促进毛发生长的组合物的制作方法

专利名称：：促进毛发生长的组合物的制作方法
技术领域：
：本发明提供了促进毛发生长、以及治疗指甲脆化和皮肤状况的组合物和方法。该组合物通常包含至少一种甲硫氨酸类似物或衍生物。
背景技术：
：毛发脱落和脱发是哺乳动物的常见烦恼。超过40%的男性和接近15%的女性会发生一定程度的毛发脱落或脱发。直到近年来，随着对遗传学和性激素化学性质的大量了解，才阐明造成毛发脱落的一些原因。尽管毛发脱落可能由多种短期情况如化疗、发热或节食等导致，但造成人毛发脱落最普遍原因是遗传和激素共同造成的。在男性中，这种类型的毛发脱落，也称为男性脱发或雄激素性秃发，占所有毛发脱落的95%以上。雄激素性秃发的确切原因仍旧未知。但显然的是，除了遗传原因，雄激素(例如，睾酮和二氢睾酮)水平扮演了重要角色。简单地说，个体的雄激素水平越高则越容易脱发。在雄激素性秃发中，产生健康的末稍毛发的毛囊开始产生具有柔软羽干的较细、较短、比较脆弱的毛发。最终，这些毛囊仅产生细小的、几乎看不见的、短的絨毛，或者它们可能彻底死亡。造成常见毛发脱落形式的就是这些毛囊首先鬓角回縮，然后顶部稀薄，接着头顶出现秃斑，最终头顶没有头发。通常，即便遗传性毛发脱落程度较为严重，但头两侧和后面的头发还在。不考虑毛发脱落或脱发的确切原因，一点是肯定的无论人吃什么，他们的生活方式如何，或者他们摄取何种维生素，他们长出的毛囊不会超过出生时的约150,000个。毛囊长出头发。当某人的遗传程序为在达到一定年龄停止生长时，他们开始产生较薄、较短和较轻的头发。最终它们完全停止产生新的头发。当我们头部某一部分足够多的毛囊都这样做时，就出现变薄的点。并且，当它们都停止产生头发时，就导致了脱发。由于目前还不能再生新的毛囊，治疗方法集中于保存它们。常见的治疗方法包括局部治疗、药物治疗和毛发修复手术。采用米诺地尔(g卩，由之前的阿普约翰公司(UpJohnCompany)即现在的辉瑞公司(PfizerInc.)以商品名Rogain出售)或非那雄胺(g卩，由默克公司(MerckandCompany)以商品名？1^6￡^@出售)等药物局部和口服治疗能有效治疗某些个体的雄激素性禿发，但不是对所有个体有效。尽管有效，但这两种药物有显著缺点。米诺地尔除了对于大多数人来说是昂贵的，它还是血管扩张药，如果其多余量被通过皮肤吸收还可造成心率或血压改变和胸痛。在男性中，非那雄胺生发剂可造成性功能障碍、乳腺压痛，并有可能造成前列腺肥大。尽管毛发修复手术可能是有效的，但它及其痛苦且花费巨大。因此需要能有效剌激毛发生长、费用经济且几乎没有不良副作用的组合物。发明概述本发明的一个方面包括一种促进对象毛发生长的方法。该方法包括给予对象甲硫氨酸的羟基类似物及其化学和物理衍生物。本发明的另一个方面提供了一种有效治疗脱发和促进对象毛发生长的组合物。该组合物包含一种结构化流体递送系统，所述系统中含有甲硫氨酸的羟基类似物及其化学和物理衍生源(derivative)。本发明的再一个方面包括一种选择性递送甲硫氨酸的羟基类似物到对象的皮肤细胞或毛囊的方法。该方法包括给对象的皮肤局部施用具有含有甲硫氨酸的羟基类似物的结构化流体递送系统的组合物。通常，所述结构化流体递送系统选择性递送甲硫氨酸的羟基类似物到对象皮肤内的毛囊或皮肤细胞。文中更加详细地描述了本发明的其他方面。优选实施方式的详细描述已发现某些甲硫氨酸化合物能有效治疗脱发、皮肤状况和指甲脆化。甲硫氨酸化合物还能有效促进或增进动物的毛发或毛皮生长。具体地说，甲硫氨酸化合物通常是甲硫氨酸衍生物或甲硫氨酸类似物。甲硫氨酸化合物可与已知对于上述任何一种症状有效并可通过包括口服、局部和注射在内的各种合适方法7给予对象的其他试剂一起配制。选择性施用于毛囊细胞或皮肤细胞的一个示例性途径是将本发明的组合物封装在合适的结构化流体递送系统内。I.甲硫氨酸类似物和衍生物本发明的一个方面包括含有至少一种甲硫氨酸衍生物或甲硫氨酸类似物(下文中称为"甲硫氨酸化合物")的组合物。适用于本发明组合物的甲硫氨酸化合物通常能促进毛发生长或防止毛发脱落。或者，合适的甲硫氨酸化合物可具有对抗各种皮肤状况和/或指甲脆化的功效。W微賓舰顯讽在一个实施方式中，所述甲硫氨酸化合物是式(I)所示的甲硫氨酸亚砜或甲硫氨酸砜*是手性碳；Rj是甲基或乙基；R2是氧或氢；R3是酰基或氢；和n是1-3的整数。对应于式(I)的化合物可以是甲硫氨酸亚砜(gP，当R2是氢时)或甲硫氨酸砜(即，当R2是氧时)。根据该实施方式，具有式(I)的化合物可以是去甲甲硫氨酸(normethionine)(即，n是1)、甲硫氨酸(即，n是2)或高甲硫氨酸(即，n是3)。在某些实施方式中，当R3是酰基时，具有式(I)的化合物可以是乙酰甲硫氨酸亚砜或乙酰甲硫氨酸砜。合适的酰基的例子包括甲酰基、乙酰基、丙酰基和琥珀酰基。示例性的酰基是甲酰基和乙酰基。具有式(I)的化合物也可以是酯衍生物。合适的酯衍生物的例子包括甲酯、乙酯、丙酯、异丙酯和丁酯。对于具有式(I)的化合物的各实施方式，D-和L-异构体都包括在本发明范围内。本发明还包括具有式(I)的化合物的药学上可接受的盐。