个或多个取代基取代。在一具体实施例中，杂环垸基各环的0、1、2、3或4个原子可经取代基取代。代表性杂环烷基包括哌啶基、哌基、2-氧代基哌基、2-氧代基哌淀基、2-氧代基吡咯烷基、4-哌啶酮基、四氢吡喃基、四氢硫基吡喃基、四氢硫基吡喃基砜、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基亚砜、硫代吗啉基砜、1,3-二氧杂戊环、四氢呋喃基、四氢噻吩基、硫杂丙烯环。术语"杂环基"意指若单环，包含1至3个杂原子、若双环，包含1至6个杂原子或若三环，包括1至9个杂原子的非芳香族5至8元单环、7至12元双环或10至14元三环系统，该杂原子是选自O、N、S、B、P或Si，其中，该非芳香族环系统具有某些程度的不饱和。杂环基可视需要经一个或多个取代基取代。在一具体实施例中，杂环基各环的0、1、2、3或4个原子可经取代基取代。这些基团的例子包括硫杂丙烯环基、噻二嗪基、二唑基、1，3-氮杂硫杂环戊烯基(oxathiolyl)、1，3-二氧杂环戊烯基、1,3-二硫醇基(dithiolyl)、噻嗪基(oxathiazinyl)、二嗪基、二噻嗪基、二嗪基(oxadiazinyl)、噻二嗪基(thiadiazinyl)、嗪基、噻嗪基、1,4-氧硫杂环己二烯、1,4-二氧杂环己二烯、1,4-二塞烯(1,4-dithiin)、1H-吡喃基、噻呼基(oxathiepinyl)、5H-l，4-二呼基、155H-l,4-二噻呼基、6H-异唑并[2,3-d]1,2,4-二唑基、7aH-唑并[3,2-d]l,2,4-二唑基等。术语"烷基氨基"意指进一步经一个或两个烷基取代的氨基取代基。术语"氨基烷基"意指进一步经一个或多个氨基取代的烷基取代基。术语"羟基烷基"或"羟基垸基"意指进一步经一个或多个羟基取代的烷基取代基。术语"磺醯基烷基"意指进一步经一个或多个磺醯基取代的烷基取代基。术语"磺醯基芳基"意指进一步经一个或多个磺醯基取代的芳基取代基。术语"烷基羰基"意指-C(O)-垸基。术语"烷基羰基烷基"意指进一步经-C(O)-烷基取代的垸基取代基。烷基氨基、氨基烷基、羟基烷基、磺醯基烷基、磺醯基芳基、垸基羰基及烷基羰基烷基的烷基或芳基部分可视需要经一个或多个取代基取代。如本文所使用，术语"取代基"或"经取代"指在化合物或基团(例如垸基、烯基、炔基、垸撑基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、环垸基、环基、杂环烷基或杂环基)的氢游离基经不会实质上不利地影响化合物稳定性的任何所欲基团置换。在一具体实施例中，所欲取代基为不会不利地影响化合物活性的取代基。术语"经取代"意指一个或多个取代基(其可为相同或相异)，各自置换一个氢原子。取代基的例子包括，但不限于卤素(F、Cl、Br或I)、羟基、氨基、垸基氨基、芳基氨基、二烷基氨基、二芳基氨基、氰基、硝基、巯基、氧代基(即羰基)、硫基、亚氨基、甲醯基、胺甲醯氨基、胺甲醯、羧基、硫代脲基、硫代氰酸基、磺酸醯氨基(sulfoamido)、磺醯基烷基、磺醯基芳基、烷基、烯基、烷氧基、巯基垸氧基、芳基、杂芳基、环基、杂环基，其中，烷基、烯基、垸基氧基、芳基、杂芳基、环基及杂环基视需要经垸基、芳基、杂芳基、卤素、羟基、氨基、巯基、氰基、硝基、氧代基(=0)、硫酮基^S)或亚氨基(=皿)取代。在其它具体实施例中，在任何基团(例如烷基、烯基、炔基、芳基、芳垸基、杂芳基、杂芳垸基、环烷基、环基、杂环烷基及杂环基)的取代基可在该基团的任一原子，其中，任何可经取代的基团(例如烷基、烯基、炔基、芳基、芳垸基、杂芳基、杂芳烷基、环烷基、环基、杂环烷基以及杂环基)可视需要经一个或多个取代基(其可为相同或相异)取代，各自置换一个氢原子。适合的取代基的例子包括，但不限于烷基、烯基、炔基、环基、环烷基、杂环基、杂环烷基、芳烷基、杂芳垸基、芳基、杂芳基、卤素、卤烷基、氰基、硝基、烷氧基、芳基氧基、羟基、羟基烷基、氧代基(即羰基)、羧基、甲醯基、烷基羰基、烷基羰基垸基、烷氧基羰基、垸基羰基氧基、芳基氧基羰基、杂芳基氧基、杂芳基氧基羰基、硫基、巯基、巯基烷基、芳基磺醯基、氨基、氨基垸基、二烷基氨基、垸基羰基氨基、烷基氨基羰基或烷氧基羰基氨基；烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、烷基羰基或经芳基氨基取代的芳基；芳基垸基氨基、芳垸基氨基羰基、醯氨基、烷基氨基磺醯基、芳基氨基磺醯基、二烷基氨基磺醯基、烷基磺醯基氨基、芳基磺醯基氨基、亚氨基、胺甲醯氨基、胺甲醯、硫代脲基、硫代氰酸基、磺酸醯氨基、磺醯基烷基、磺醯基芳基或巯基烷氧基。如本文所使用，术语"低碳数"意指具有至多六个原子的基团。例如"低碳数垸基"意指具有1至6个碳原子的垸基基团，而"低碳数烯基"或"低碳数炔基"意指分别具有2至6个碳原子的烯基或炔基基团。术语"医药上可接受的盐"也指从本文所揭示的任一化学式的化合物所制备的盐，其具有基本官能基诸如氨基官能基以及医药上可接受的无机酸或有机酸。适当的酸包括硫酸氢、柠檬酸、乙酸、草酸、盐酸(HC1)、溴化氢(HBr)、碘化氢(HI)、硝酸、氢硫化物(hydrogenbisulfide)、磷酸、乳酸、柳酸、酒石酸、重酒石酸(bitartraticacid)、抗坏血酸、琥珀酸、顺丁烯二酸、苯磺酸(besylicacid)、反丁烯二酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸(glucaronicacid)、甲酸、苯甲酸、麸胺酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸及对甲苯磺酸。如本文所使用的，除非特别指出，否则术语"前药"指化合物的衍生物，其可水解，氧化或在生物环境下(活体外或活体内)反应以提供本发明化合物。前药可仅在生物环境下的此反应后才变得有活性，或者前药可在其呈未反应的型态时具有活性。在本发明所预期的前药的例子包括，但不限于本文所揭示的任一化学式的化合物的类似物或衍17生物，其包括生物可水解部分诸如生物可水解酰胺类、生物可水解酯类、生物可水解胺甲酸盐类、生物可水解碳酸盐类、生物可水解醯脲类以及生物可水解磷酸盐类似物。其它前药的例子包括本文所揭示的任一化学式的化合物的衍生物，其包括-NO、-N02、-€^0或-0>^02部分。典型地，可使用广知的方法制备前药，例如，描述于1BURGER'SMEDICINALCHEMISTRYANDDRUGDISCOVERY(1995)172-178,949-982(ManfredE.Wolffed.，5thed)的方法。如本文所使用，术语"有效量"意指本发明化合物的量足以减少或改善炎症性病症、免疫疾病或骨丧失疾病的严重性、持续期间、进行或开始、预防炎症性病症、免疫疾病或骨丧失疾病的进展、导致炎症性病症、免疫疾病或骨丧失疾病的逆行、预防与炎症性病症、免疫疾病或骨丧失疾病相关的征候的复发、发展、开始或进行或提高或改善另一疗法的预防或治疗效果。如本文所使用，"核苷类似物"意指核酸的部分水解所形成的醣苷。如本文所使用，"烟碱酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)类似物"意指合成或天然的化合物，其在结构及/或功能类似烟碱酰胺腺嘌吟二核苷酸。II.治疗的方法
技术领域：
：本发明是根据发现已经证实在人类患者中具耐受性，作为其它疗法的一部份的各种类别的化合物，也具有有效能的抗血管生成的活性。一般来说，本发明化合物抑制内皮细胞增生。在某些较佳的具体实施例中，该抗血管生成的活性至少部分是来自化合物透过细胞周期的Gl/S点抑制进行的能力。于一态样中，本发明提供于个体体内抑制或减少血管生成的方法，使用的治疗程序包括使用抑制肌苷一磷酸盐脱氢酶第1型(第1型IMPDH)的化合物。如下面进一步的细节所述，已发现在内皮细胞抑制第1型IMPDH可预防内皮细胞增生，而使得第1型IMPDH抑制剂有用于作为抗血管生成的试剂。IMPDH为在鸟嘌呤核苷核苷酸的重新合成路径中的酵素。IMPDH催化肌苷-5'-—磷酸盐(IMP)的NAD-依赖性氧化作用成为黄嘌呤核苷-5'-—磷酸盐(乂旨)。已确认两种人类IMPDH异形体。第I型为基本的；第II型为可诱导的且在B-淋巴球及T-淋巴球中为重要的。18如本文所使用，当指为IMPDH，术语"第几型"及"异形体"为可交替的，并指为第I型及第II型或异形体I及异形体n。在某些态样中，本发明提供抑制于个体体内第1型IMPDH的方法，该方法包括下列步骤将有效量的选自下列群组的第1型IMPDH抑制剂化合物使用至经确定需要第1型IMPDH抑制剂的个体第1型IMPDH抑制剂、核苷类似物、式I的咪唑、式II的三唑、三氟尿苷、达那唑、以及天冬酰胺酶；其中，该个体并未经受与第II型IMPDH有关的免疫抑制副作用。在其它态样中，本发明提供于个体体内抑制血管生成的方法，该方法包括下列歩骤将有效量的选自下列群组的抗血管生成的第1型IMPDH抑制剂化合物使用至经确定需要抑制血管生成的个体第1型IMPDH抑制剂、核苷类似物、式I的咪唑、式II的三唑、三氟尿苷、达那唑、以及天冬酰胺酶；其中，该个体并未经受与第II型IMPDH有关的免疫抑制副作用。于另一态样中，本发明提供第1型IMPDH抑制剂化合物在制备用于抑制或减少患者体内第1型IMPDH的药物的用途，该第1型IMPDH抑制剂化合物为第1型IMPDH抑制齐U、核苷类似物、式I的咪唑、式II的三唑、三氟尿苷、达那唑或天冬酰胺酶；其中，该患者并未经受与第II型IMPDH有关的免疫抑制副作用。在某些态样中，本发明提供植入于患者体内且持续释放第1型IMPDH抑制剂化合物达至少30天的期间的持续释放装置，其中，该第1型IMPDH抑制剂化合物为第1型IMPDH抑制剂、核苷类似物、式I的咪唑、式II的三唑、三氟尿苷、达那唑或天冬酰胺酶；其中，该患者并未经受与第II型IMPDH有关的免疫抑制副作用。于另一态样中，本发明提供适于植入于患者眼部或植入于邻近患者眼部的持续释放药物装置，该药物递送装置包括(i)包括第1型IMPDH抑制剂、核苷类似物、式I的咪唑、式II的三唑、三氟尿苷、达那唑或天冬酰胺酶的第1型IMPDH抑制剂药物核心；(ii)在该核心周围配置的非渗透性包被，其对第1型IMPDH抑制剂化合物的通道实质上为非渗透性，于其中具有一个或多个允许第1型IMPDH抑制剂化合物扩散的开口，且其在体液中实质上为不溶性且为惰性，并与身体组织相容；以及视需要的(iii)透过在该不渗透性包被中的该开口，配置于第1型IMPDH抑制剂化合物的流动路径中的一种或多种渗透性聚合物膜或包被，该渗透性聚合物为可穿过第1型IMPDH抑制剂化合物的通道，且其在体液中实质上为不溶性且为惰性，并与身体组织相容;其中，该不渗透性包被及渗透性聚合物膜或包被经配置在该药物核心的周围，以致于当植入时，自该装置产生以实质上固定的速率释放第l型IMPDH抑制剂化合物；其中，该患者并未经受与第II型IMPDH有关的免疫抑制副作用。于另一态样中，本发明提供于患者体内积存注射且持续释放第1型IMPDH抑制剂化合物达至少30天期间的持续释放的制剂，其中，该制剂包括黏胶制剂，包括生物腐蚀性及生物相容性聚合物；以及溶解或散布于其中的抗血管生成的第1型IMPDH抑制剂试剂，其中抗血管生成的试剂为选自下列所组成的群组第1型IMPDH抑制剂、核苷类似物、式I的咪唑、式II的三唑、三氟尿苷、达那唑、以及天冬酰胺酶；其中，该患者并未经受与第II型IMPDH有关的免疫抑制副作用。于其它态样中，相较于经使用第II型IMPDH抑制剂或非选择性IMPDH抑制剂的个体或患者，在经使用本发明第1型IMPDH抑制剂的个体或患者体内，免疫抑制副作用是受到控制的。在某些具体实施例中，免疫抑制副作用减少。在其它态样中，经使用本发明第1型IMPDH抑制剂的个体或患者并未经受免疫抑制副作用。在其它态样中，相较于经使用第II型IMPDH抑制剂或非选择性IMPDH抑制剂的个体或患者，在经使用本发明第1型IMPDH抑制剂的个体或患者体内，胃肠副作用是受到控制的。在某些具体实施例中，胃肠副作用减少。在某些态样中，经使用本发明第1型IMPDH抑制剂的个体或患者并未经受胃肠副作用。在一具体实施例中，以有效治疗视网膜母细胞瘤、黄斑囊样水肿(CME)、渗出型老年黄斑变性(AMD)、糖尿病视网膜病变、糖尿病黄斑水肿或眼部炎症性病症的量提供抗血管生成的第1型IMPDH抑制剂化合物。在其它具体实施例中，本发明提供肿瘤或癌症生长(肿瘤形成)、皮肤病症、血管新生及炎症性和关节炎疾病的治疗。在其它具体实施例中，本发明提供真皮、表皮、子宫内膜、视网膜、手术伤口、胃肠道、脐带、肝脏、肾脏、生殖系统、淋巴系统、中枢神经系统、乳房组织、泌尿道、循环系统、骨头、肌肉或呼吸道的治疗。于另外其它具体实施例中，本发明提供消除或减少患者体内正常但不需要的组织。在进一歩的具体实施例中，本发明提供减肥。在某些具体实施例中，第1型IMPDH抑制剂在内皮细胞中具有少于约1微摩尔浓度、抑制第1型IMPDH的Ki。在某些其它具体实施例中，第1型IMPDH抑制剂具有用于抑制该第1型IMPDH的异形体(第1型IMPDH)的Ki，该Ki为超过2倍的小于用于抑制内皮细胞中第II型异形体(第II型IMPDH)的抑制剂的Ki。于另外其它具体实施例中，第1型IMPDH抑制剂具有用于抑制该第1型IMPDH的异形体(第1型IMPDH)的EC50,该EC50为超过2倍的小于用于抑制内皮细胞中第II型异形体(第II型IMPDH)的抑制剂的EC50。