盐的合适例子包括铵盐、碱土金属盐(例如，镁和钙)、碱金属盐(例如，锂、钠和钾)、铜盐、锌盐、钴盐、铬盐、锰盐和铁盐。在一个实施方式中，具有式(I)的化合物是r甲硫氨酸亚砜或D-甲硫氨酸亚石凤(即，A是甲基；R2是氢，R3是氢，且n是2)。在另一实施方式中，具有式(I)的化合物是L-甲硫氨酸砜或D-甲硫氨酸砜(即，A是甲基；R2是氧，R3是氢，且n是2)。在进一步的实施方式中，具有式(I)的化合物是7V-乙酰-L-甲硫氨酸亚砜或,乙酰-D-甲硫氨酸亚砜(即，R,是甲基；112是氢，R3是乙酰基，且n是2)。在另一实施方式中，具有式(I)的化合物是TV-甲酰-r甲硫氨酸亚砜或TV-甲酰-D-甲硫氨酸亚砜(即，R是甲基；R2是氢，R3是甲酰基，且n是2)。再在另一实施方式中，对应于式(I)的化合物是A^乙酰-^甲硫氨酸砜或iV-乙酰-D-甲硫氨酸砜(即，！^是甲基；R2是氧，R3是乙酰基，且n是2)。在其他实施方式中，对应于式(I)的化合物是,甲酰-L-甲硫氨酸砜或W-甲酰-D-甲硫氨酸砜(即，Rj是甲基；R2是氧，R3是甲酰基，且n是2)。WZ糜術細船激在另一实施方式中，所示甲硫氨酸化合物是式(n)所示乙酰甲硫氨酸衍生物式中:*是手性碳；R4是甲基或乙基;Rs是酰基；n是1-3的整数。具有式(II)的化合物可以是去甲甲硫氨酸(g卩，n是l)，甲硫氨酸(即，n是2)或高甲硫氨酸(g卩，n是3)。合适的酰基(g卩，R5)的例子包括甲酰基、乙酰基、丙酰基和琥珀酰基。示例性的酰基是甲酰基和乙酰基。具有式(II)的化合物也可以是酯衍生物。合适的酯衍生物的例子包括甲酯、乙酯、丙酯、异丙酯和丁酯。对于具有式(II)的化合物的各实施方式，D-和r异构体都包括在本发明范围内。本发明还包括具有式(II)的化合物的药学上可接受的盐。盐的合适例子包括铵盐、碱土金属盐(例如，镁和钙)、碱金属盐(例如，锂、钠和钾)、铜盐、锌盐、钴盐、铬盐、锰盐和铁盐。在一个实施方式中，具有式(II)的化合物是7V-乙酰i-甲硫氨酸或TV-乙酰-D-甲硫氨酸(即，R4是甲基；R5是乙酰基，且n是2)。在另一实施方式中，具有式(I)的化合物是,甲酰-r甲硫氨酸或,甲酰-D-甲硫氨酸(即，R4是甲基；R5是甲酰基，且n是2)。再在另一实施方式中，具有式(n)的化合物是W-丙酰-L-甲硫氨酸或W-丙酰-D-甲硫氨酸(即，R4是甲基；R5是丙酰基，且n是2)。在其他示例性实施方式中，(即，Rt是甲基；R2是氧，R3是甲酰基，且n是2)。在进一步的实施方式中，具有式(II)的化合物是W-琥珀酰i-甲硫氨酸或7V-琥珀酰-D-甲硫氨酸(即，R4是甲基；R5是琥珀酰基，且n是2)。在进一步的备选实施方式中，所述甲硫氨酸化合物可包含一个以上甲硫氨酸残基。文中，所述甲硫氨酸化合物可以是包含约l-5个甲硫氨酸残基的肽。在其他实施方式中，所述甲硫氨酸化合物可以是包含约2-4个甲硫氨酸残基的肽。在进一步的实施方式中，所述甲硫氨酸化合物将是具有3个i的肽。在一示例性实施方式中，所述甲硫氨酸化合物将是对应于式(III)的二肽:R10(CH2)n12sCOOHR11(III)式中*是手性碳;R6和R,2独立为甲基或乙基；R7、R8、Rw和Ru独立为氧或氢;R9是酰基或氢；n是l-3的整数；和m是l-3的整数。对应于式(III)的化合物可包含一个甲硫氨酸亚砜基团(例如，R7或Rs中的一个是氢、一个是氧)或者两个甲硫氨酸亚砜基团(例如，R7或Rg中的一个是氢、一个是氧；和Ru或Ru中的一个是氢、一个是氧)。或者，对应于式(III)的化合物可包含一个甲硫氨酸砜基团(例如，R7或Rs是氧)或者两个甲硫氨酸砜基团(例如，R7、R8、R!o和Rn是氧)。根据该实施方式，具有式(III)的化合物可包含一个或两个去甲甲硫氨酸(即，n或m是l)、一个或两个甲硫氨酸(即，n或m是2)或者一个或两个甲硫氨酸(即，n或m是3)，以及它们的任何组合。在某些实施方式中，具有式(m)的化合物可包含酰基。合适的酰基的例子包括甲酰基、乙酰基、丙酰基和琥珀酰基。示例性的酰基是甲酰基和乙酰基。具有式(III)的化合物也可以是酯衍生物。合适的酯衍生物的例子包括甲酯、乙酯、丙酯、异丙酯和丁酯。对于具有式(III)的化合物的各实施方式，d-和r异构体都包括在本发明范围内。在一个实施方式中，所述化合物可以是d-d-异构体。在另一实施方式中，所述化合物可以是n-异构体。在进一步的实施方式中，所述化合物可以是d-l-异构体。本发明还包括具有式(ni)的化合物的药学上可接受的盐。盐的合适例子包括铵盐、碱土金属盐(例如，镁和钙)、碱金属盐(例如，锂、钠和钾)、铜盐、锌盐、钴盐、铬盐、锰盐和铁盐。问伊疏織麟基类纖在一个示例性实施方式中，所述甲硫氨酸化合物是甲硫氨酸的羟基类似物。在一个实施方式中，所述甲硫氨酸的羟基类似物是具有式(IV)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>*是手性碳；Ru是甲基或乙基；禾口Ri4和Ri5独立为氧或氢。对应于式(IV)的化合物可以是甲硫氨酸亚砜羟基类似物(即，当1114或1115一个是氢、一个是氧时)或甲硫氨酸砜羟基类似物(即，当Ri4和R!5是氧时)。