在另一具体实施例中，第1型IMPDH抑制剂具有用于抑制该第1型IMPDH的异形体(第1型IMPDH)的IC50，该IC50为超过2倍的小于用于抑制内皮细胞中第II型异形体(第II型IMPDH)的抑制剂的IC50。在某些具体实施例中，第I型IMPDH是在内皮细胞中发现。在其它具体实施例中，以产生血清浓度至少50%小于用于在淋巴球中抑制第1型IMPDH的抑制剂的EC50的剂量提供该第1型IMPDH抑制剂。在另一具体实施例中，以产生血清浓度至少50%小于用于在淋巴球中抑制第1型IMPDH的抑制剂的IC50的剂量提供该第1型IMPDH抑制剂。在某些具体实施例中，第1型IMPDH抑制剂为霉酚酸脂(mycophenolate)。在其它具体实施例中，第1型IMPDH抑制剂为核苷类似物。在一进一步具体实施例中，该第1型IMPDH抑制剂为嘌呤衍生物。在另一进一步具体实施例中，嘌呤衍生物为式III的化合物21fVX'III;其中，各X独立地为O、S、S(O)、S(0)2、N(Rk)、C(O)、C(S)、C(NR)、C(NR)NRk、C(0)NRk、C(0)NRkNRk、C(O)O、OC(O)、OC(O)O、(C(Rg)(Rg)m、(C(Rg)(Rg))mNRk、(C(Rg)(Rg))mO、(C(Rg)(Rg))mS(0)p、NRkC(0)、NRkC(0)0、OC(O)NRk或不存在；各Rx独立地为H、视需要经取代的烷基、视需要经取代的环烷基、视需要经取代的环基、视需要经取代的杂环烷基、视需要经取代的杂环基、视需要经取代的芳基、视需要经取代的杂芳基、视需要经取代的芳垸基、视需要经取代的杂芳垸基、卤素、卤烷基、氨基垸基、氰基、硝基或视需要经取代的烷基羰基垸基；Rg，于每次出现，独立地为H、视需要经取代的烷基、视需要经取代的烯基、视需要经取代的炔基；视需要经取代的环基、视需要经取代的环垸基、视需要经取代的杂环基、视需要经取代的杂环烷基、视需要经取代的芳垸基、视需要经取代的杂芳烷基、视需要经取代的芳基、视需要经取代的杂芳基、卤烷基、羟基烷基、垸基羰基垸基、巯基烷基、氨基烷基、磺醯基烷基、磺醯基芳基、硫基烷氧基、卤素、氰基、硝基、亚硝基或叠氮；以及Rk，于每次出现，独立地为H、视需要经取代的烷基、视需要经取代的烯基、视需要经取代的炔基、视需要经取代的环基、视需要经取代的环垸基、视需要经取代的杂环基、视需要经取代的杂环烷基、视需要经取代的芳烷基、视需要经取代的杂芳垸基、视需要经取代的芳基或视需要经取代的杂芳基。在其它具体实施例中，第1型IMPDH抑制剂是选自利巴韦林(Ribavarin);BMS-337197;VX-497(码林码铺锭(merimepodib));VX画148;VX-944;韦拉嘧啶(Viramidine);利夫韦林(Levovirin);咪唑立宾(Mizoribine);咪唑立宾配糖体(aglycone);苯并酰胺核糖苷；硒氮呋呤(selenazofurin);以及替唑呋啉(TiazofUrin)或其类似物，其经合成代谢成为抑制第1型IMPDH的NAD类似物。在某些具体实施例中，第1型IMPDH抑制剂为抑制第1型IMPDH的烟碱酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)类似物。22在某些具体实施例中，烟碱酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)类似物为5-乙炔基-l-P-D-呋喃核糖基咪唑(ribofuranosylimidazole)-4-甲酰胺(EICAR)或亚甲基双(膦酸酯)类似物C2-MAD及C4-MAD。在其它具体实施例中，该第1型IMPDH抑制剂为式I的咪唑化合iR其中，R是选自在进一步的具体实施例中，咪唑化合物为克霉唑(Clotrimazole)、酮康唑(Ketoconazole)、联苯节唑(Bifonazole)、迈可那挫(Miconazole)、硫康唑(Sulconazole)或益康唑(Econazole)。在另一具体实施例中，该第1型IMPDH抑制剂化合物为式II的三唑化合物Rin其中，R,为23在进一步的具体实施例中，三唑化合物为氟康唑(Fluconazole),伏立康唑(Voriconazole)，伊曲康唑(Itraconazole)或特康唑(Terconazole)。在某些具体实施例中，第1型IMPDH抑制剂能够活体外与该第1型IMPDH活性部位的氨基酸残基Arg253、lie45以及Tyr282互相作用。在其它具体实施例中，第1型IMPDH化合物抑制内皮细胞增生。在某些具体实施例中，第1型IMPDH化合物抑制该内皮细胞的Gl/S细胞周期进行。在某些具体实施例中，第1型IMPDH化合物减少新的血管形成。在另一具体实施例中，本发明提供第1型IMPDH化合物且进一步包括额外的治疗剂。在进一步的具体实施例中，额外的治疗剂为血管生成抑制化合物。在进一步的具体实施例中，额外的治疗剂为抗癌化合物。在其它具体实施例中，使用第1型IMPDH抑制剂化合物的步骤包括口服、局部、肠胃外、静脉内或肌肉内使用该化合物。在进一步的具体实施例中，以经控制且持续释放进行使用。在其它具体实施例中，使用第1型IMPDH抑制剂化合物的步骤包括以约0.1至100mg/kg/天的剂量使用化合物。在某些具体实施例中，使用第1型IMPDH抑制剂化合物的步骤包括以少于约500mg/天的剂量使用化合物。于另一态样中，本发明提供试剂盒，其包括有效量的呈单元剂型的第1型IMPDH抑制剂化合物，以及使用该第1型IMPDH抑制剂化合物至经确定需要以第1型IMPDH抑制剂治疗的个体的说明书。在一具体实施例中，本发明提供使用有效量的含有第1型IMPDH抑制剂化合物及医药上适合的赋形剂的组合物以治疗疾病或病症的步骤。在进一步的具体实施例中，疾病或病症为肿瘤或癌症生长(肿瘤形成)。在另一进一步具体实施例中，疾病或病症为眼癌(eyec露er或ocularcancer)、直肠癌、大肠癌、子宫颈癌、前列腺癌、乳癌和膀胱癌、口腔癌、良性肿瘤和恶性肿瘤、胃癌、肝癌、胰脏癌、肺癌、子宫体、卵巢癌、前列腺癌、睪丸癌、肾癌、脑/CNS癌症(例如神经胶瘤)、喉癌、皮肤黑色素瘤、急性淋巴细胞性血癌、急性骨髓性白血癌、依汶氏肉瘤(Ewing'sSarcoma)、卡波西氏肉瘤(Kaposi'sSarcoma)、基底细胞癌和鳞状上皮细胞癌、小细胞肺癌、绒毛膜癌、横纹肌肉瘤、血管肉瘤、血管内皮瘤、威尔姆氏肿瘤(WilmsTumor)、神经胚细胞瘤、口腔/咽头癌、食管癌、喉头癌、淋巴瘤、神经纤维瘤病、结节性硬化症、肝血管瘤和淋巴血管生成。在进一步的具体实施例中，疾病或病症为皮肤病症。在另一进一步具体实施例中，疾病或病症为牛皮癣、痤疮、红斑痤疮、疣、湿疹、肝血管瘤、淋巴血管生成、史特哥-韦伯综合症(Sturge-Webersyndrome)、皮肤的静脉溃疡、神经纤维瘤病或结节性硬化症。在其它具体实施例中，疾病或病症为血管新生。在进一步的具体实施例中，疾病或病症为糖尿病视网膜病变、早产儿视网膜病变、角膜移植片排斥、新生血管性青光眼、晶体后纤维素增生(retrolentalfibroplasias),流行性角膜结膜炎、维生素A缺乏、隐形眼镜超戴、异位角膜炎、上方角膜缘角膜炎、翼状胬肉、干性角膜炎、修格连氏(Sjogren's)、红斑痤疮、小水疱病、梅毒、分枝杆菌传染病、脂质变性(lipiddegeneration)、化学烧烫伤、细菌性溃疡、霉菌性溃疡、单纯性疱疹传染病、带状疱疹传染病、原虫传染病、卡波西氏肉瘤、莫伦氏溃疡(Mooren'sulcer)、泰瑞恩氏边缘变性(Terrien'smarginaldegeneration)、边缘角质层分离(marginalkeratolysis)、仓U伤、类风湿性关节炎、系统性狼疮、多动脉炎、韦格纳氏类肉瘤病(Wegener'ssarcoidosis)、巩膜炎、史蒂文其jf约翰逊病(Stevens-Johnsondisease)、类天疱疮、放射状角膜切开术、角膜移植片排斥、黄斑水肿、黄斑部退化、镰状细胞性贫血、类肉瘤、梅毒、弹性纤维假黄瘤、佩吉特氏病、静脉阻塞、动脉阻塞、颈动脉阻塞性疾病、慢性葡萄膜炎/玻璃体炎、分枝杆菌性传染病、莱姆病、系统性红斑性狼疮、早产儿视网膜病变、伊尔氏病(Eales'disease)、贝西氏病(Behcet'sdisease)、传染病导致的视网膜炎或脉络膜炎、假定眼组织胞浆菌病(presumedocularhistoplasmosis)、白斯特氏病(Best'sdisease)、近视、目艮凹(opticpits)、斯特格氏病(Stargardt'sdisease)、睫状体平坦部炎(parsplanitis)、慢性视网膜脱离、高黏血症、弓形虫病、创伤和激光后并发症或与发红相关的疾病(踝部的血管新生)。在进一步的具体实施例中，疾病或病症为类风湿性关节炎、糖尿病视网膜病变、黄斑水肿或黄斑部退化。在另一具体实施例中，疾病或病症为炎症性和关节炎疾病。在进一步的具体实施例中，疾病或病症为类风湿性关节炎、骨关节炎、狼疮、硬皮病、克隆氏症(Crohn'sdisease)、溃疡性结肠炎、牛皮癣、类肉瘤病、类肉瘤病、皮肤损害、肝血管瘤、欧氏尔-韦伯-伦都病(Osier-Weber-Rendudisease)、遗传性出血性毛细血管扩张及骨关节炎。在其它具体实施例中，个体为人类。本文的方法包括使用本文所述化合物的有效量或本文所述产生此效果的组合物至个体(包括经确认需要此等治疗的个体)。确认需要此等治疗的个体可为个体或保健专家的判断，以及可为主观的(例如意见)或客观的(例如，藉由检验或诊断方法可测量的)。本发明较佳的治疗的方法(包括预防性治疗)一般包括使用治疗有效量的本文化合物，诸如本文化学式的化合物，至有其需要的个体(例如动物、人类)，该个体包括哺乳动物，特别是人类。此等治疗将适合使用至个体，特别是遭受、患有、易患有或有风险得到癌症或增生性疾病、其病症或征候的人类。有风险的该等个体的测定可藉由任何诊断性检验的客观或主观的测定或者个体或保健供应者的意见(例如遗传检验、酵素或蛋白质标志、标志(Marker)(如本文所定义)、家族病史等)。在某些具体实施例中，方法进一步包括测定个体内标志(Marker)量的步骤。在某些具体实施例中，在使用本文化学式的化合物至个体之前进行测定标志量的步骤。在某些具体实施例中，使用本文化学式的化合物至个体之后进行测定标志量。在某些具体实施例中，在使用26本文化学式的化合物至个体前后进行测定标志量。在某些具体实施例中，比较使用本文化学式的化合物至个体前后所表现的标志量。在某些具体实施例中，由诊所、实验室或医院机构将标志量的比较报告给保健专家。在某些具体实施例中，当使用本文化学式的化合物至个体之前所表现的标志量低于或高于(端看标志)使用本文化学式的化合物至个体之后所表现的标志量，之后使用至个体的化合物量为有效量。该标志可为任何特征或识别物，例如化学物质、流体、蛋白质、基因、启动子、酵素、蛋白质、经标记的分子、经标签的分子、抗体等(例如标志；IMPDH-I、IMPDH-2)。本发明另一态样为本文的化合物(例如IMPDH-I抑制剂、本文任一化学式的化合物)用于治疗或预防本文所描述的个体的疾病、其病症或征候。本发明的另一态样为IMPDH-I抑制剂用于制造针对个体体内疾病或疾病征候的药物的用途(例如本文所描述的癌症、肿瘤、任何疾病或病症)。较佳地，该药物是用于治疗或预防上述个体体内的疾病、病症或征候。用于实施本发明的第1型IMPDH抑制剂较佳具有高效力抑制第1型IMPDH酵素活性。于较佳具体实施例中，该第1型IMPDH抑制剂具有少于约1微摩尔浓度的Ki，以及更佳地，具有少于约100nM的Ki。于最佳具体实施例中，该第1型IMPDH抑制剂具有少于约50nM的Ki。不希望被任何特定的理论所约束，在具体实施例中，其中，全身性地使用主题第1型IMPDH抑制剂，或者抑制剂经递送至表现异形体的组织，针对第I型异形体选择抑制剂的用途可为较佳地。在这些具体实施例中，可使用的例示的第1型IMPDH抑制剂具有Ki，相较于第II型异形体，第I型异形体的Ki为至少2倍的小，且更佳地至少5倍、10倍、50倍或甚至100倍的小。当抑制剂的生体利用率可能影响相对的效力，可使用的例示的第1型IMPDH抑制剂具有EC50，相较于第II型异形体，第I型异形体的EC50为至少2倍的小，且更佳地为至少5倍、10倍、50倍或甚至IOO倍的小。在某些具体实施例中，第1型IMPDH抑制剂于治疗的用途涉及给药至患者以产生血清或局部浓度，如适当，为至少50%少于用在淋巴球中抑制第1型IMPDH的EC50,例如，使得剂量为次免疫抑制(sub-immunosuppressive)，且更佳地，为至少1或甚至2量级(orderofmagnitude)少于用在淋巴球中抑制第1型IMPDH的EC50。可用于本发明的第1型IMPDH抑制剂包括利巴韦林；BMS-337197;VX-497(码林码铺锭)；VX-148;VX-944;韦拉嘧啶；利夫韦林；咪唑立宾；咪唑立宾配糖体；苯并酰胺核糖苷以及硒氮呋呤。其它第1型IMPDH抑制剂包括替唑呋啉及相关化合物。替唑呋啉经合成代谢而变成抑制第1型IMPDH的NAD类似物。可如美国专利案号4,680,285或美国专利案号4,451,648中的描述制备替唑呋啉。还有其它的根据本发明有用的第1型IMPDH抑制剂包括烟碱酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)类似物，诸如Pankiewiczetal.(1997)PharmacolTher.76(l-3):89-100以及Pankiewiczetal.