具有式(IV)的化合物可以是去甲甲硫氨酸(即，n是1)，甲硫氨酸(即，n是2)或高甲硫氨酸(即，n是3)。在一个示例性实施方式中，具有式(IV)的化合物是甲硫氨酸。具有式(IV)的化合物也可以是酯衍生物。合适的酯衍生物的例子包括甲酯、乙酯、丙酯、异丙酯和丁酯。对于具有式(IV)的化合物的各实施方式，d-和l-异构体都包括在本发明范围内。本发明还包括具有式(IV)的化合物的药学上可接受的盐。盐的合适例子包括铵盐、碱土金属盐(例如，镁和钙)、碱金属盐(例如，锂、钠和钾)、铜盐、锌盐、钴盐、铬盐、锰盐和铁盐。在进一步的示例性实施方式中，所述甲硫氨酸化合物是对应于式(V)的甲硫氨酸的羟基类似物具有式(V)的化合物是2-羟基-4(甲硫基)丁酸(通常称为"HMTBA"，并由密苏里州圣路易斯的诺华丝国际有限公司(NovusInternational,St.Louis，Mo)以商品名^11加1@出售)。各种HMTBA盐、螯合物、酉旨、酰胺和寡聚物也适用于本发明。除了上述，代表性的HMTBA的盐包括铵盐、化学计量和超化学计量的碱土金属盐(例如，镁和钙)，化学计量和超化学计量的碱金属盐(例如，锂、钠和钾)，以及化学计量和超化学计量的锌盐。代表性的HMTBA的酯包括HMTBA的甲酯、乙酯、2-丙酯、丁酯和3-甲基丁酯。代表性的HMTBA的酰胺包括甲基酰胺、二甲基酰胺、乙基甲基酰胺、丁基酰胺、二丁基酰胺和丁基甲基酰胺。代表性的HMTBA的寡聚物包括二聚物、三聚物、四聚物以及包含更多重复单元的寡聚物。12或者，上述甲硫氨酸的羟基类似物可以是包含一种或多种具有式(iv)所示化合物的配体和一种或多种金属离子的金属螯合物。不考虑该实施方式，合适的金属离子的非限制性例子包括锌离子、铜离子、锰离子、铁离子、铬离子、硒离子、钴离子和钙离子。在一个实施方式中，所述金属离子是二价的。二价金属离子(g卩，净电荷为2+的离子)的例子包括铜离子、锰离子、钙离子、钴离子和铁离子。在另一实施方式中，所述金属离子是锌离子。再在另一实施方式中，所述金属离子是铜离子。再在另一实施方式中，所述金属离子是铁离子。在进一步的实施方式中，所述金属离子是钙离子。在各实施方式中，具有式(iv)所示化合物的配体优选是HMTBA。在一个示例性实施方式中，所述金属螯合物是HMTBA-Ca。在进一步的示例性实施方式中，所述金属螯合物是HMTBA-Cu。在备选的示例性实施方式，所述金属螯合物是HMTBA-Zn。再在另一个示例性实施方式中，所述金属螯合物是HMTBA-Fe。技术人员显而易见的是，形成金属螯合物的配体与金属离子的比例可以并且将是变化的。一般而言，当配体数目等于金属离子电荷数时，分子的电荷通常为净中性，这是由于具有式(IV)的配体的羧基部分为去质子形式。进一步举例来说，在金属离子携带2+电荷而配体与金属离子之比为2:l的螯合物中，认为各个羟基通过配位共价键与金属结合而离子键存在于每个羧酸根和金属离子之间。例如，当二价的锌、铜或锰与两个HMTBA配体配合时存在这种情况。进一步举例来说，当配体数目超过金属离子电荷数，如以3:1与二价金属离子螯合时，超过电荷数的配体通常以质子化状态存在以平衡电荷。反过来，当金属离子的电荷数超过配体数目时，可通过其他阴离子的存在来平衡电荷，其他阴离子如氯离子、溴离子、碘离子、碳酸氢根、硫酸氢根和磷酸二氢根。一般而言，配体与金属离子的合适比例是从约1:1到约3:1或者更高。在另一实施方式中，所述配体与金属离子的比例从约1.5:1到约2.5:1。当然，在金属螯合物的特定混合物中，该混合物将包含不同配体:金属离子比例的化合物。例如，金属螯合物的组合物可包含配体与金属离子比例为1:1、1.5:1、2:1、2.5:1禾Q3:1的种类。本发明的金属螯合物可按照本领域已知方法制造，例如描述于美国专利号4,335,257和4,579,962，通过引用将其全文纳入本文。在制备金属螯合物的优选方法中，金属来源化合物，如金属氧化物、金属碳酸盐、或金属氢氧化物，被加入反应容器内，并在来源化合物中加入HMTBA水溶液。HMTBA在水溶液中的浓度通常约为40-89重量％。反应通常在适度搅拌下进行2小时。根据用于反应的原料，通常产生水和/或二氧化碳。通常，反应在大气压下进行，并将反应物加热至约90-13(TC。反应基本完成之后，继续加热反应容器内的反应物以得到基本干燥的产物。通常，自由水含量被降至约2重量％，同时产物转变为自由流动的固体颗粒。干燥的金属螯合物产物可任选与钙膨润土或者颗粒或粉末硅石混合。或者，金属螯合物可购自商业来源。例如，HMTBA-Zn和HMTBA-Cu可购自密苏里州圣路易斯的诺华丝国际有限公司，其商品名分别为MINTREXZn和MINTREXCu。在备选的示例性实施方式中，所述甲硫氨酸的羟基类似物可以是包含具有式(IV)的化合物以及金属离子的药学上可接受的金属盐。通常，合适的金属离子将具有i+、2+或3+电荷并且将选自锌离子、铜离子、锰离子、硒离子、铁离子、铬离子、银离子、钴离子或银离子。然而，不局限于任何特定理论，通常认为锌、铜、锰、铁、硒、铬、镍和钴离子与HMTBA形成金属螯合物与盐相反。无论分子是形成盐或螯合物，分子的这两种形式都包括在本发明范围内。