(2002)JMedChem.45(3):703-12所揭示的。这些类似物含有5-l3-D-呋喃核糖基烟生佥酰胺(C-NAD)、6-P-D-呋喃核糖基皮考林酰胺(riboforanosylpicolinamide)(C-PAD)、3-卩-D-呋喃核糖基苯并酰胺(BAD)以及2-P-D-呋喃核糖基噻唑4-甲酰胺(TAD)取代烟生佥酰胺核糖苷部分，且经报告对呈焦磷酸盐形式的酵素具有有效能的抑制活性，以及为代谢稳定性亚甲基双(膦酸酯)与二氟亚甲基双(膦酸酯)。在TAD的腺苷部分的C2'(核糖及阿拉伯糖形态)及C3'(核糖)的氟化作用产生高度对抗第1型IMPDH有效能的类似物。再者，含有二氟亚甲基键联的NAD类似物为高度有效于抑制K562细胞生长，以及为有效能的K562细胞分化的诱导物。在某些具体实施例中，该第1型IMPDH抑制剂为5-乙炔基-l-P-D-呋喃核糖基咪唑-4-甲酰胺(EICAR)或亚甲基双(膦酸酯)类似物C2-MAD及C4-MAD，其可藉由耦合2',3'-0-异亚丙基腺苷5'-亚甲基双(膦酸酯)与霉酚醇类而获得。咪唑及三唑第1型IMPDH抑制剂化合物包括下列克霉唑28酮康唑:伏立康唑:在某些具体实施例中，使用主题第1型IMPDH抑制剂化合物作为治疗或预防视神经病变的一部份。可藉由例如眼内注射或植入使用化合物。可单独使用该第1型IMPDH抑制剂化合物或与其它试剂(包括抗炎症性化合物、神经保护性试剂、减少眼压(IOP)的试剂以及/或免疫调节性化合物)组合使用。例如，可使用第1型IMPDH抑制剂化合物作为治疗的一部份，其包括与胆碱性促效剂、胆碱酯酶抑制剂、碳酸酐酶抑制剂、肾上腺素促效剂(诸如(x2-选择性肾上腺素促效剂)、(3-阻断剂、前列腺素类似物、渗透性利尿剂、p38激酶拮抗剂、Cox-2抑制剂s、皮质类固醇(suchas曲安奈德(triamcinolone)、地塞米松(dexamethasone)、氟西奈德(fluocinolone)、可的松(cortisone)、泼尼松龙(prednisolone)、氟美吗酮(flumetholone)或其衍生物诸如曲安奈德丙酮化物或氟西奈德丙酮化物)、其任何盐、异形体、前药及混合物一起治疗。如本文所使用，术语"视神经病变(opticneuropathy或opticneuropathies)"意指包括对眼睛神经或其它构造的疾病、病症或损害。举例，此等视神经病变包括葡萄膜炎诸如前葡萄膜炎、中间葡萄膜30炎、后葡萄膜炎以及弥漫性葡萄膜炎；葡萄膜炎综合症诸如强直性脊柱炎、幼年型类风湿性关节炎、睫状体平坦部炎、弓形虫病、巨细胞病毒、因带状疱疹所致的炎症、单纯性疱疹所致的炎症、弓蛔虫病、鸟枪弹脉络膜视网膜病变、假定眼组织胞浆菌病综合症、梅毒、肺结核、维格特-小賴P-原田-综合症(Vogt-Koyanagi-Haradasyndrome)、交感性眼炎、眼部类肉瘤病及眼内炎；假面综合症诸如眼内恶性肿瘤、色素性视网膜炎以及对药物的反应；血管性视网膜病变诸如高血压性视网膜病变、糖尿病视网膜病变、视网膜中央动脉阻塞以及视网膜中央静脉阻塞；老年性黄斑部退化；色素性视网膜炎；青光眼；眼高压；视神经及路径病症诸如视乳突水肿、视神经乳头炎、球后视神经炎、中毒性弱视、视神经萎縮、双颞侧偏盲以及同侧偏盲。在某些较佳的具体实施例中，使用主题抗血管生成的化合物作为治疗葡萄膜炎、糖尿病黄斑水肿(DME)、湿性老年性黄斑部退化(WetARMD)以及CMV视网膜炎的一部份。有各种立即适用于递送主题第1型IMPDH抑制剂化合物的植入于眼部且治疗各种眼部疾病的持续释放药物递送装置。于下列专利案中发现例子，其揭示以引用方式并入本文美国2005/0137583(Renner);美国2004/021918l(Viscasillas);美国2004/0265356(Mosack);美国2005/0031669(Shafiee);美国2005/0137538(Kunzler);美国2002/0086051Al(Viscasillas);美国2002/0106395Al(Bmbaker);美国2002/0110591Al(Brubaker等人)；美国2002/0110592Al(Brubaker等人)；美国2002/0110635Al(Brubaker等人)；美国专利案号5，378，475(Smith等人)；美国专利案号5,773,019(Ashton等人)；美国专利案号5,902,598(Chen等人)；美国专利案号6,001，386(Ashton等人)；美国专利案号6,726,918(Wong);美国专利案号6，331,313(Wong);美国专利案号5,824,072(Wong);美国专利案号5，632，984(Wong);美国专利案号6,217,895(Guo等人)；美国专利案号6，375,972(Guo等人)。在某些具体实施例中，装置包括抗血管生成的化合物的内药物核心以及某种用于药物核心的支持物，其以不渗透性材料制成诸如聚硅氧或其它疏水性材料。支持物包括一个或多个开口，作为医药试剂通过不渗透性材料至眼部组织的通道。许多这些装置包括至少一层对活性剂而言聚乙烯醇。在内皮细胞增生试验中进行临床药物资料库筛选，而几种药物经确认具有ICso值低于1)IM。在此已经证实MPA藉由相同于其抑制T及B淋巴球的机制来抑制内皮细胞。如同T及B细胞，以MPA治疗内皮细胞致使细胞周期中止于Gl期，其可经添加鸟嘌呤或鸟嘌呤核苷而逆转，显示肌苷一磷酸盐脱氢酶为目标。在两种表现于人类的IMPDH异形体之中，IMPDH-1的siRNA关闭(knockdown)足以导致Gl细胞周期中止，而IMPDH-2的关闭致使在S期的进行延迟。MPA在基质胶栓子(Matrigelplug)试验中有效地阻止对bFGF及VEGF有反应的新血管形成，以及在活体内小鼠肾细胞癌模式中抑制血管生成。MPA对T及B淋巴球的选择性被认为是因为依赖于增生的重新核苷酸合成路径。内皮细胞，连同平滑肌细胞、纤维母细胞以及上皮细胞被认为对重新核苷酸合成的封锁比较不敏感，因为相较于T及B细胞，要在相当高浓度的MPA下才看见增生的抑制(Mohacsi,P.J.,Tuller,D.,Hulliger,B.&Wijngaard,P.L(1997)J！//e抓7>腿//组16,484-492,Eugui，E.M.,Almquist,S.J.,Muller,C.D.&Allison,A.C.(1991)&a"dJ/m肌,"o/.33,161-173)。这些细胞种类对MPA的降低的敏感度是因为核苷酸补救路径的使用。在此已经证实重新核苷酸合成在调控内皮细胞增生的明确的角色。如之前所报导，MPA在抑制HUVEC的增生与JurkatT细胞(图IB对IC)，以及初级T及B细胞一样有效能(Eugui,E.M.，Almquist，S.J"Muller,C.D.&Allison,A.C.(1991)S麵d//mm,o/.33,161-173)。然而，不同于T细胞，发现需要较高浓度的鸟嘌呤核苷以完全逆转在HUVEC的抑制(图IB)，显示重新核苷酸合成在内皮细胞增生比在T及B细胞中扮演更基本的角色。在内皮细胞及T细胞之间对重新核苷酸合成的依赖差异引起活体内血管生成可能对因MPA所致的抑制更敏感的可能性。MPA及其前药形式，吗替麦考酚酯(mycophenolatemofetil)作为免疫抑制剂已经在临床使用很多年。其在经受长期口服治疗的人类肾脏移植患者中的最高血浆浓度为75pM，并且半生期为18小时，其比在内皮细胞中的抑制IC5o值高几乎750倍(RocheLaboratories,1.(2003),1-34)。MPA已经显示在活体外及小鼠异体移植中抑制肿瘤细胞生长32(Carter,S.B.,Franklin,T.J.,Jones，D.F.,Leonard,B.J.,Mills,S.D.,Turner,R.W.&Turner,W.B.(1969)Nature223,848-850)。在1970年，此观察引导至检验患有各种癌症的一小群患者(<35)的MPA(KnudtzoiLS.&Nissen,N.I.(1972)CawcerC/zewo^er.56,221-227，Brewin,T.B.,Cole,M.P.,Jones,C.T"Piatt,D.S.&Todd,I.D.(1972)C騰erC/2，0Aer.56,83-87)。因为使用MPA的二乙醇胺盐而不是目前指定的吗替(mofetil)前药，发生大量的剂量限制胃肠毒性(^^12011,8.&Nissen,N.1.(1972)Ca"cwOzemo/Zzw56,221-227)。使用小鼠基质胶血管生成试验以及RENCA肿瘤模式，证实MPA阻止VEGF及bFGF刺激的血管生成以及肿瘤相关的血管生成。此显示除了在癌症细胞上的直接抗增生效果以外，MPA可藉由抑制新血管形成而阻止肿瘤生长。就目前对血管生成的了解，期待MPA减缓肿瘤进行的速度，其并非为用于癌症患者的先前研究的终点(Knudtzon,S.&Nissen,N.1.(1972)Ca"cerCTzewo//^56，221-227,Brewin,T.B.,Cole,M.R,Jones,C.T.，Piatt,D.S.&Todd,I.D.(1972)C朋cerC/zewW/zw56，83-87)。再者，我们的MPA活体内抗血管生成效果的实验显示此药物可能被用于治疗其它以不当新血管形成为特征的疾病。虽然已在之前观察过在内皮细胞的MPA的抑制效果，对于是否在抗血管生成效果以及免疫抑制效果下仍有相同的分子机制还不清楚。藉由多种标准，包括G1/S细胞周期中止以及以鸟嘌呤或鸟嘌呤核苷而逆转抑制，在此第一次建立MPA在内皮细胞中的抗血管生成活性与其在T及B细胞中的免疫抑制效果有相同的分子基础。更重要的是，使用透过初级内皮细胞的非侵入性慢病毒(lentivims)转导而递送的RNA干扰，证实IMPDH为在内皮细胞中MPA的目标。以异形体专一性siRNA构筑体(constmct)，发现IMPDH-l的关闭足以在内皮细胞导致如同以MPA治疗的相同细胞周期效果。在小鼠使用基因剔除方法，研究IMPDH异形体的生理功能。在两种异形体中，IMPDH-2显然比较重要，因为同合子(homozygous)剔除的鼠科IMPDH-2致使早期的胚胎致命性(Gu，J.J.,Stegmann,S.,Gathy,K.，Murray,R.,Laliberte,J.,Ayscue:L.&Mitchell,B.S.(2000)■/C//"./騰"106，599-606)。相比之下，IMPDH-l裸动物(nullanimal)正常发育且未展现明显的缺陷(Gu,J.J.,Tolin,A.K.,Jain,J.,Huang,H.,Santiago,L.&Mitchell,B,S.(2003)Mo/.Ce〃祝o/.23,6702-6712)。重要地，在IMPDH-1剔除小鼠中，T细胞从增生到细胞因子(cytokine)制造的功能相当完整，显示此异形体对T细胞的发育及功能为非必要的。同时，这些发现提出令人兴奋的可能性，为对内皮细而言，当最低限度地影响免疫系统以及减少或消除MPA与其它现存非选择性IMPDH抑制剂的副作用时，IMPDH-1异形体专一性抑制剂可为选择性的。免疫抑制副作用包括与代谢紊乱相关的病症诸如高血压、高脂血症、骨头密度流失、肾毒性、糖尿病、外貌改变、牙龈增生、多毛症、脱发、重量增加、贫血、胃肠病症以及血液病症。这些包括白血球减少、腹泻以及呕吐。也有增加一些传染病的发生率，特别是与巨细胞病毒有关的败血症。其它免疫抑制副作用在Fulton,B.，和Markham,A.的吗替麦考酚酯，在肾脏移植中其药效特性和药物动力特性以及临床功效的评论(Mycophenolatemofetil.Areviewofitspharmacodynamicandpharmacokineticpeopertiesandclinicalefficacyinrenaltransplantation),Drugs,1996,51:278-298;以及Bardsley-Elliot,A.,Noble,S.,和Foster,R.H.的吗替麦考酚酯其用于处理实体器官移植的评论(Mycophenolatemofetil:areviewofitsuseinthemanagementofsolidorgantransplantation),BioDrugs,1999，12:363-410中揭露，两篇以引用方式并入本文。大量的新结构类别的第1型IMPDH抑制剂已经确认或发展，包括广知的抗病毒药物利巴韦林(Lee,H.J.,Pawlak,K.，Nguyen,B.T.,Robins,R.K.&Sadee,W.(1985)Ca"cer45，5512-5520，Sintchak,M.D.&Nimmesgem,E.(2000)/附應wo//z(3r顧co/c^47,163-184)。本发明是根据下列假设在已知的临床药物中存在未知的生理活性。此假设经由确认多种已知药物对活体外内皮细胞增生以及活体内内皮细胞血管生成具有未预期的抑制效果而证实。除了内皮细胞增生试验以外，筛选在一些其它细胞试验中的药物资料库。发现在此药物资料库的命中率显著比商业上可获得的小分子资料库高超过半打的细胞筛选。这些高命中率的分子基础可能在于所有人类细胞种类及组织所共有的基因组与大量重复的蛋白质组。在不同的生理以及病理过程，34显著的重复存在于个别基因的使用。因此，筛选现存的药物的新颖生物及治疗活性有很大的潜力。III.