当金属、金属氧化物、金属氢氧化物或或金属的盐(例如，金属碳酸盐、金属硝酸盐、或金属卤化物)与一种或多种具有式(IV)的化合物反应时可形成用于本发明的盐。在一个示例性实施方式中，具有式(IV)的化合物将是HMTBA。盐可按照本领域通常已知的方法制备。例如，金属盐可由HMTBA与金属离子来源反应形成。在一个实施方式中，具有l+电荷的银离子可与HMTBA反应形成银的2-羟基-4-甲硫基丁酸金属盐。该盐中银与HMTBA的比例通常约1:1。術練众丹羅齡激本发明的组合物包含至少一种甲硫氨酸化合物。还可以预见，某些组合物可包含文中所述的或本领域已知的任何甲硫氨酸化合物中两种或多种的组合。在一些实施方式中，所述组合物可包含两种甲硫氨酸化合物。在其他实施方式中，所述组合物可包含三种甲硫氨酸化合物。在其他实施方式中，所述组合物可包含四种或更多甲硫氨酸化合物。含有一种以上甲硫氨酸化合物的合适的组合物的非限制性例子列于表A。表A<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>表A化合物l化合物2HMTBA固TBA-酉旨固TBA画TBA-CuHMTBA函TBA-Zn画TBAHMTBA-Ca画TBAHMTBA陽FeHMTBAHMTBA-Se画TBAHMTBA-MnHMTBA画TBA-CrHMTBA画TBA陽Ag腹TBA-酯HMTBA-CuHMTBA-酯函TBA-ZnHMTBA-酯HMTBA-Ca画TBA-酉旨HMTBA-Fe画TBA-CuHMTBA-ZnHMTBA-Cu画TBA-Ca画TBA-CuHMTBA隱Fe画TBA-Zn腹TBA-Ca画TBA-ZnHMTBA-FeHMTBA-CaHMTBA-FeHMTBA禾口/或HMTBA-酯HMTBA-Cu、HMTBA-Zn、HMTBA-Ca和HMTBA-FeHMTBA和/或HMTBA-酯HMTBA層Cu、HMTBA-Zn和HMTBA-CaHMTBA禾口/或HMTBA誦酉旨HMTBA-Cu和HMTBA-ZnHMTBA禾口/或HMTBA-酉旨HMTBA-Cu和HMTBA-CaHMTBA禾口/或HMTBA-酉旨HMTBA-Cu和HMTBA-FeHMTBA禾口/或HMTBA-酉旨HMTBA-Zn、HMTBA-Ca和HMTBA-FeHMTBA和/或HMTBA-酯HMTBA-Zn和HMTBA-CaHMTBA禾口/或HMTBA-酉旨HMTBA-Zn和HMTBA-FeHMTBA禾口/或HMTBA陽酉旨HMTBA-Ca和HMTBA-Fe本发明的组合物，包括文中详细描述的任何组合物如表A中的组合物，具有作为毛发生长剂的功效。在某些实施方式中，本发明的组合物还可用来控制头皮屑。更具体地说，该组合物可用来刺激温血对象的毛发生长。如此，该组合物可用来治疗各种由于任何形式的原发性脱发，包括(但不限于)雄激素性秃发(也称为男性脱发)，斑秃和女性脱发造成的与毛发脱落有关的疾病状态或紊乱。在这些情况中，本发明的组合物通常能在落发发生后刺激毛发生长。或者，可预防性给予本发明的组合物以预防例如继发性脱发。例如，可在通常导致毛发脱落的损伤，如化疗和/或放疗之前给予该组合物。如实施例2所述，该组合16物还可用来提高动物的毛皮质量或生长。在本发明的另一个方面，该组合物可用来治疗指甲脆化和/或各种皮肤状况。例如，本发明的组合物可用于处理哺乳动物皮肤的方法，以调理和光滑皮肤、减轻色素沉着过多、以及防止或减轻细纹和皱纹以及皮肤光损伤和老化的其他信号的出现。该组合物也可用于治疗各种皮肤病，如极度干燥或唑疮。该方法包括使皮肤接触有效量的上述组合物。一个具体的例子是，从合适的容器或施药器中将少量材料(约0.1-5ml)施加于暴露的皮肤区域，必要时，然后可用手或手指或合适的装置将材料铺展和/或涂抹在皮肤上。本文所述的任何一种组合物和制品通常包装在容器内以配合其粘度和对象的预定用法。例如，洗剂或流动霜剂可包装在药瓶、滚珠施药器、胶囊、推进剂驱动的气溶胶装置、或装备有手动操作泵的容器。霜剂可简单地装入不可变形的瓶子或挤压容器，如药管或有盖瓶。用于毛发、皮肤和指甲处理的本发明组合物的各种合适制剂更加充分地详细描述于下面的第II部分。一般而言，本发明的组合物以能施加有效量的组合物的方式给予有此需要的对象。技术人员将了解，包含"有效量"的量可能并且将根据要治疗的状况、对象的年龄和性别、组合物的配方以及是否存在与本发明组合物组合的其他活性剂而变化。通常，上述任何甲硫氨酸化合物，无论是单独的或组合的，在组合物中的含量范围可从约0.01重量％至约25重量％。在另一实施方式中，所述一种或多种甲硫氨酸化合物在组合物中的含量可以为约0.01-10重量％。在进一步的实施方式中，所述一种或多种甲硫氨酸化合物在组合物中的含量可以为约0.01-5重量％。合适的制剂和给药途径详细描述于下面的第II和第III部分。合适的组合疗法详细描述于下面的第IV部分。II,制剂和给药途径包含甲硫氨酸化合物的组合物可通过本领域已知的将导致递送有效量组合物，包括递送到毛囊、指甲或皮肤的各种方法给予。技术人员将了解，这种给药方法可能并且将根据特定组合物、适应症、以及对象的状况而变化。例如，这种组合物可采取单位剂量制剂通过口服、肠胃外、喷雾、直肠、真皮内、透皮、或局部给予，所述制剂按照需要含有常规的药学上可接受的无毒载体、佐剂和运载体。药物的配制描述于，例如，Hoover，JohnE.，Remington'sPharmaceuticalSciences(雷明顿药物科学)，麦克出版公司(MackPublishingCo.)，易斯通(Easton)，宾西法尼亚州(1975)，以及Liberman，H.A.和Lachman，L.编的Pharmaceutical剂型(药物剂型)，MD公司(MarcelDecker),纽约，纽约州(1980)。W"廢絲所述甲硫氨酸化合物可被制成口服给药形式。供口服给药的固体剂型包括胶囊、片剂、药丸、粉末和颗粒。在这种固体剂型中，所述化合物可依次与一种或多种用于该给药途径的佐剂混合。所述化合物可与各种碳水化合物填料/粘结剂、包衣材料、润滑剂、崩解剂、调味剂、着色剂如乳糖、蔗糖、淀粉粉末、链垸酸的纤维素酯、纤维素烷基酯、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁、氧化镁、磷酸和硫酸的钠盐和,丐盐、明胶、阿拉伯胶、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、禾口/或聚乙烯醇混合，然后压片或装入胶囊以便给药。这种胶囊或片剂可含有控释制剂，如可在活性化合物的羟丙基甲基纤维素分散体中提供。对于胶囊、片剂和丸剂而言，该剂型也可含有缓冲剂，如柠檬酸钠、或者镁或钙的碳酸盐或碳酸氢盐。片剂和丸剂还可包有肠衣。或者，所述组合物可作为液体给予。供口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳剂、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂，其中含有本领域常用的惰性稀释剂，如水。这种组合物还可包含佐剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂，以及甜味剂、甜味剂和加香剂。与载体材料混合以制造单次口服剂量组合物的甲硫氨酸化合物的量将根据患者和特定给药模式而改变。一般而言，剂量中含有0.005-20重量％的本文所述任何一种甲硫氨酸化合物以及约80-99重量％的本文所述或本领域已知的口服制剂可接受的任何成分。本领域技术人员将了解，剂量也可根据Goodman&Goldman'sThePharmacologicalBasisofTherapeutics(古德曼和高曼治疗药理学基础)，第9版(1996)，附录II，第1707-1711页以及Goodman&Goldman'sThePharmacologicalBasisofTherapeutics(古德曼和高曼治疗药理学基础)，第10版(2001)，附录II，第475-493页的指导方针来决定。18(J)眉微药在本发明的另一方面，所述甲硫氨酸化合物被制成供局部给药。可局部施加于皮肤的局部组合物可以是任何形式，包括溶液、油、霜剂、液体、软膏剂、凝胶、洗剂、香波、保留型和冲洗型护发素、乳液、清洗剂、湿润剂、喷雾、皮肤贴剂等。局部给药可通过直接施加到治疗区域完成。例如，这种施加可通过将制剂(如洗剂或凝胶)涂抹到治疗区域的皮肤上，或者通过将液体制剂施加到治疗区域上而完成。在一个如下文第III部分中更加详细描述的示例性实施方式中，局部递送是通过将甲硫氨酸化合物装入结构化流体递送容器实现的。局部给药也可包括采用经皮给药，如经皮贴剂或离子电渗装置。例如，所述甲硫氨酸化合物可以被配制入适合将它们经离子电渗递送到毛囊的装置。本领域技术人员将了解，这种制剂通常为液体形式(即，溶液)，而不是霜剂或凝胶。适合这种递送的装置的一个例子是包括一室并输送电流的大的绷带。所述室与皮肤接触并含有制剂。在进一步的实施方式中，所述甲硫氨酸化合物被制成通过超声递送到毛囊。不局限于任何特定理论，一般认为超声和离子电渗能增强甲硫氨酸化合物到毛囊的递送，这是由于它们能破坏角质层从而提高活性化合物的运送。。技术人员将了解，所述局部制剂除了甲硫氨酸化合物还可含有各种合适的生理上可接受的惰性载体和稀释剂。合适的载体或稀释剂包括，但不限于水、生理盐水、抑菌盐水(含0.9mg/ml苯甲醇的盐水)、凡士林基霜剂(例如，USP亲水软膏和类似霜剂，例如Unibase，Parke-Davis)、各种类型的药学上可接受的凝胶、以及短链醇和二醇(例如，乙醇和丙二醇)。除了载体和稀释剂，局部制剂可任选含有其他试剂，如渗透增强剂、表面活性剂、软化剂、推进剂、溶剂、湿润剂、增稠剂、粉末剂、和香料(即，"其他试剂")。技术人员将了解，所述局部制剂可包含以变化量组合在一起的上述其他试剂中的任何一种。通常，该局部制剂将包含占组合物重量0.1-20%的一种或多种甲硫氨酸化合物以及约80-99重量％的其他试剂的任意组合。在进一步的实施方式中，所述局部制剂将包含占组合物重量0.1-5%的一种或多种甲硫氨酸化合物以及约95-99重量％的其他试剂的任意组合。每种类型其他试剂的合适例子在下面详述。所述局部制剂可任选包含一种或多种表面活性剂(也称为乳化剂)。