疾病的治疗使用于整篇说明书中的术语"有效量"是描述根据本发明的化合物可用来在所治疗的疾病或症状中产生有利的改变的浓度或量，不管此改变为缓解、癌症、肿瘤的生长或尺寸或其它生长的减少，有利的生理结果包括皮肤或组织的清理等，端看所治疗的疾病或症状。如本文所使用，术语"预防(prevent)，(preventing),(prevention)"等意指减少于个体(尚未患有，但有风险或有可能发展病症或症状)体内发展病症或症状的可能性。使用于整篇说明书中的术语"个体"是描述动物，较佳为人类，其中以本发明化合物对他们提供治疗，包括预防性治疗。关于那些传染病的治疗，症状或疾病状态具体为对特定的动物诸如人类患者而言，术语患者意指特定的动物。在大部分的例子中，术语患者意指人类患者。如本文所使用，术语"治疗(treat),(treating),(treatment)"等意指减少或改善与本文有关的病症及/或征候。将了解，虽然未排除，治疗病症或症状不需要与本文相关的病症、症状或征候完全地被消除。如本文所使用，可交替使用术语"抗生成血管的化合物"及"血管生成抑制化合物"。术语"肿瘤"是用于描述在组织中不正常的生长，其发生在当细胞增生比正常的组织快且在起始新的生长停止的剌激之后持续生长。肿瘤一般呈现部分或完全缺乏正常组织的结构组织与作用协调，而且通常形成有区别的组织团，其可为良性的(良性肿瘤)或恶性的(癌)。肿瘤倾向高度血管化。本文使用术语"癌症"作为一般术语来描述恶性肿瘤或癌。这些恶性肿瘤可侵入周边组织，可转移到数个位置且在意图移除后很可能复发以及导致患者死亡，除非经适当治疗。如本文所使用，术语癌以及癌症包含在术语肿瘤以内。根据本发明，治疗肿瘤及/或癌症的方法包括向有需要的患者使用有效量的一种或多种本发明化合物。使用于整篇说明书中的血管生成是描述导致有机体中的血管发育或组织的多血管状态增加的生物过程。持续、紊乱的血管生成发生在多样性的疾病状态、肿瘤转移及内皮细胞的不正常生长，且维持在这些症状所看到的病理损害。因为紊乱的血管生成所创造的各种病理状态已被集结在一起为生成血管依赖性疾病或生成血管相关的疾病。直接控制生成血管的过程的疗法可致使这些疾病的消除或缓和。以本发明欲治疗、改善或预防的疾病或病症包括下列肿瘤形成、体内恶性肿瘤诸如眼癌(eyecancer或ocularcancer)、直肠癌、大肠癌、子宫颈癌、前列腺癌、乳癌和膀胱癌、良性和恶性肿瘤、包括各种癌症诸如肛门癌和口腔癌、胃、直肠、肝脏、胰脏、肺、子宫颈、子宫体、卵巢、前列腺、睪丸、肾脏、口腔/咽头、食道、喉头、肾脏、脑/CNS(例如神经胶瘤)、头和颈、喉、皮肤黑色素瘤、急性淋巴细胞性血癌、急性骨髓性白血癌、依汶氏肉瘤、卡波西氏肉瘤、基底细胞癌和鳞状上皮细胞癌、小细胞肺癌、绒毛膜癌、横纹肌肉瘤、血管肉瘤、血管内皮瘤、威尔姆氏肿瘤、神经胚细胞瘤、淋巴瘤、神经纤维瘤病、结节性硬化症(各症状产生皮肤的良性肿瘤)、肝血管瘤、淋巴血管生成、横纹肌肉瘤、视网膜母细胞瘤、骨肉瘤、听神经瘤、神经纤维瘤、沙眼、化脓性肉芽肿、血液产生的肿瘤诸如白血病、骨髓的各种急性或慢性的肿瘤性疾病的任一种，其中白血球无限制的增生发生，通常伴随贫血、受损的血液凝固以及淋巴结肿大、肝脏和脾、牛皮癣、痤疮、红斑痤疮、疣、湿疹、神经纤维瘤病、史特哥-韦伯综合症、皮肤的静脉溃疡、结节性硬化症、慢性炎症性疾病、关节炎、狼疮、硬皮病、糖尿病视网膜病变、早产儿视网膜病变、角膜移植片排斥、新生血管性青光眼和晶体后纤维素增生、流行性角膜结膜炎、维生素A缺乏、隐形眼镜超戴、异位角膜炎、上方角膜缘角膜炎、翼状胬肉、干性角膜炎、修格连氏、小水疱病、梅毒、分枝杆菌传染病、脂质变性、化学烧烫伤、细菌性溃疡、霉菌性溃疡、单纯性疱疹传染病、带状疱疹传染病、原虫传染病、莫伦氏溃疡、泰瑞恩氏边缘变性、边缘角质层分离、创伤、类风湿性关节炎、系统性狼疮、多动脉炎、韦格纳氏类肉瘤病、巩膜炎、史蒂文斯约翰逊病、类天疱疮、放射状角膜切开术、角膜移植片排斥、糖尿病视网膜病变、黄斑水肿、黄斑部退化、镰状细胞性贫血、类肉瘤、弹性纤维假黄瘤、佩吉特氏病、静脉阻塞、动脉阻塞、颈动脉阻塞性疾病、慢性葡萄膜炎/玻璃体炎、莱姆病、系统性红斑性狼疮、伊尔氏病、贝西氏病、传染病导致的视网膜炎或脉络膜炎、假定眼组织胞浆菌病、白斯特氏病、近视、眼凹、斯特格氏病、睫状体平坦部炎、慢性视网膜脱离、高黏血症、弓形虫病、创伤、激光后并发症、发红(踝部的血管新生)、纤维血管或纤维组织异常增生所致的疾病，包括所有型态的增生性玻璃体视网膜病变、不管是否与糖尿病有关的病、新生血管性疾病、血管翳、糖尿病黄斑水肿、血管性视网膜病变、视网膜变性、视网膜的炎症性疾病、增生性玻璃体视网膜病变、与发红有关的疾病(踝部的血管新生)、纤维血管或纤维组织异常增生所致的疾病，包括所有型态的增生性玻璃体视网膜病变、克隆氏症和溃疡性结肠炎、类肉瘤病、骨关节炎、炎症性肠道疾病、皮肤损害、欧氏尔-韦伯-伦都病或遗传性出血性毛细血管扩张、骨关节炎、类肉瘤病、皮肤损害、后天免疫缺乏综合症和小肠阻塞。血管生成的抑制在治疗或逆转疾病状态或症状为本发明的一重要的态样。更特别是，本发明关于用于抑制肿瘤(包括恶性肿瘤或癌症)形成生长的方法，包含暴露肿瘤形成于抑制或治疗有效量或浓度的至少一种所揭示的化合物下。此方法可以治疗的方式使用于治疗肿瘤(包括癌症)形成，或用在比较试验诸如测定相关类似物的活性的试验，以及测定患者的癌症对一种或多种本发明化合物的敏感性。体内肿瘤诸如眼癌、直肠癌、大肠癌、子宫颈癌、前列腺癌、乳癌及膀胱癌，此外还有口腔恶性肿瘤的治疗也被本发明所考量。使用本发明的血管生成抑制化合物治疗、改善或预防良性肿瘤和恶性肿瘤，包括各种癌症诸如子宫颈癌、肛门癌及口腔癌、胃、结肠、膀胱、直肠、肝脏、胰脏、肺、乳房、子宫颈、子宫体、卵巢、前列腺、睪丸、肾脏、脑/CNS(例如神经胶瘤)、头和颈、眼部、喉、皮肤黑色素瘤、急性淋巴细胞性血癌、急性骨髓性白血癌、依汶氏肉瘤、卡波西氏肉瘤、基底细胞癌和鳞状上皮细胞癌、小细胞肺癌、绒毛膜癌、横纹肌肉瘤、血管肉瘤、血管内皮瘤、威尔姆氏肿瘤、神经胚细胞瘤、口腔/口因头、食道、喉头、肾脏和淋巴瘤，此外还有。另夕卜，可以本发明化合物有效地治疗症状诸如神经纤维瘤病、结节性硬化症(各症状产生皮肤的良性肿瘤)、肝血管瘤和淋巴血管生成，此外还有。在实体肿瘤的形成和转移中血管生成为重要的。已发现血管新生因子与数个实体肿瘤诸如横纹肌肉瘤、视网膜母细胞瘤、依汶氏肉瘤、神经胚细胞瘤和骨肉瘤有关。肿瘤无法没有血液供应以提供养分并移除细胞废物而扩张。其中血管生成为重要的肿瘤包括实体肿瘤和良性肿瘤诸如听神经瘤、神经纤维瘤、沙眼和化脓性肉芽肿。预防血管生成可终止这些肿瘤的生长并且终止因为肿瘤存在而造成对动物的后果损害。应注意到血管生成与血液产生的肿瘤诸如白血病、骨髓的各种急性或慢性的肿瘤性疾病的任一种，其中白血球无限制的增生发生，通常伴随贫血、受损的血液凝固以及淋巴结肿大、肝脏和脾有关。相信血管生成在引起似白血病肿瘤的骨髓中的异常扮演角色。血管生成在肿瘤转移的两个阶段为重要的。血管生成刺激为重要的第一阶段在于肿瘤的血管化，使得肿瘤细胞进入血流中且循环至全身。肿瘤细胞离开原始位置且定留于第二转移位置后，血管生成必须在新的肿瘤可以生长及扩张之前发生。因此，预防或控制血管生成可致使预防肿瘤转移，且可能含有预防在原始位置的肿瘤性生长。在肿瘤维持及转移上对于血管生成角色的知识已致使对乳癌的预后指标。藉由计算浸润性乳癌中极度血管新生的区域的微血管密度而测定发现在原发性肿瘤中的血管新生的量。发现高度的微血管密度与肿瘤复发有关。以治疗方法控制血管生成可致使肿瘤复发的中断。幼童时期最常见的生成血管的疾病之一为血管瘤。大多数的例子中，此肿瘤为良性且不需介入便会复原。在几个严重的例子中，肿瘤进展成大空洞且渗透性的型态，并引起临床并发症。全身性型态的肝血管瘤，血管瘤病，具有高死亡率。不能以目前使用中的疗法治疗存在抗疗法的(therapy-resistant)肝血管瘤。使用于整篇说明书中的生成血管的疾病、生成血管的病症及生成血管的皮肤病症是描述病症，通常是皮肤病症或发生为后果的相关病症或导致增加组织中血管化的相关疾病。具有初级或次级特征，增加的血管化的任何皮肤病症被认为是本发明目的的生成血管的皮肤病症，且以本发明化合物处理治疗。治疗、改善或预防生成血管的皮肤病症诸如牛皮癣、痤疮、红38斑痤疮、疣、湿疹、肝血管瘤、淋巴血管生成、神经纤维瘤病、史特哥-韦伯综合症、皮肤的静脉渍疡、结节性硬化症、慢性炎症性疾病和关节炎，以及炎症诸如慢性炎症性疾病(包括关节炎、狼疮和硬皮病)的方法也被本发明所考量，此方法包括向需要此类治疗的患者使用治疗有效量的一种或多种已揭示的化合物。与血管新生相关的疾病包括视盘血管新生、虹膜血管新生、视网膜血管新生、脉络膜血管新生、角膜血管新生及玻璃体内血管新生。可根据本发明治疗、改善或预防的与角膜血管新生和视网膜/脉络膜血管新生有关的疾病包括，但不限于糖尿病视网膜病变、早产儿视网膜病变、角膜移植片排斥、新生血管性青光眼和晶体后纤维素增生、流行性角膜结膜炎、维生素A缺乏、隐形眼镜超戴、异位角膜炎、上方角膜缘角膜炎、翼状胬肉干性角膜炎、修格连氏、红斑痤疮、小水疱病、梅毒、分枝杆菌传染病、脂质变性、化学烧烫伤、细菌性溃疡、霉菌性溃疡、单纯性疱疹传染病、带状疱疹传染病、原虫传染病、卡波西氏肉瘤、莫伦氏溃疡、泰瑞恩氏边缘变性、边缘角质层分离、创伤、类风湿性关节炎、系统性狼疮、多动脉炎、韦格纳氏类肉瘤病、巩膜炎、史蒂文斯约翰逊病、类天疱疮、放射状角膜切开术、黄斑水肿、黄斑部退化、镰状细胞性贫血、类肉瘤、梅毒、弹性纤维假黄瘤、佩吉特氏病、静脉阻塞、动脉阻塞、颈动脉阻塞性疾病、慢性葡萄膜炎/玻璃体炎、分枝杆菌l传染病、莱姆病、系统性红斑性狼疮、早产儿视网膜病变、伊尔氏病、贝西氏病、传染病导致的视网膜炎或脉络膜炎、假定眼组织胞浆菌病、白斯特氏病、近视、眼凹、斯特格氏病、睫状体平坦部炎、慢性视网膜脱离、高黏血症、弓形虫病、创伤和激光后并发症。其它疾病包括，但不限于与发红相关的疾病(踝部的血管新生)、纤维血管或纤维组织异常增生所致的疾病包括所有型态的增生性玻璃体视网膜病变、不论是否与糖尿病有关的病和角膜移植片排斥。在某些具体实施例中，欲治疗或抑制的角膜血管新生是创伤、化学烧烫伤或角膜移植所导致。在其它特定的具体实施例中，欲治疗或抑制的虹膜血管新生是糖尿病视网膜病变、静脉阻塞、眼部肿瘤或视网膜剥离所导致的。在又其它特定的具体实施例中，欲治疗或抑制的视网膜或玻璃体内血管新生是糖尿病视网膜病变、静脉阻塞、镰状细39胞视网膜病变、早产儿视网膜病变、视网膜剥离、眼部局部缺血或创伤所导致的。与欲治疗或抑制的脉络膜血管新生有关的额外疾病为老年性黄斑部退化、糖尿病黄斑水肿、假定眼组织胞浆菌病综合症、近视性变性、血管样条纹或眼部创伤的视网膜或视网膜下病症所导致的。血管生成所媒介的疾病的一例子为眼部新生血管性疾病。此疾病的特征为新血管侵入至眼睛的结构诸如视网膜或角膜。其为常见瞎眼的原因，且涉及大约20种眼部疾病。在老年性黄斑部退化中，相关的视觉问题为脉络膜微血管透过在布曲氏膜(Bmch'smembrane)的缺陷伴随在视网膜色素上皮细胞之下的纤维血管性组织增生而向内生长所导致的。可藉由本发明的组合物和方法治疗、改善或预防与慢性炎症和关节炎有关的疾病。带有慢性炎症征候的疾病包括炎症性肠道疾病诸如克隆氏症和溃疡性结肠炎、牛皮癣、类肉瘤病、类风湿性关节炎、骨关节炎、狼疮和硬皮病。血管生成为这些慢性炎症性疾病所共有的关键因素。慢性炎症依赖毛细血管芽状物的持续形成以维持炎症性细胞的汇集。炎症性细胞的汇集和存在产生肉芽肿，因而维持慢性炎症性状态。可使用本发明的组合物和方法在患有炎症性肠道疾病诸如克隆氏症和溃疡性结肠炎的患者中治疗、改善或预防疾病。克隆氏症和渍疡性结肠炎两者的特征在于在胃肠道各位置的慢性炎症和血管生成。克隆氏症的特征在于整个胃肠道的慢性肉芽肿的炎症，其由炎症性细胞的圆柱状物所围绕的新毛细血管芽状物所组成。以本发明的组合物和方法对血管生成的预防抑制芽状物的形成与预防肉芽肿的形成。慢性炎症也可涉及病理血管生成。如同渍疡性结肠炎和克隆氏症，此等疾病状态显示新血管向内生长至发炎组织的组织学改变。巴尔通氏体病(Bartonellosis)，一种在南美发现的细菌性传染病，可导致特征为血管性内皮细胞增生的慢性阶段。在动脉粥样硬化发现另一个与血管生成有关的病理角色。在血管腔内形成的血小板已显示具有生成血管剌激活性。克隆氏症发生为慢性透壁性炎症性疾病，最常影响回肠末端和结肠，但也可发生在从口腔至肛门及邻近肛门区域的胃肠道的任何部位。40患有克隆氏症的患者通常有与腹痛、发烧、厌食、体重减轻和腹部肿胀相关的慢性腹泻。溃疡性结肠炎也为一种在结肠黏膜形成的慢性、非专一性、炎症性及溃疡性疾病，且特征在于出现带血腹泻。炎症性肠道疾病也显示肠道外表现诸如皮肤损害。此等损害的特征在于炎症及血管生成，且可发生在除了胃肠道的许多位置。本发明的组合物和方法也能够藉由预防血管生成而治疗这些损害，因而减少炎症性细胞的汇集和损害的形成。类肉瘤病为另一种慢性炎症性疾病，特征在于为一种多系统的肉芽肿病症。这疾病的肉芽肿可在身体的任何部位形成，因此其征候依赖于肉芽肿的位置以及此疾病是否活跃。肉芽肿是由提供持续供应炎症性细胞的生成血管的毛细血管芽状物所创造。本发明的组合物和方法也可治疗与牛皮癣有关的慢性炎症性症状。牛皮癣，一种皮肤疾病，为另一种慢性且一再发生的疾病，特征在于各种尺寸的丘疹和斑块。预防必要维持此特征损害的新血管的形成致使征候的缓和。另一种可根据本发明治疗、改善或预防的疾病(或其征候)为类风湿性关节炎。类风湿性关节炎为慢性炎症性疾病，特征在于周围关节非专一性炎症。相信在关节滑膜衬里的血管经受血管生成。除了形成新的血管性网状物以外，内皮细胞释出因子与活性氧种类，致使血管翳生长及软骨破坏。涉及血管生成的因子可主动促成及帮助维持类风湿性关节炎的慢性发炎状态。可根据本发明治疗的另一种疾病为欧氏尔-韦伯-伦都病或遗传性出血性毛细血管扩张，以及后天免疫缺乏综合症0与血管生成相关的因子在骨关节炎也可具有角色。藉由血管新生相关因子而造成软骨细胞的活化促成关节的破坏。在后期，血管新生因子将促进新骨头形成。预防骨头破坏的治疗性介入可终止疾病的发展且为遭受关节炎的人提供缓解。血管生成也须为遗传性疾病诸如欧氏尔-韦伯-伦都病或遗传性出血性毛细血管扩张中发现的损伤负责任。此为遗传疾病，特征在于血管或淋巴管的多发性小血管瘤、肿瘤。血管瘤被发现在皮肤及黏膜，通常伴随鼻出血(鼻流血)或胃肠出血及有时候带有肺或肝的动静脉瘘管。血管生成也涉及正常生理过程诸如生殖及伤口愈合。血管生成在排卵以及在受精后的囊胚植入为重要步骤。预防血管生成可用来诱发月经不调、阻止排卵或预防囊胚植入，因而预防受孕。在伤口愈合中，过度的修复或纤维素增生可为手术过程的不良副作用，且可由血管生成而导致或加重。沾黏为手术的常见并发症且致使问题诸如小肠阻塞。本发明化合物可用来治疗作为患者的个体包括动物，且特别是哺乳动物，包括人类。因此，可藉由向患者使用有效量的视需要在医药上可接受的载剂或稀释剂中的一种或多种本发明化合物或其衍生物或其医药上可接受的盐，单独使用或与其它已知的医药试剂(依据所要治疗的疾病)组合使用来治疗、改善或预防遭受与血管生成相关的疾病或病症的人类及其它动物，且特别是哺乳动物。根据本发明的治疗也可与其它习知的疗法，例如癌症疗法诸如放射治疗或手术结合使用。IV.医药组合物/使用方法
技术领域：
：本发明也着重于医药组合物，其包含有效量的一种或多种本发明化合物(包括其医药上可接受的盐)，视需要与医药上可接受的载剂、赋形剂或添加剂组合。"医药上可接受的衍生物或前药"指任何本发明化合物的医药上可接受的盐、酯、酯的盐或其它衍生物，当向接受者使用时，其能够提供(直接或间接)本发明化合物。特别佳的衍生物和前药为当向哺乳动物使用此类化合物时，增加本发明化合物生体利用率的衍生物和前药(例如使口服使用的化合物更容易被吸收到血液中)或相较于起源种族，增加母化合物至生物间隔(例如脑或淋巴系统)的递送。可使用本发明血管生成抑制化合物作为单独的活性医药试剂，而也可使用他们与本发明一种或多种化合物或其它试剂组合使用。当以组合使用时，可调配治疗剂为分开的组合物，其在相同时间或不同时间给予或者可以单独的组合物给予治疗剂。可口服、肠胃外、藉由吸入喷雾器、直肠、阴道或局部以含有习知医药上可接受的载剂、佐剂及媒剂的剂量单位制剂使用本发明血管生成抑制化合物。本文所用的术语肠胃外包括皮下、静脉内、肌肉内、胸骨内、灌注技术、腹膜内、眼部、颊内、经皮肤、鼻内、至脑，包括颅内和硬膜内、至关节、包括踝部、膝部、臀部、肩膀、肘部、腕部、直接至肿瘤等，以及以栓剂形式。可依照习知的制药方法处理本发明医药活性化合物以产生向患者(包括人类和其它哺乳动物)使用的药剂。活性化合物的修饰可影响活性种类的溶解度、生体利用率及代谢率，因提供控制活性种类的递送。再者，修饰可影响化合物抗血管生成活性，在一些例子中，增加高于母化合物的活性。可藉由制备衍生物及根据已知的方法在所属
技术领域：
中技术人员的技能内测试其活性而轻易评估。依据这些化学化合物的医药组合物包括以治疗有效量治疗已在本文描述的疾病和症状的上述化合物，视需要与医药上可接受的添加剂、载剂及/或赋形剂组合。本发明
技术领域：
中的技术人员将了解治疗有效量的一种或多种本发明化合物将依照欲治疗的传染病或症状、其严重性、欲使用的治疗疗程、所使用的试剂的药物动力以及所治疗的患者(动物或人类)而异。为了制备根据本发明的医药组合物，较佳仔细地混合治疗有效量的一种或多种本发明化合物与根据习知医药混合技术的医药上可接受的载剂以制造剂量。依据所要使用的制剂形式(例如口服、局部或肠胃外，包括胶体、乳液、软膏、涂剂及缓释(timereleased)植入制剂，此外还有)，载剂可呈各种形式。在制备呈口服剂型的医药组合物，可使用任何惯常的医药媒介物。因此，关于液态口服制剂诸如悬浮液、酏剂及溶液，可使用适当的载剂和添加剂，包括水、二醇、油类、醇类、调味剂、防腐剂、着色剂等。关于固体口服制剂诸如粉末、锭齐lj(tabletorlozenge)、囊剂，以及关于固体制剂诸如栓剂，可使用适当的载剂和添加剂包括淀粉、糖载剂诸如葡萄糖、甘露糖醇、乳糖及相关载剂、稀释剂、粒化剂、润滑剂、黏合剂、崩解剂等。如需要，藉由标准技术，锭剂或囊剂可为肠溶性或持续释放。活性化合物以足以递送有所欲征兆的治疗有效量至患者，而不会在所治疗的患者中导致严重的毒性效果的量包含在医药上可接受的载43剂或稀释剂中。口服组合物一般包括惰性稀释剂或可食用载剂。其可被封入至明胶囊剂或压制成锭剂。为了口服治疗使用的目的，可将活性化合物或其前药衍生物并入赋形剂且以锭剂、片剂或囊剂的形式使用。可包括医药上可相容黏合剂，及/或佐剂材料作为组合物的一部份。锭剂、丸剂、囊剂、片剂等可含有下列任一成分或相似本质的化合物黏合剂诸如粗晶纤维素、特拉加康斯树胶或明胶；赋形剂诸如淀粉或乳糖；分散剂诸如藻酸或玉米淀粉；润滑剂诸如硬脂酸镁；助流剂诸如胶体二氧化硅；甜味剂诸如蔗糖或糖精；或调味剂诸如薄荷、柳酸甲酯或橘子调味。当剂量单位形式为囊剂，其除了上述种类的材料之外，可含有液态载剂诸如脂肪油。此外，剂量单位形式可含有各种其它修饰剂量单位的物理形式的材料，例如糖试剂、虫胶试剂或肠衣试剂的包被。适于口服使用的本发明制剂可呈分离单位呈现，诸如各含有预定量的活性成分的囊剂、胶囊或锭剂；诸如粉末或粒剂；诸如在水性液体或非水性液体的溶液或悬浮液；或诸如水包油液态乳剂或油包水乳剂；以及诸如单次快述注射(bolus)等。可藉由压制或模制视需要与一种或多种附加成分制造锭剂。经压制的锭剂可藉由在适当的机器内压制呈自由流动型态(诸如粉末或粒剂)的活性成分而制备，视需要与黏合剂、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、表面活性剂或分散剂混合。可藉由在适当的机器内模制经惰性液态稀释剂湿润的粉末状化合物的混合物而制造经模制的锭剂。锭剂可视需要经包覆或获得且可经调配以提供本文的活性成分缓慢或经控制的释放。在
技术领域：
中已知调配此等缓慢或经控制释放的医药活性成分组合物的方法，且描述于数个经授予的美国专利案，其中一些包括，但不限于美国专利案案号3,870，790;4,226,859;4,369,172;4,842,866及5,705,190，这些揭示全部内容以引用方式并入本文。可使用包被递送化合物至肠(见例如美国专利案案号6,638,534、5,541,171、5，217，720以及6,569,457与本文引用的文献)。也可使用呈酏剂、悬浮液、糖浆、圆片、口香糖等的成分的活性化合物或其医药上可接受的盐。除了活性化合物以外，糖浆可含有蔗糖或果糖作为甜味剂，以及某些防腐剂、染剂着色剂以及调味剂。用于肠胃外、皮肤内、皮下或局部应用的溶液或悬浮液可包括下列成分无菌稀释剂诸如用于注射的水、生理盐水溶液、不挥发油类、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它合成溶剂；抗菌试剂诸如苯甲醇或对羟基苯甲酸甲酯；抗氧化剂诸如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂诸如乙二胺四乙酸；缓冲液诸如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐;以及用于调整张力的试剂诸如氯化钠或葡萄糖。在一具体实施例中，活性化合物与将保护化合物免于快速自身体排出的载剂一起制备，诸如经控制释放的制剂，包括植入物以及微囊化(microencapsulated)递送系统。可使用生物可降解、生物相容性聚合物诸如乙撑基乙烯基乙酸酯、聚酸酐、聚乙醇酸、胶原、聚原酸酯以及聚乳酸。制备此等制剂的方法对本发明
技术领域：
的技术人员而言为显而易知的。技术人员将了解除了锭剂以外，可调配其它剂型以提供活性成分缓慢或经控制的释放。此等剂型包括，但不限于囊剂、粒剂以及胶囊锭。微脂体悬浮液也可为医药上可接受的载剂。根据本领域技术人员已知的方法制备。例如藉由溶解适当的脂质在无机溶剂中，之后挥发，留下干燥的脂质薄膜于容器表面而制备微脂体制剂。之后将活性化合物的水性溶液注入至容器中。之后以手旋转容器以从容器侧面脱开脂质材料且分散脂质聚集物，因而形成微脂体悬浮液。对技术人员而言为广知的其它制备方法也可用在本发明此态样。可方便的以单元剂型呈现制剂，且可以习知的医药技术制备。此等技术包括使活性成分和医药载剂或赋形剂结合的步骤。一般而言，均匀且仔细的使活性成分和液态载剂或良好分离的固态载剂或两者一起结合而制备制剂，之后，如必要，塑型产物。适于在口腔局部使用的制剂和组合物包括含有在经调味的基本成分(通常为蔗糖和阿拉伯胶或特拉加康斯树胶)中的成分的锭剂；含有在惰性基本成分(诸如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶锭片)中的活性成分的锭片；以及在适当的液态载剂中含有欲使用的成分的漱口水。45适于局部使用在皮肤的制剂可呈软膏、乳液、胶体及糊状物呈现，其在医药上可接受的载剂中含有欲使用的成分。较佳的局部递送系统为含有欲使用成分的经皮肤贴片。适于直肠使用的制剂可呈与适当的基本部分，包含例如可可脂或柳酸酯的栓剂呈现。使于鼻部使用的制剂，其中，载剂为固态，包括具有粒度例如20至500微米(micron)范围内的粗粉末，其以使用嗅剂的方式使用，即藉由透过鼻部通道从接近鼻部的粉末容器快速吸入。所使用的适当制剂，其中，载剂为液态，如同例如鼻部喷雾器或鼻滴剂，包括活性成分的水性或油性溶液。适于阴道使用的制剂可呈阴道药栓、棉塞、乳液、胶体、糊状物、泡沫或喷雾器制剂呈现，其除了活性成分以外，还含有本领域中已知的适合载剂。肠胃外制剂可被封入于安瓿、可弃式注射器或玻璃或塑胶制的多剂量药瓶。如静脉内使用，较佳的载剂包括例如生理食盐水或磷酸盐缓冲食盐水(PBS)。关于肠胃外制剂，载剂通常包括无菌水或氯化钠水溶液，而可包含其它成分，包括帮助分散的成分。当然，当欲使用无菌水且欲维持为无菌，组合物和载剂也必须为无菌。也可制备可注射的悬浮液，其中可利用适当的液态载剂、悬浮剂等。适用于肠胃外使用的制剂包括可含有抗氧化剂、缓冲液、抑菌剂及溶解物的水性及非水性无菌注射溶液，使得制剂在欲使用的接受者的血液中为等渗压；以及可包括悬浮剂及增稠剂的水性及非水性无菌悬浮液。制剂可呈单位剂量容器或多剂量容器呈现，例如密封的安瓿及药瓶，以及可储存在冷冻干燥(冻干)的环境，只需要在使用之前加入无菌液态载体例如注射用水。临时的注射溶液及悬浮液可从先前描述种类的无菌粉末、粒剂及锭剂制备。使用活性化合物可从每天连续使用(静脉内点滴)至每天数次口服使用(例如Q丄D.)，且可包括口服、局部、眼部、肠胃外、肌肉内、静脉内、皮下、经皮肤(可能包括穿透增强试剂)、经颊以及栓剂使用，此外还有使用的路径，包括透过眼部路径。主题疗法的应用可为局部的，以在所要的位置使用。可使用各种技术来在所要的位置提供主题组合物，诸如注射、导管的使用、套针、投射管、普卢兰尼克(pluronic)胶体、支架、持续药物释放聚合物或其它提供内部通道的装置。当器官或组织因为从患者移出而可得，此器官或组织可被泡在含有主题组合物的培养基、可涂抹主题组合物至器官或可以任何方便的方法使用。可透过适于控制且持续释放组合物，以有效获得所欲局部或全身生理或病理效果的装置来使用血管生成抑制化合物。方法包括定位持续释放药物递送系统在一个区域，其中，试剂的释放为所需要的，以及使得试剂通过装置到所要治疗的区域。更具体地，透过适于直接植入到眼睛的玻璃体的眼部装置来使用血管生成抑制化合物。本发明的此装置令人惊讶的发现提供持续经控制释放的各种组合物来治疗眼睛而没有有害的局部或全身副作用的风险。本发明眼部递送的方法的目的为达到含在眼内装置的最大药物量，而减少其尺寸以延长植入物的持续期间。见例如美国专利案案号5,378,475;5,773,019;6,001,386;6,217,895;6,375,972以及6,756,058，和美国公开案案号20050096290及200501269448。其它递送的方法包括可被使用在眼内晶体以预防炎症或后囊混浊的眼部递送系统；可直接插入至玻璃体、视网膜底下或到巩膜的眼部递送系统，且其中，可藉由注射此系统或手术植入此系统而完成插入；持续释放药物递送系统；以及提供经控制及持续使用有效获得所欲局部效果或全身性生理效果或药理效果的试剂的方法，包括在所需要的位置手术植入持续释放药物递送系统。例子包括，但不限于下列持续释放药物递送系统，包括内槽，含有有效获得所欲局部效果或全身性生理效果或药理效果的有效量的试剂、内管，对试剂的通道为不渗透性，该内管具有第一端及第二端且覆盖至少一部份的该内槽，该内管具固定尺寸且以材料制成，以致该内管能够支持自己的重量、不渗透性膜，位于该内管的第一端，该不渗透性膜预防该试剂透过该内管第一端通过该内槽，而渗透性膜位于该内管第二端，该渗透性膜使得该试剂透过该内管第二端扩散出该内槽；使用本发明化合物至眼睛部分的方法，该方法包括下列步骤47植入持续释放装置以递送本发明化合物到眼睛的玻璃体或者使用本发明化合物到眼睛部分的可植入、持续释放装置；持续释放药物递送装置，包括a)药物核心，包含有效获得诊断效果或有效获得所欲的局部效果或全身性生理效果或药理效果的治疗有效量的至少一种第一试剂；b)至少一种单元杯状物，对该试剂的通过基本上为不渗透性，环绕且定义内部区间以接受该药物核心，该单元杯状物包括开放顶端与至少一种嵌壁式沟漕围绕至少该单元杯状物的某部分该开放顶端；c)渗透性栓塞，对该试剂的通过为渗透性，该渗透性栓塞定位在该单元杯状物的该开放顶端，其中，该沟漕与该渗透性栓塞互相作用，支撑它在适当的位置且关闭该开放顶端，该渗透性栓塞使得该试剂通过该药物核心，通过该渗透性栓塞，且通过该单元杯状物的开放顶端；以及d)至少一种第二试剂，有效获得诊断效果或有效获得所欲局部效果或全身性生理效果或药理效果；或持续释放药物递送装置，包括内核心，包含具有所需要的溶解度的有效量的试剂，以及聚合物包被层，该聚合物层对该试剂为渗透性，其中，该聚合物包被层完全覆盖该内核心。