乳化剂和表面活性剂通常用于制备本发明的那些实施方式，用来将组合物制成乳剂。可制备油包水或水包油乳剂。合适的表面活性剂和乳化剂的例子包括包括非离子型乙氧基化和非乙氧基化表面活性剂、揪酸、杏仁油PEG、蜂蜡、丁基葡糖苷癸酸酯、C『C36酸乙二醇酯、CVd5垸基磷酸酯、辛酸/癸酸甘油三酯PEG-4酯、鲸蜡硬脂醇聚醚-7、鲸蜡醇、鲸蜡醇磷酸酯、玉米油PEG酯、鲸蜡醇磷酸酯DEA盐、糊精月桂酸酯、二月桂醇聚醚-7柠檬酸酯、二肉豆蔻醇磷酸酯、甘油聚醚-17椰油酸酯、甘油芥酸酯、甘油月桂酸酯、氢化蓖麻油PEG-8酯类、异硬脂醇聚醚-11羧酸、卵磷脂、溶血卵磷脂、壬基酚聚醚-9、辛基十二烷醇聚醚-20、棕榈油甘油酯、PEG二异硬脂酸酯、PEG硬脂胺、泊洛沙胺、聚甘油、亚油酸钾、PPG、棉子糖肉豆蔻酸酯、癸酰乳酰乳酸钠、辛酸钠、椰油酸钠、异硬脂酸钠、生育酚基磷酸钠、硬脂醇聚醚、TEA-C12-C13链烷醇聚醚-3硫酸酯、三-C12-C15链垸醇聚醚-6磷酸酯和十三烷醇聚醚。在其他实施方式中，所述局部制剂可包含一种或多种渗透增强剂以提高透皮吸收。示例性的渗透增强剂包括二甲亚砜(DMS0)、2-甲基丙-2-醇、丙-2-醇、乙基-2-羟丙酯、己-2,5-二醇、聚氧乙烯(2)乙醚、二(2-羟丙基)醚、戊-2.4-二醇、丙酮、聚氧乙烯(2)甲醚、2-羟基丙酸、2-羟基辛酸、丙-l-醇、1,4-二嚼烷、四氢呋喃、丁-l，4-二醇、丙二醇二壬酸酯、聚氧丙烯15硬脂基醚、辛醇、聚氧乙烯油基醚、油醇、月桂醇、己二酸二辛酯、己二酸二癸酯、乙二酸二异丙酯、癸二酸二异丙酯、癸二酸二丁酯、癸二酸二乙酯、癸二酸二甲酯、癸二酸二辛酯、辛二酸二丁酯、壬二酸二辛酯、癸二酸二苄酯、邻苯二甲酸二丁酯、壬二酸二丁酯、肉豆蔻酸乙酯、壬二酸二甲酯、肉豆蔻酸丁酯、丁二酸二丁酯、邻苯二甲酸二癸酯、油酸癸酯、己酸乙酯、水杨酸乙酯、棕榈酸异丙酯、月桂酸乙酯、壬酸-2-乙基己酯、异硬脂酸异丙酯、月桂酸丁酯、苯甲酸苄酯、苯甲酸丁酯、月桂酸己酯、癸酸乙酯、辛酸乙酯、硬脂酸丁酯、水杨酸苄酯、2-羟基丙酸、2-羟基辛酸、二甲亚砜、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、2-吡咯垸酮、1-甲基-2-吡咯垸酮、5-甲基-2-吡咯烷酮、1，5-二甲基-2-吡咯烷酮、1-乙基-2-吡咯烷酮、氧化膦、糖酯、四氢糠醇(tetrahydrofurfuralalcohol)、尿素、二乙基-间-甲苯甲酰胺、1-十二烷基氮杂环庚-2-垸(l-dodecylazacyloheptan-2-one)、Q3脂肪酸和鱼油，以及它们的组合。在其他实施方式中，所述局部制剂可任选包含一种或多种软化剂。软化剂在文中是指一种帮助皮肤保持柔软、光滑和柔韧外观的化妆品成分。合适的软化剂的例子包括乙酰精氨酸、乙酰化羊毛脂、藻提取物、杏仁油PEG-6酯类、鳄梨油PEG-ll酯类、二-PEG-4二甲硅油、硬脂酸丁氧乙酯、drC36酸乙二醇酯、C12-C13烷基乳酸酯、辛二醇、合成鲸蜡、鲸蜡醇月桂酸酯、椰油PEG-10酯类、二-Ci2-d3垸基酒石酸酯、癸二酸二乙酯、二氢胆甾醇丁酯、聚二甲基硅氧烷端醇、二肉豆蔻醇酒石酸酯、二硬脂醇聚醚-5月桂酰谷氨酸酯、鳄梨油酸乙酯、肉豆蔻酸乙基己酯、甘油异硬脂酸酯、甘油油酸酯、己基癸醇硬脂酸酯、异硬脂酸己酯、氢化棕榈油甘油酯类、氢化豆油甘油酯类、氢化牛脂酸甘油酯类、羟丙基二异硬脂酰胺MEA、异硬脂醇新戊酸酯、异硬脂醇棕榈酸酯、异十三垸醇异壬酸醇、月桂醇聚醚-2乙酸酯、月桂醇*聚甘油-6，鲸蜡硬脂二醇醚、甲基葡糖聚醚-20苯甲酸酯、矿物油、肉豆蔻醇聚醚-3棕榈酸酯、辛基癸醇、辛基十二烷醇、软骨凹顶藻油(odontellaauritaoil)、2-油酰胺-1,3-十八垸二醇、棕榈油甘油混合酯、PEG颚梨油甘油酯类、PEG蓖麻油、PEG-22/聚十二烷二醇嵌段共聚物、PEG-75娑罗双树脂甘油酯类、植醇、棉子糖、硬脂醇柠檬酸酯、向日葵籽油甘油酯类和生育酚葡糖苷。所述局部制剂还可任选包含湿润剂。湿润剂通常是帮助保持皮肤水分水平的化妆品成分。湿润剂的合适例子包括乙酰精氨酸、藻提取物、库拉索芦荟(aloebarbadensis)叶提取物、甜菜碱、2,3-丁二醇、脱乙酰壳多糖月桂酰甘氨酸、二甘油聚醚-7苹果酸酯、双甘油、二甘醇琥珀酸胍、赤藓醇、果糖、葡萄糖、甘油、蜂蜜、水解小麦蛋白/PEG-20乙酸酯共聚物、羟丙基三甲基氯化铵透明质酸(hydroxypropyltrimoniumhyaluronate)、肌醇、乳糖醇、麦芽糖醇、麦芽糖、甘露糖醇、甘露糖、甲氧基PEG、肉豆蔻酰胺丁基乙酸胍、聚甘油山梨醇、PCA钾、丙二醇、吡咯烷酮羧酸钠、山梨醇、蔗糖和尿素。在某些应用中，可能需要增稠所述局部制剂。增稠剂或粘度增加剂的合适例子包括例如丙烯酰胺类共聚物、琼脂糖、支链淀粉、膨润土、海藻酸钙、羧甲基纤维素钙、卡波姆、羧甲基甲壳质、羧甲基纤维素、糊精、明胶、氢化牛脂、羟乙基纤维素(hydroxytheylcdlulose)、羟丙基纤维素、羟乙基淀粉、藻酸镁、甲基纤维素、微晶纤维素、果胶、各种PEG、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、聚乙烯醇、各种PPG、丙烯酸类共聚物钠盐、角叉菜酸钠、黄原胶和酵母P-葡聚糖。