方法为特别适合治疗眼部症状诸如青光眼、增生性玻璃体视网膜病变、黄斑水肿包括糖尿病黄斑水肿、老年性黄斑部退化、糖尿病视网膜病变、葡萄膜炎、眼部血管新生、以及眼部传染病。装置也特别适合作为治疗遭受眼部组织浆菌症的个体的眼部装置使用，其中，手术植入该装置于眼睛的玻璃体。血管生成抑制化合物可与至少一种已知的其它治疗剂或该治疗剂医药上可接受的盐组合使用。可用于组合疗法的已知治疗剂的例子包括，但不限于皮质类固醇(例如可的松、泼尼松(prednisone)、地塞米松)、非类固醇抗炎症性药物(NSAIDS)(例如异布洛芬(ibuprofen)、塞来昔布(celecoxib)、阿斯匹灵(aspirin)、卩引哚美辛(indomethicin)、那普乐仙(naproxen))、烷化剂诸如白血福恩(busulfan)、顺铂(cis-platin)、丝裂霉素C(mitomycinC)、以及卡铂(carboplatin);抗有丝分裂剂诸如秋水仙碱、长春碱、太平洋紫杉醇、以及多烯紫衫醇(docetaxel);topoI抑制剂诸如喜树碱(camptothecin)以及拓扑替康(t叩otecan);topoII抑制剂诸如:多柔比星(doxorubicin)以及依托泊甙(etoposide);48RNA/DNA抗代谢物诸如5-氮杂胞苷(5-氮杂胞苷)、5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)以及甲氨碟呤(methotrexate);DNA抗代谢物诸如5-氟-2'-去氧-尿核苷、am-C、羟基尿素以及硫代鸟嘌呤；抗体诸如贺癌平⑧(Herceptin⑧)以及利妥昔⑧(Rituxan⑧)。其它可使用于组合疗法的已知抗癌症试剂包括马法兰(melphalan)、氯芥苯丁酸(chlorambucil)、环磷酰胺、依弗酰胺(ifosfamide)、长春新碱(vincristine)、米托胍腙(mitoguazone)、，乏艾霉素(epirubicin)、阿柔比星(aclarubicin)、t専来霉素(bleomycin)、米托葱酉昆(mitoxantrone)、依利替铵(elliptinium)、氟达拉滨(fludarabine)、奥曲肽(octreotide)、视网酸(retinoicacid)、黛莫芬(tamoxifen)以及阿拉i若新(alanosine)。活性化合物或其医药上可接受的盐也可与不会损害所需要的作用的其它活性材料混合，或与提供所需要的作用的材料(诸如其它抗癌试剂，以及在某些例子中，根据所需要的疗法或标的，抗生素、抗真菌剂、抗炎剂、抗病毒化合物或其它具有不同药理效果的试剂)混合。或者，除了至少一种已知癌症化疗剂以外，可使用本发明化合物。在一具体实施例中，实质上同时使用本发明化合物与至少一种已知癌症化疗剂，即同时或一个接着一个使用化合物，只要化合物同时在血液中达到治疗浓度。在另一个具体实施例中，根据个别的剂量安排，使用本发明化合物与至少一种已知癌症化疗剂，只要化合物在血液中达到治疗浓度。除了上述特别提及的成分以外，应了解本发明制剂可包括其它本领域中习知的试剂，具有关于讨论中的制剂类型，例如适于口服使用的制剂可包括调味剂。在某些医药剂型中，化合物的前药形式可为较佳的。本领域中的技术人员将了解如何轻易地修饰本发明化合物成为前药形式以帮助递送活性化合物至寄助有机体或患者的目标位置。常规工作者将利用前药形式的有利的药物动力参数，当可使用时，递送本发明化合物至寄助有机体或患者中的目标位置以增加化合物所预期的效果至最大值。较佳的前药包括衍生物，其中增加水性溶解度或活性运输通过内脏膜的基团添附至本文所述化学式的结构。见，例如Alexander,J.etal.JoMma/o/MWc/wa/C7ze脂'5^1988,31，318-322;Bundgaard,H.Z)as/g"。/尸rat/n^;Elsevier:Amsterdam,1985;pp1-92;Bundgaard，H.;Nielsen,N.M.Jb腦a/o/MWc/wa/C/z謹.勿1987,30,451-454;Bimdgaard，H.J7kx:/6ooA:Z>MgZ)es/g"Deve/opmeW;HarwoodAcademicPubl.:Switzerland,1991;pp113-191;Digenis,G.A.etal.//a涵oc^Expe"'附e"to/P/wrmaco/ogy1975，28，86-112;Friis,G.J.;Bundgaard,H.J7fexAoc^q/"DrwgDe*"awJZ)eve—me""2ed.;OverseasPubl.:Amsterdam,1996;pp351-385;Pitman,I.H.AfW"'""/ie化arc/z1981,1,189-214。前药形式可为活性的本身或可为经使用之后的代谢时，提供活体内活性治疗剂的前药。医药上可接受的盐的形式可为根据本发明包含在医药组合物的本发明化合物的较佳化学形式。可使用某些呈医药剂型的化合物作为预防疾病或症状显现的试剂。在某些医药剂型中，本发明化合物的前药形式可为较佳。特别是，在本文中，依赖可被转换成例如酰胺或其它基团的Q至C20酯基团或酰胺基团(特别是羟基、游离氨基或经取代的氮基团)的前药形式可为特别佳。可提供本发明化合物或其衍生物，包括这些试剂的前药形式呈医药上可接受的盐的形式。如本文所使用，术语医药上可接受的盐或错合物意指根据本发明活性化合物的适当盐或错合物，其保持母化合物的所需生物活性以及对正常细胞呈现有限的毒物效果的。此等盐的非限制性例子为(a)与无机酸(例如盐酸、溴酸、硫酸、磷酸、硝酸等)一起形成的酸加成盐以及与有机酸(诸如乙酸、草酸、酒石酸、琥珀酸、苹果酸、抗坏血酸、苯甲酸、鞣酸、扑酸、藻酸以及聚麸胺酸)一起形成的盐，此外还有；(b)与金属阳离子(诸如锌、钙、钠、钾等)一起形成的碱加成盐，此外还有许多。本文的化合物为商业上可获得的或可合成。如同可被有技艺的技术人员所了解，进一步合成本文化学式的化合物的方法对本领域的技术人员为显而易知的。此外，各种合成步骤可以替换的次序或顺序进行以得到所要的化合物。用于合成本文所述的化合物的合成化学转换及保护基的方法(保护及脱保护)在
技术领域：
中为已知的且包括例如，诸如描述在R.Larock,Cowpre/zera/veOgaw/c7hmsyb/7wa/7'om1,2nd.50Ed"Wiley-VCHPublishers(1999);T.W.GreeneandRG.M.Wuts,7V她c/7'veGraw/wz'wOrgaw'c^y"^ze"S,3rd.Ed.，JohnWileyandSons(1999);L.FieserandM.Fieser,F/eseri^'aserie(3ge她ybr(9rgaw'c/Sy涵e我JohnWileyandSons(1999);以及L.Paquette，ed.,五"qyc/opWao/ieage她》rOrgara'c5y涵as^,JohnWileyandSons(1995)，与其后续的版本中的方法。本发明化合物可含有一个或多个不对称中心，因此呈外消旋物及外消旋混合物、单一镜像异构物、个别非镜像异构物及非镜像异构混合物存在。所有此类化合物的异构形式很明显地包含在本发明中。本发明化合物可呈多互变异构形式呈现，在此等例子中，本发明明显地包括所有本文所述化合物的互变异构形式(例如环系统的烷基化可导致在多个位置烷基化，本发明明显地包括所有此等反应产物)。所有此等异构形式明显地包含在本发明中。本文所述的化合物的所有结晶形式明显地包含在本发明。较佳的单位剂量制剂为含有如本文上述所述使用成分的每日剂量或单位、每日次剂量或其适当的部分的制剂。以本发明血管生成抑制化合物及/或本发明组合物治疗病症或疾病的剂量疗法为依据多种因素，包括疾病的类型、年龄、体重、性别、患者的医学症状、症状的严重性、使用的路径及所用的特定化合物。因此，剂量疗法可为多变，但可使用标准方法常规地决定。对个体使用的量及剂量疗法将根据许多因素诸如使用的模式、所治疗症状的性质、所治疗个体的体重以及处方医师的判断。根据本发明的治疗活性制剂所包含的化合物量为治疗传染病或症状的有效量。一般而言，在剂型中本发明较佳化合物的治疗有效量通常范围在患者的稍微少于约0.025mg/kg/天至约2.5g/kg/天，较佳为约0.1mg/kg/天至约100mg/kg/天或颇多，端看所使用的化合物，所治疗的症状或传染病及使用的路径，然而此剂量范围的例外也被本发明所考量。在其最佳的形式中，以范围为约1mg/kg/天至约100mg/kg/天的量使用本发明化合物。化合物的剂量将依据所治疗的症状、特定化合物以及其它临床因素诸如患者的重量及症状以及化合物的使用路径而定。可了解本发明具有在人类及兽医用途的应用。对人类口服使用，介于约0.1及100mg/kg/天，较佳为介于约l及100mg/kg/天的剂量一般为足够的。当药物递送为全身性而非局部时，此剂量范围一般产生活性化合物有效血液程度浓度范围为患者血液的少于约0.04至约400微克/cc或更多。习知以任何适当的单元剂型使用化合物，包括，但不限于每单元剂型含有1至3000mg，较佳为5至500mg的活性成分的单元剂型。10至250mg的口服剂量通常为合宜的。在药物组合物中的活性化合物浓度将依据药物的吸收、分布、失活及排泄率，以及其它本领域技术人员已知的因素而定。注意到剂量值也随着所要缓和的症状的严重性而异。进一步了解对于任何特殊个体，特定剂量疗法应随着时间根据个体需要及使用或监督组合物使用者的专业判断而调整，而本文所提出的浓度范围仅为例示，不欲限制所主张组合物的范畴及实施。可一次使用活性成分或可分成数个较小剂量在不同的时间间隔使用。在某些具体实施例中，每天一次使用化合物；在其它具体实施例中，每天两次使用化合物；在又其它具体实施例中，每二天一次、每三天一次、每四天一次、每五天一次、每六天一次、每七天一次、每两周一次、每三周一次、每四周一次、每二个月一次、每六个月一次或每年一次使用化合物。给药间隔可根据个别患者的需要而调整。对于较长间隔的使用，可使用长期释放制剂或储存制剂。可使用本发明化合物治疗为急性的疾病及疾病症状，且也可用来治疗慢性症状。在某些具体实施例中，使用本发明化合物期间超过二周、三周、一个月、二个月、三个月、四个月、五个月、六个月、一年、二年、三年、四年或五年、十年或十五年；或者例如任何范围在天、月或年的时期，其中该范围的低点为任何介于14天及15年的期间，以及该期间的高点为介于15天及20年(例如4周及15年，6个月及20年)。在某些例子中，在患者余生中使用本发明化合物为有利的。于较佳具体实施例中，患者经监视以检查疾病或病症的进行，因而调整剂量。于较佳具体实施例中，根据本发明的治疗有效达至少二周、三周、一个月、二个月、三个月、四个月、五个月、六个月、一52年、二年、三年、四年或五年、十年、十五年、二十年或个体的余生。从阅读前述与本文相符建构的详细具体实施例的描述，结合伴随的图示，本发明的又其它目的、特征及伴随优点对本领域技术人员而言为显而易知的。本发明也提供医药包装或试剂盒，包括以一种或多种本发明医药组合物的成分填充的一个或多个容器。与此容器相关的可为呈管理制药或生物产物的制造、使用或贩卖的政府机构规定的形式的通知书，此通知书反映出制造、使用或贩卖的机构许可人类使用。此外，可利用本发明的多肽与其它治疗化合物结合。本发明也提供治疗或预防与血管生成相关的其疾病或病症(或征候)的试剂盒。在一具体实施例中，试剂盒包括有效量的呈单元剂型的血管生成抑制化合物，和对遭受与血管生成有关的疾病或病症或其征候或易受与血管生成有关的疾病或病症或其征候影响的个体使用血管生成抑制化合物的说明书，其中，有效量的血管生成抑制化合物为少于500mg的化合物。于较佳具体实施例中，试剂盒包括无菌容器，其含有血管生成-抑制化合物；此等容器可为盒子、安瓿、瓶子、药瓶、管子、袋子、囊袋、透明塑料包装或其它本领域中已知的合适容器形式。此等容器可由塑胶、玻璃、层合纸、金属箔或其它适合容纳药剂的材料。说明书一般包括关于血管生成抑制化合物于治疗与血管生成有关的疾病或病症或其征候的使用的资讯；于较佳具体实施例中，说明书包括下列的至少一个血管生成抑制化合物的描述；于治疗与血管生成有关的疾病或病症或其征候的剂量安排及使用；留心事项；警告事项；指示；禁忌；剂量过量资讯；有害反应；动物药理学；临床研究；及/或文献。可直接印刷说明书于容器上(当呈现时)或说明书呈施用在容器上的标签或作为分开的印刷品、小册子、卡片或折叠的印刷品，提供在容器中或与容器一起提供。在下列实施例中将进一步描述本发明。应了解这些实施例仅为说明的目的且不以任何方式被建构成限制本发明。材料及方法资料库建构。FreedomoflnformationAct要求所得的32,000个FDA药物许可经压縮成3,400个独特的药物制剂。药物是购自Sigma,SpectrumChemicals,MPBiomedicals,TheJohnsHopkinsHospitalpharmacy,Biomol,andTocris。使用DMSO、水或乙醇作为溶剂制造10mM的储备溶液。最终浓度为10的药物经配置于96孔盘且经筛选。细胞与药物一起培养36小时且以1pCi[3司-胸腺嘧啶核苷脉冲达8小时测量增生，接着吸收至玻璃滤器且闪烁计数。统计分析。一式三份进行ICs。测量，且使用四参数对数分析来分析。数值以中间值+A标准误差呈现。使用学生T检验计算P值。使用标准试验进行IC5o测量，且包括描述于GilbertHJ,LoweCR,DrabbleWT.BiochemJ.1979，183:481-94;以及Xiang,B.,Taylor,J.C,andMarkham,G.D.J.Biol.Chem.,271,1435(1996)的试验；其内容以引用方式并入本文。半定量RT-PCR。使用商业试剂盒(Roche)制备来自近致密增生HUVEC(lx106)细胞的RNA，且使用1吗的总RNA于反转录反应(SuperscriptII,Invitrogen)中。藉由加入等量的基因特异性引物及Taq聚合物酶(Promega)放大cDNA。在含有1:40,000溴化乙锭的1%琼脂糖胶显现15的此反应。IMPDH-1及IMPDH-2siRNA关闭。pLVV-Hl慢病毒载体为根据我们之前的pFUP-U6慢病毒载体(Pan,F.,Ye,Z.,Cheng,L.&Liu，J.0.(2004)/所o/.C&m.279,14477-14480)的经修饰变型。被命名为双拷贝设计的siRNA慢病毒载体。新载体的特征为(l)载体含有在CMV启动子的控制下的内标志EGFP;(2)含有Hl启动子的组合体经克隆于pFUP的3'U3区。在反转录期间，使用5'LTR的3'同系物作为样版合成5'LTR的U3区，导致并入在转导细胞基因组中的原病毒的siRNA组合体复制。关于IMPDH的RNA干扰，对各IMPDH异形体的三个不同区域设计且测试寡核苷酸。选出最佳的一个。shRNA关闭的寡核苷酸序列如下。对于IMPDH-I，正义股5'-CTATCTTCAGTGGTCTTACttcaagagaGTAAGACCACTGAAGATAGTTTTTT-3'(前19个核苷酸对应人类IMPDH-1cDNA(NM_00883.2)的544至562，其后接着9-核苷酸连接子(小写字母)、互补序列及五个T)。反义股AAAAAACTATCTTCAGTGGTCTTACtctcttgaaGTAAGACCACTGAAGATAGGGCC陽3'。关于IMPDH-2，正义股5'-GATGATGAGCTTGTGGCCAttcaagagaTGGCCACAAGCTCATCATCTTTTTT-3'(前19个核苷酸对应人类IMPDH-2cDNA(BC006124.1)的683至701)。反义股5'-AAAAAAGATGATGAGCTTGTGGCCAtetcttgaaTGGCCACAAGCTCATCATCGGCC-3'。293T细胞株培养在补充10%FBS的DMEM培养基。如下藉由293T细胞的暂时性转染产生重组慢病毒。简单来说，近致密293T细胞(6孔盘的各孔)与2昭的慢病毒载体、1.5jig的pCMV-AR8.91以及0.5吗的pMD2G-VSVG藉由lipofectamine2000共转染。在转染后24小时及48小时收集含有重组慢病毒的上清液。关于转导，在含有重组慢病毒的培养基加入之前，将HUVEC置于6孔盘(8x105细胞/L)且培养在37。C达12小时。接在24小时培养后，细胞再经转导一次。五天后，收集细胞且以RT-PCR、西方墨点法及细胞周期分析来分析。活体内血管生成。从NCI购买母的C57BL/6NCr5周大、25至30g的小鼠且以JohnsHopkinsACUC程序处理。在所有动物实验中，使用MPA前药吗替麦考酚酯静脉内制剂(Roche)。小鼠经药物前处理三天，之后植入含有100ng/mLVEGF及150ng/mLbFGF的0.5mL的基质胶(BDBiosciences)。每天持续药物治疗达10天、牺牲小鼠且收集栓子、固定在中性缓冲的福马林中以及做处理以用于使用MAS-三色染色的组织学。以100X照下整个基质胶栓子且计算每视野红血球填充的血管。肾脏细胞肿瘤模式。从NCI购买母的BALB/C5至6周大、25至30小鼠。在50]iL50。/。PBS中对数成长的RENCA细胞(5x105)，透过在55左侧面的切口将50。/。基质胶注入至肾脏次包膜(subcapsule)(Drevs,J.,Hofmann,I"Hugenschmidt,H.,Wittig，C,Madjar,H.,Muller,M.，Wood,J.,Martiny-Baron，G,Unger,C.&Marme,D.(2000)Ca廳rL60,4819-4824.)。在手术后3.5周牺牲小鼠且将原发性肿瘤解剖并固定用于免疫组织化学技术。关于CD31分析，在每个肿瘤选择带有最高程度血管生成的8个视野，以使用ImageProPlussoftware(MediaCybernetics)定量，且以CD31阳性血管所占领的平均百分比面积代表。结果图1以MPA抑制HUVEC以及以鸟嘌呤逆转。(A)霉酚酸的结构。(B)以MPA抑制HUVEC增生，以[3司-胸腺嘧啶核苷并入测量。藉由添加10pM(—及20pM(A)的外因性鸟嘌呤部分逆转MPA抑制(令)，然而，甚至在最高测试浓度，50piM("，一些抑制还是存在。(Q以MPA抑制JurkatT细胞增生，以[3H]-胸腺嘧啶核苷并入测量。添加10pM外因性鸟嘌呤(—未影响MPA抑制(令)，但是与HUVEC相比，添加20pM(V)及50(iM(令)的鸟嘌呤完全逆转MPA抑制(命)。(D)以DMSO媒齐U、显示Gl/S细胞周期中止的1MPA(E)或者1MPA+50鸟嘌呤核苷(F)处理的HUVEC细胞周期分析。添加外因性鸟嘌吟核苷逆转MPA-诱导Gl/S细胞周期中止。图2在HUVEC以shRNA选择性关闭IMPDH-1及IMPDH-2。(A)在HUVEC中IMPDH-1及IMPDH-2关闭的RT-PCR。IMPDH-1及IMPDH-2shRNA载体完全且选择性的停止HUVEC中IMPDH基因表现。(B)以转染空的载体、sh-IMPDH-l(C)、sh-IMPDH-2(D)以及sh-IMPDH-l+sh-IMPDH-2(E)的HUVEC细胞周期分析，显示类似于以MPA处理所观察到的Gl/S中止。此Gl/S中止在shIMPDH-l构筑体更显著。图3活体内MPA抑制血管生成。(A)在以媒剂(n=7)或60mg/kg/天MPA(n-7)(B)处理的小鼠中基质胶栓子的代表性影像。(C)从已证实新血管形成(100X倍率，200X插图)的载体或MPA(60mg/kg/天s.c.)(D)所处理的小鼠的基质胶栓子MAS-三色染色。显示新血管形成69。/。的降低(p〈0.002)(E)。图4MPA抑制肿瘤相关的血管生成。(A)从以媒剂(11=7)，左边，56或以120mg/kg/天MPA(n=8)，右边，所处理的小鼠的代表性原发性RENCA肿瘤，显示肿瘤尺寸减少。(B)从控制组小鼠的代表性RENCA肿瘤H&E横断面(100x)显示密集的血管生成，带有以CD31染色所强调的血管。相较之下，与控制组相比，以120mg/kg/天MPA处理且以H&E和CD31染色的小鼠代表性肿瘤剖面显示减少的血管生成。(C)在以120mg/kg/天(p<0.001)MPA处理的小鼠中，每200X显微镜视野CD31阳性面积的定量显示49%的减少。创造1,850个FDA许可的药物以及600个在外国经许可进入临床的药物或是进入第II期临床试验的药物的资料库。为了在已知的药物中发现新的血管生成抑制剂，使用[3司-胸腺嘧啶核苷并入筛选资料库内抑制人类脐静脉内皮细胞(HUVEC)。初始的筛选10pM(最终浓度)的药物显示超过100个药物呈现至少50%抑制。排除已知细胞毒性的药物诸如太平洋紫杉醇及秋水仙碱或者限制于局部使用的药物之后，留下几个药物。最有潜力的抑制剂之一为霉酚酸(MPA)(图1A)。在HUVEC增生，MPA的IC50为99.2(土5.2)nM(图5B)。虽然MPA先前已显示抑制内皮细胞(15，16)，此抑制的分子基础仍然不清楚。并未显示MPA是否影响活体内血管生成。为解决这些问题因此开始一系列的实验。MPA为广为使用在预防移植器官排斥的免疫抑制药物(Lipsky，J.J.(1996)丄朋c"348,1357-1359.)。在免疫系统作用的机制已建立一在T及B淋巴球中MPA抑制嘌呤的重新生物合成(Allison,A.C.&Eugui,E.M.(2000)/www"op/zwmacofogv47,85-118.)。因为在T及B细胞中替代核苷酸补救路径消失，MPA被认为藉由在Gl/S过渡时期导致细胞周期中止而专一地抑制细胞的增生(Eugui,E.M.,Almquist,S.J.,Muller，C.D.&Allison,A.C.(1991)/wwu/"o/.33,161-173.)。因此，进行在鸟嘌呤存在及不存在下，HUVEC与JurkatT细胞对MPA敏感度的比较。如图1C所示，MPA以ICso值128(士6.1)nM抑制JurkatT细胞，比得上先前报导在人类周边血液T及B淋巴球中的IC5o值(Eugui,E.M.,Almquist,S.J.,Muller,C.D.&Allison,A.C,(1991)Scawd//mmww/.33:161-173.)。添加20jiM或超过20(iM的鸟嘌呤使得JurkatT细胞抵抗MPA。类似于JurkatT细胞，抑制HUVEC增生也可被鸟嘌呤以剂量依赖性方式逆转(图1B)。然而，不像JurkatT细胞，HUVEC对鸟嘌呤比较不敏感，原因仍然不知道。类似的MPA抑制逆转也可在加入外因性鸟嘌呤核苷与去氧鸟嘌呤核苷的HUVEC及JurkatT细胞见到(未显示数据)。已显示MPA在活化的T及B淋巴球Gl导致细胞周期中止(Laliberte:J"Yee,A.,Xiong，Y.&Mitchell,B.S.(1998)S/ood91,2896-2904.)。因此，检验MPA对内皮细胞周期进行的影响。相较于控制组细胞，以1pM的MPA处理HUVEC致使在Gl期的细胞数量增加(81%对71%)以及在S期(6.5%对12%)及G2/M期(12.4%对17.8%)细胞数量对应减少，显示MPA在HUVEC类似于在T及B细胞中，也导致Gl阻滞(图1D、E)。在HUVEC添加50nM鸟嘌呤核苷完全逆转MPA的细胞周期影响(图1F)。总结，这些结果强烈地建议嘌呤生物合成的阻滞是MPA抑制HUVEC的原因，类似于T及B细胞。在T及B细胞中MPA的分子目标已明确建立为肌苷一磷酸盐脱氢酶(IMPDH)，其催化NAD+-依赖性转换肌苷5'-—磷酸盐成黄嘌呤核苷5'-—磷酸盐(Allison,A.C.&Eugui，E.M.(2000)/画w"o卢r羅co/ogy47,85-118.)。在人类已知的二种IMPDH异形体，命名为第1型及第2型酵素。而IMPDH-1为基本表现，IMPDH-2经诱导在一些经受活性增生的肿瘤细胞种类(Collart,F.R.,Chubb，C.B.,Mirkin,B.L.&Huberman，E.(1992)52,5826-5828.)。使用RT-PCR评估在活性增生HUVEC中二异形体的表现。虽然也侦测到IMPDH-2mRNA，但发现IMPDH-1在HUVEC为显著表现的异形体(未显示数据)。此表现模式类似于在周边白血球中，但与在其中IMPDH-2更大量表现的大部分其它组织不同(Senda,M.&Natsumeda,Y.(1994)h>54,1917-1926.)。为了测定是否抑制任一IMPDH异形体为MPA影响HUVEC的原因，各个异形体以RNA干扰关闭。为了避免使初级HUVEC经受习知转染方法相当严酷的环境，使用慢病毒递送异形体-特异性shRNA至HUVEC(Pan,F.，Ye，Z.,Cheng，L.&Liu,J.0.(2004)/祝o/.C/zem.279,14477-14480,Lois,C，Hong，E.J"Pease,S.,Brown,E.J.&Baltimore,D.(2002)5We"ce295，868-872)。当测试各IMPDHcDNA的三个不同区域，至少发现一个shRNA构筑体带高特异性有效地阻止58任一IMPDH-1或IMPDH-2的表现(图2A)。以带有IMPDH-1及IMPDH-2的shRNA的慢病毒混合物转导HUVEC致使关闭两个异形体的mRNA(图2A)与蛋白质(未显示数据)。之后测定在HUVEC的细胞周期上二个IMPDH异形体关闭的效果。如图2B至C所示，IMPDH-1的关闭足以导致细胞周期中止在Gl。有趣地，IMPDH-2的关闭显露导致在S期进行中明显的延迟，而不是Gl阻滞(图2D)。不令人惊讶地，两个IMPDH异形体的关闭也致使HUVEC在Gl的累积(图2E)。这些观察证实IMPDH-1为内皮细胞MPA的目标。为了测试活体内MPA作为抗血管生成的抑制剂的效力，使用先前在鼠科移植模式中所用来证实免疫抑制的剂量在小鼠中执行基质胶栓子血管生成试验(vanLeeuwen,L.,Guiffre,A.K.,Sewell，W.A.,Vos，B.J.:Rainer，S.&Atkinson,K.(1997)7>認卢齒细64,1097-1101,Fahmy，R.G.,Dass,CR.,Sun,L.Q.