为局部施用可制成喷雾，此时组合物通常将包含推进剂。合适的推进剂包括丙烷、丁烷、异丁烷、二甲醚、二氧化碳、氧化亚氮，以及它们的组合。在其他实施方式中，所述局部制剂可包含一种或多种溶剂S。合适的溶剂包括水、乙醇、二氯甲烷、异丙醇、蓖麻油、乙二醇单乙醚、二甘醇一丁基醚、二乙烯二醇单乙醚、二甲亚砜、二甲基甲酰胺、四氢呋喃，以及它们的组合。一种示例性的溶剂是乙醇。在进一步的实施方式中，所述局部制剂可任选包含一种或多种粉末。合适的粉末包括乙醇、白垩、滑石、漂白土、白陶土、淀粉、树胶、胶体二氧化硅、聚丙烯酸钠盐、四垸基铵蒙皂石(tetraalkylammoniumsmectites)、三烷基铵蒙皂石(tetraalkylammoniumsmectites)、化学修饰的硅酸铝镁、有机修饰的蒙脱石粘土、水合硅酸铝、烟雾硅酸、羧乙烯聚合物、羧甲基纤维素钠、乙二醇单硬脂酸酯，以及它们的组合。W鄉絲在本发明的另一个方面中，所述甲硫氨酸化合物可通过注射如真皮内注射施用于治疗区域，包括直接注射到毛囊。尽管注射通常是真皮内进行的，但其他合适的注射方式包括皮下注射、静脉注射、肌内注射、或通过输注技术。出于治疗目的，供肠胃外给药的制剂可采取水性或非水性等渗无菌注射溶液或悬浮液的形式。这些溶液和悬浮液可从具有一种或多种上述用于口服给药制剂的载体或稀释剂的无菌粉末或颗粒制备。甲硫氨酸化合物可溶于水、聚乙二醇、丙二醇、乙醇、玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、苄醇、氯化钠、和/或各种缓冲剂。其他佐剂和给药方式是药物领域熟悉并广泛了解的。III,结构化流体递送系统在一个示例性实施方式中，本发明还包括使用结构化流体系统来选择性递送甲硫氨酸化合物到毛囊或皮肤细胞。文中，术语"选择性"表示甲硫氨酸化合物主要被直接递送到毛囊或皮肤细胞，而并非递送到非毛囊或皮肤细胞的周围细胞或者递送到循环系统。在该实施方式中，本发明的组合物通常被装入合适的结构化流体递送系统以帮助递送所述化合物到毛囊或皮肤细胞或者提高该组合物的稳定性。技术人员将了解，各种结构化流体递送系统都适用于本发明。合适的结构化流体递送系统的例子包括脂质体、，微乳剂、胶束、枝状聚合体(dendrimer)和其他含磷脂系统。W微沐逮送系统在一个备选实施方式中，可采用脂质体递送系统。根据该实施方式，脂质体就其结构和化学特性而言适合递送本发明的组合物。一般而言，脂质体是具有磷脂双层膜的球形囊泡。脂质体的脂双层可与其他双层(例如，细胞膜)融合，从而将脂质体的内容物递送到细胞。采用这种方式，本发明的组合物可被包裹入与靶细胞膜融合的脂质体从而被选择性地递送到毛囊或皮肤细胞。预见脂质体由具有不同烃链长度的不同类型的磷脂构成。磷脂通常包含两条脂肪酸，它们通过甘油磷酸与一种极性基团相连。合适的磷脂包括磷脂酸(PA)、磷脂酰丝氨酸(PS)、磷脂酰肌醇(PI)、磷脂酰甘油(PG)、二磷脂酰甘油(DPG)、磷脂酰胆碱(PC)和磷脂酰乙醇胺(PE)。磷脂所含脂肪酸链的长度可以为约6-26各碳原子，而脂链可以是饱和或不饱和的。合适的脂肪酸链包括常用名在括号中表示)正十二垸酸(月桂酸)、正十四烷酸(肉豆蔻酸)、正十六烷酸(棕榈酸)、正十八垸酸(硬脂酸)、正二十垸酸(花生酸)、正二十二烷酸(山嵛酸)、正二十四烷酸(木蜡酸)、顺-9-十六碳烯酸(棕榈油酸)、顺-9-十八碳烯酸(油酸)，顺,顺-9,12-十八碳二烯酸(亚油酸)，全顺-9,12,15-十六碳三烯酸(亚麻酸)和全顺-5,8,ll,14-二十碳四烯酸(花生四烯酸)。磷脂的两条脂肪酸链可以相同或不同。可接受的磷脂包括二油酰PS、二油酰PC、二硬脂酰PS、二硬脂酰PC、二肉豆蔻酰PS、二肉豆蔻酰PC、二棕榈酰PG、硬脂酰油酰PS、棕榈酰亚麻酰PS,等等。磷脂可来自任何天然来源，如此看来，并且可包括磷脂的混合物。例如，蛋黄富含PC、PG和PE，大豆含有PC、PE、PI和PA，而动物的大脑或脊髓富含PS。磷脂也可来自合成来源。可采用具有不同比例各种磷脂的磷脂混合物。不同磷脂的混合物可使脂质体组合物具有良好的活性或活性稳定性。上述磷脂可以任意比例与阳离子脂质混合物，如^(1-(2,3-二油酰氧基)丙基)-!^凡>^-三甲基氯化铵、1,1，-二十八烷基-3，3,3，，3，-四甲基吲哚羰花青高氯酸盐(1,1，-dioctadecyl-3,3,3',3，-tetramethylindocarbocyanineperchloarate)、3,3，-二庚基氧杂羰花青碘化物(3,3'-deheptyloxacarbocyanineiodide)、l,l，國二十二烷基-3,3,3，,3，-四甲基吲哚羰花青高氯酸盐(U，-dedodeCyl-3,3,3，,3，-tetramethylindocarbocyanineperchloarate)、1,1，-二油酰基-3，3,3，,3'-四甲基B引哚羰花青高氯酸盐(1,r-dioleyl-3,3,3，,3，隱tetramethylindocarbocyaninemethanesulfonate)、N-4-(二亚油酰基氨基苯乙烯基)-N-甲基吡啶碘化物(N-4陽(delinoleylaminostyryl)-N-methylpyridiniumiodide)或l，l-二亚、油酰基-3,3,3',3'-四甲基吲哚羰花青高氯酸盐(1,1,墨dilinoleyl-3，3,3，,3，-tetramethylindocarbocyanineperchloarate)。