，Chesterman，C.N.&Khachigian,L.M.(2003)A^.AfW.9,1026-1032)。含有VEGF及bFGF的基质胶栓子经皮下植入至小鼠。以食盐水媒剂处理控制组，而以60或120mg/kg/天的药物处理MPA组。IO天后，来自控制组小鼠的栓子显示密集的血管新生，其以肉眼(图3A)及显微镜(图3C)均可见。相较之下，以MPA处理的小鼠具有显著较少的新血管形成(图3B、D)。为了定量这些差异，我们计算每100X视野中的红血球填充血管(图3E)(Fahmy，R.G.,Dass,C.R.，Sun,LQ.，Chesterman,C.N.&Khachigian,L.M.(2003)淑9,1026-1032)以及观察相较于媒剂控制组，以MPA处理的小鼠中，新血管形成减少69%(p<0.002)。因此，MPA能够在活体内以治疗可达成剂量抑制血管生成。在一些其它疾病中，血管生成与肿瘤生长有关。虽然在培养及小鼠异体移植实验中MPA抑制快速生长肿瘤细胞株(Tressler,R.J.,Garvin，L.J.&Slate,D.L.(1994)/"A乂Owcw57,568-573,Carter,S.B.,Franklin,T.J.,Jones,D.R,Leonard,B.J.,Mills,S.D.,Turner,R.W.&Turner,W.B.(1969)A^we223,848-850)，MPA是否也影响肿瘤相关的血管生成为不清楚的。我们测定MPA在鼠科肾细胞癌(RENCA)模式中抑制肿瘤相关血管生成的效力(Salup,R.R.&Wiltrout,R.H.(1986)Ca"cer46,3358-3363)。MPA以剂量-依赖性方式抑制原发性肿瘤的生长，导致以60mg/kg/天，分别在体积及重量上34%及27%的减少，以及以120mg/kg/天，在体积及重量上均64。/。的减少(p<O.OOl)(图4A)。以120mg/kg/天，MPA所致的肿瘤生长减少伴随每200X视野CD31阳性染色血管的面积48。/。减少(p<0.001)。如图4B、C所示，来自控制组动物的肿瘤中CD31阳性血管为大量的，以120mg/kg/天的MPA处理致使原发性肿瘤中CD31阳性血管的显著减少。这些结果证实MPA能够减少活体内肿瘤-诱导的血管生成。所有本文所引用的文献，不论是印刷品、电子形式、电脑可读取储存媒体或其它形式全部明确地以引用方式并入，包括但不限于摘要、文章、期刊、出版物、教科书、论文、技术数据表、网际网路网站、数据库、专利案、专利申请案以及专利公开案。本发明的某些化合物可呈特定几何形式或立体异构形式存在。本发明考量所有此等化合物，包括顺式及反式异形体、R-及S-镜像异构物、非镜像异构物、(D)-异形体、(L)-异形体、其外消旋混合物及其其它混合物，均落入本发明的范畴。额外的不对称碳原子可存在于取代基诸如烷基。所有此等强化异形体，以及其外消旋混合物均亦为包含在本发明。已描述本发明的一些具体实施例。本文的具体实施例包括单独描述的具体实施例或与本文其它描述的具体实施例组合的具体实施例。然而，将了解可在不背离本发明的精神与范畴下做出各种修饰。此外，其它具体实施例在下列权利要求的范畴中。权利要求1.一种抑制个体体内第1型IMPDH的方法，该方法包括下列步骤向经确定需要第1型IMPDH抑制剂的个体使用有效量的第1型IMPDH抑制剂化合物，该第1型IMPDH抑制剂化合物为第1型IMPDH抑制剂、核苷类似物、式I的咪唑、式II的三唑、三氟尿苷、达那唑或天冬酰胺酶；其中，该个体并未经受与第II型IMPDH有关的免疫抑制副作用。2.—种抑制个体体内血管生成的方法，该方法包括下列步骤向经确定需要抑制血管生成的个体使用有效量的抗血管生成的第1型IMPDH抑制剂化合物，该第1型IMPDH抑制剂化合物为第l型IMPDH抑制剂、核苷类似物、式I的咪唑、式II的三唑、三氟尿苷、达那唑或天冬酰胺酶；其中，该个体并未经受与第II型IMPDH有关的免疫抑制副作用。3.—种第1型IMPDH抑制剂化合物在制备用于抑制或减少患者体内第1型IMPDH的药物的用途，该第1型IMPDH抑制剂化合物为第1型IMPDH抑制剂、核苷类似物、式I的咪唑、式II的三唑、三氟尿苷、达那唑或天冬酰胺酶；其中，该患者并未经受与第II型IMPDH有关的免疫抑制副作用。4.一种植入于患者体内且持续释放第1型IMPDH抑制剂化合物达至少30天的期间的持续释放装置，其中，该第1型IMPDH抑制剂化合物为第1型IMPDH抑制剂、核苷类似物、式I的咪唑、式II的三唑、三氟尿苷、达那唑或天冬酰胺酶；其中，该患者并未经受与第II型IMPDH有关的免疫抑制副作用。5.—种适于植入于患者眼部或植入于邻近患者眼部的持续释放药物装置，该药物递送装置包括(i)包括第1型IMPDH抑制剂、核苷类似物、式I的咪唑、式II的三唑、三氟尿苷、达那唑或天冬酰胺酶的第1型IMPDH抑制剂药物核心；(ii)在该核心周围配置的非渗透性包被，其对第1型IMPDH抑制剂化合物的通道实质上为非渗透性，于其中具有一个或多个允许第1型IMPDH抑制剂化合物扩散的开口，且其在体液中实质上为不溶性且为惰性，并与身体组织相容；以及视需要的(iii)透过在该不渗透性包被中的该开口，配置于第1型IMPDH抑制剂化合物的流动路径中的一种或多种渗透性聚合物膜或包被，该渗透性聚合物为可穿过第1型IMPDH抑制剂化合物的通道，且其在体液中实质上为不溶性且为惰性，并与身体组织相容；其中，该不渗透性包被及渗透性聚合物膜或包被经配置在该药物核心的周围，以致于当植入时，自该装置产生以实质上固定的速率释放第1型IMPDH抑制剂化合物；其中，该患者并未经受与第II型IMPDH有关的免疫抑制副作用。6.—种于患者体内积存注射且持续释放第1型IMPDH抑制剂化合物达至少30天期间的持续释放的制剂，其中，该制剂包括黏胶制剂，包括生物腐蚀性及生物相容性聚合物；以及溶解或散布于其中的抗血管生成的第1型IMPDH抑制剂试齐U，其中抗血管生成的试剂为第1型IMPDH抑制齐lJ、核苷类似物、式I的咪唑、式II的三唑、三氟尿苷、达那唑或天冬酰胺酶；其中，该患者并未经受与第II型IMPDH有关的免疫抑制副作用。7.如权利要求1或2的方法、权利要求3的用途、权利要求4或5的装置或权利要求6的制剂，其中，该个体或患者并未经受胃肠副作用。8.如权利要求1或2的方法、权利要求3的用途、权利要求4或5的装置或权利要求6的制剂，其中，以有效治疗视网膜母细胞瘤、黄斑囊样水肿(CME)、渗出型老年黄斑变性(AMD)、糖尿病视网膜病变、糖尿病黄斑水肿或眼部炎症性病症的量提供该抗血管生成的第1型IMPDH抑制剂化合物。9.如权利要求1或2的方法、权利要求3的用途、权利要求4或5的装置或权利要求6的制剂，用于治疗肿瘤或癌症生长(肿瘤形成)、皮肤病症、血管新生以及炎症性与关节炎疾病。10.如权利要求1或2的方法、权利要求3的用途、权利要求4或5的装置或权利要求6的制剂，用于治疗真皮、表皮、子宫内膜、视网膜、手术伤口、胃肠道、脐带、肝脏、肾脏、生殖系统、淋巴系统、中枢神经系统、乳房组织、泌尿道、循环系统、骨头、肌肉或呼吸道。11.如权利要求1或2的方法、权利要求3的用途、权利要求4或5的装置或权利要求6的制剂，用于消除或减少患者体内正常但不需要的组织。12.如权利要求11的方法、用途、装置或制剂，用于减肥。13.如权利要求1或2的方法、权利要求3的用途、权利要求4或5的装置或权利要求6的制剂，其中，该第1型IMPDH抑制剂在内皮细胞中具有少于约l微摩尔浓度、抑制第1型IMPDH的Ki。14.如权利要求1或2的方法、权利要求3的用途、权利要求4或5的装置或权利要求6的制剂，其中，该第1型IMPDH抑制剂具有用于抑制该第1型IMPDH的异形体(第1型IMPDH)的Ki，该Ki为超过2倍的小于用于抑制内皮细胞中第II型异形体(第II型IMPDH)的抑制剂的Ki。15.如权利要求1或2的方法、权利要求3的用途、权利要求4或5的装置或权利要求6的制剂，其中，该第1型IMPDH抑制剂具有用于抑制该第1型IMPDH的异形体(第1型IMPDH)的EC50该EC50为超过2倍的小于用于抑制内皮细胞中第II型异形体(第II型IMPDH)的抑制剂的EC50。16.如权利要求1或2的方法、权利要求3的用途、权利要求4或5的装置或权利要求6的制齐li其中，在内皮细胞发现该第I型IMPDH17.如权利要求1或2的方法、权利要求3的用途、权利要求4或5的装置或权利要求6的制剂，其中，以产生血清浓度至少50%小于用于在淋巴球中抑制第1型IMPDH的抑制剂的EC50的剂量提供该第1型IMPDH抑制剂。18.如权利要求1或2的方法、权利要求3的用途、权利要求4或5的装置或权利要求6的制剂，其中，该第1型IMPDH抑制剂为核苷19.如权利要求18的方法、用途、装置或制剂，其中，该第1型IMPDH抑制剂为嘌吟衍生物。20.如权利要求19的方法、用途、装置或制剂，其中，该嘌呤衍生物为如式III的化合物其中，各X独立地为O、S、S(O)、S(0)2、N(Rk)、C(O)、C(S)、C(NR)、C(NR)NRk、C(0)NRk、C(0)NRkNRk、C(O)O、OC(O)、OC(O)O、(C(Rg)(Rg)m、(C(Rg)(Rg))mNRk、(C(Rg)(Rg))mO、(C(Rg)(Rg))mS(0)p、NRkC(0)、NRkC(0)0、OC(O)NRk或不存在；各RJ虫立地为H、视需要经取代的烷基、视需要经取代的环烷基、视需要经取代的环基、视需要经取代的杂环烷基、视需要经取代的杂环基、视需要经取代的芳基、视需要经取代的杂芳基、视需要经取代的芳烷基、视需要经取代的杂芳烷基、卤、卤烷基、氨基类似物。烷基、氰基、硝基或视需要经取代的垸基羰基烷基；Rg，于每次出现，独立地为H、视需要经取代的烷基、视需要经取代的烯基、视需要经取代的炔基；视需要经取代的环基、视需要经取代的环烷基、视需要经取代的杂环基、视需要经取代的杂环烷基、视需要经取代的芳垸基、视需要经取代的杂芳烷基、视需要经取代的芳基、视需要经取代的杂芳基、卤垸基、羟基烷基、烷基羰基烷基、巯基烷基、氨基烷基、磺醯基烷基、磺醯基芳基、硫基烷氧基、卤、氰基、硝基、亚硝基或叠氮；以及Rk，于每次出现，独立地为H、视需要经取代的烷基、视需要经取代的烯基、视需要经取代的炔基、视需要经取代的环基、视需要经取代的环烷基、视需要经取代的杂环基、视需要经取代的杂环烷基、视需要经取代的芳烷基、视需要经取代的杂芳烷基、视需要经取代的芳基或视需要经取代的杂芳基。21.如权利要求1或2的方法、权利要求3的用途、权利要求4或5的装置或权利要求6的制剂，其中，该第1型IMPDH抑制剂能够活体外与该第1型IMPDH活性部位的氨基酸残基Arg253、lie45以及Tyr282互相作用。22.如上述权利要求中任一项的方法、用途、装置或制剂，其中，该第1型IMPDH化合物抑制该内皮细胞增生。23.如上述权利要求中任一项的方法、用途、装置或制剂，其中，该第1型IMPDH化合物抑制该内皮细胞的Gl/S细胞周期进行。24.如上述权利要求中任一项的方法、用途、装置或制剂，其中，该第1型IMPDH化合物减少新的血管形成。25.如上述权利要求中任一项的方法、用途、装置或制剂，进一步包括额外的治疗剂。26.如权利要求25的方法、用途、装置或制剂，其中，该额外的治疗剂为血管生成抑制化合物。27.如权利要求25的方法、用途、装置或制剂，其中，该额外的治疗剂为抗癌化合物。28.如上述权利要求中任一项的方法、用途、装置或制剂，其中，使用该第1型IMPDH抑制剂化合物的歩骤包括口服、局部、肠胃外、静脉内或肌肉内使用该化合物。29.如权利要求28的方法、用途、装置或制剂，其中，以经控制且持续释放进行该使用。30.如上述权利要求中任一项的方法、用途、装置或制剂，其中，使用该第1型IMPDH抑制剂化合物的步骤包括以约0.1至100mg/kg/天的剂量使用该化合物。31.如上述权利要求中任一项的方法、用途、装置或制剂，其中，使用该第1型IMPDH抑制剂化合物的步骤包括以少于约500mg/天的剂量使用该化合物。32.—种试剂盒，包括有效量的呈单元剂型的第1型IMPDH抑制剂化合物，以及使用该第1型IMPDH抑制剂化合物至经确定需要以第1型IMPDH抑制剂治疗的个体的说明书。33.如上述权利要求中任一项的方法、用途、装置或制剂，包括下列步骤使用有效量的含有第1型IMPDH抑制剂化合物及医药上适合的赋形剂的组合物以治疗疾病或病症。34.如权利要求33的方法，其中，该疾病或病症为肿瘤或癌症生长(肿瘤形成)。35.如权利要求33的方法，其中，该疾病或病症为眼癌、直肠癌、大肠癌、子宫颈癌、前列腺癌、乳癌和膀胱癌、口腔癌、良性肿瘤和恶性肿瘤、胃癌、肝癌、胰脏癌、肺癌、子宫体、卵巢癌、前列腺癌、睪丸癌、肾癌、脑/CNS癌症(例如神经胶瘤)、喉癌、皮肤黑色素瘤、急性淋巴细胞性血癌、急性骨髓性白血癌、依汶氏肉瘤、卡波西氏肉瘤、基底细胞癌和鳞状上皮细胞癌、小细胞肺癌、绒毛膜癌、横纹肌肉瘤、血管肉瘤、血管内皮瘤、威尔姆氏肿瘤、神经胚细胞瘤、口腔/咽头癌、食管癌、喉头癌、淋巴瘤、神经纤维瘤病、结节性硬化症、肝血管瘤以及淋巴血管生成。全文摘要本发明提供抑制第1型IMPDH的方法，以及治疗或预防与第1型IMPDH有关的疾病或病症(或其征候)，其中，对个体使用第1型IMPDH抑制剂化合物。文档编号A61K31/70GK101500579SQ200780018460公开日2009年8月5日申请日期2007年3月20日优先权日2006年3月20日发明者C·宗,D·J·苏利万,J·刘申请人:约翰·霍普金斯大学