脂质体可任选包含鞘脂或胆固醇(动物细胞膜的一种主要组分)，其中，鞘氨醇(spingosine)是磷酸甘油酯中的甘油及一种脂肪酸的结构对应物。脂质体可任选含有PEG化脂质，这种脂质共价连接于聚乙二醇(PEG)。PEG化脂质PEG通常可提高能掺入脂质体内的化合物的量。PEG的大小可从约500到约10,000道尔顿。合适的PEG化磷脂是带有5000道尔顿PEG的二棕榈酰PE。脂质体还可包含合适的溶剂。所述溶剂可以是无机溶剂或有机溶剂。合适的溶剂包括，但不限于二甲亚砜(DMSO)、甲基吡咯酮、N-甲基吡咯酮、乙月青(acetronitrile)、醇类、二甲基甲酰胺、四氢呋喃，或它们的组合。携带本发明组合物(即，具有至少一种甲硫氨酸化合物)的脂质体可通过已知的制备药物递送用脂质体的方法制备，这些方法详细描述于，例如，美国专利号4,241，046、4,394，448、4,529,561、4,755,388、4，828,837、4,925,661、4,954,345、4,957,735、5,043,164、5,064,655、5,077,211禾P5,264,618，其内容通过引用纳入本文作为参考。在一个实施方式中，例如，脂质体可通过在水性溶液中超声脂质、脂质水合、反蒸发、或通过反复冻融冻干来制备。在一优选实施方式中，脂质体是通过超声形成的。脂质体可以是多层或单层的，多层脂质体像洋葱一样具有许多层。脂质体可大可小。连续高剪切力超声能够形成较小的单层脂质体。在一优选实施方式中，至少大部分脂质体是小的单层脂质体。在一个示例24性实施方式中，至少90%的脂质体是小的单层脂质体。小的单层脂质体可通过过滤脂质体悬浮液和/或通过小孔机械挤出该悬浮液来富集，从而最终制品中的大部分脂质体都是小的单层脂质体。一般技术人员显而易见的是，控制脂质体形成的所有参数都是可变的。这些参数包括，但不限于温度、pH、甲硫氨酸化合物浓度、液体的浓度和组成、多价阳离子浓度、混合速率、是否存在溶剂及溶剂浓度。^微离鄉送,统在另一实施方式中，所述本发明的组合物可作为微乳剂递送到毛囊或皮肤细胞。微乳剂通常是包含水性溶液、表面活性剂和"油"的澄清、热力学稳定的溶液。此时，"油"是超临界液相。用于本发明的合适的油是唯一能够像气体一样通过固体扩散并像液体一样溶解物质的超临界液体。表面活性剂存在于油-水界面上。任何一种表面活性剂都适用于微乳剂制剂，其中包括本文所述或者本领域已知的那些。适用于本发明的水性微结构域(aqueousmicrodomain)通常具有约5-100nm的特征结构大小。这种大小的聚集体是可见光的弱散射体，因此这些溶液是光学澄清的。技术人员将了解，微乳剂可以并且将具有许多不同的显微结构，其中包括球形、杆形、或者圆盘形聚集体。在一个实施方式中，所述结构可以是胶束，这是最简单的微乳剂结构，通常呈球形或圆柱形。胶束就像水包油液滴，而反胶束就像油包水液滴。在另一实施方式中，所述微乳剂结构是层状的。它包括由表面活性剂层隔开的连续的水层和油层。微乳剂的"油"最好包含磷脂。在脂质体部分详细描述的磷脂中的任何一种都适合微乳剂的实施方式。本发明的组合物可通过本领域通常已知的方法包裹在微乳剂内。趁拔覆合沐递送系统再在另一实施方式中，所述本发明的组合物可在枝状大分子或枝状聚合体内递送。一般而言，枝状聚合体是像树杈一样的分子，其中每个分支是分子的连接链，在一定长度之后将分子分成两个新的分支(分子)。这种分支将持续直到分支(分子)变得非常密集并形成球状的冠。通常，枝状聚合体的特性是通过它们表面的官能团确定的。例如，亲水端基，如羧基，通常得到水溶性枝状聚合体。或者，磷脂可被掺入枝状聚合体表面以方便吸收进入皮肤。在一个示例性实施方式中，所述枝状聚合体的表面有磷脂以帮助通过皮肤或毛囊细胞。用于脂质体实施方式中详细描述的任何一种磷脂都适用于枝状聚合体实施方式。本领域通常已知的任何方法都可用来制造枝状聚合体以及将本发明的组合物包裹于其中。例如，枝状聚合体可通过反复的反应步骤来制造，其中每重复一次将得到高一级的枝状聚合体。因此，它们具有规则的、高分支的三维结构，并具有几乎一致的大小和形状。此外，枝状聚合体的最终大小通常由合成期间采用的重复步骤的数目来控制。各种枝状聚合体大小都适用于本发明。通常，枝状聚合体的大小为约1-100nm。IV.组合疗法还预见本发明的甲硫氨酸化合物可与本领域已知的能有效治疗脱发、皮肤病、指甲脆化或者促进毛发生长的各种其他活性剂组合。例如，当与本发明的组合物配制在一起时，所述其他试剂可协同作用以增强对脱发、皮肤病或指甲脆化的治疗作用。各种合适的其他活性剂在下文中详细描述。本发明的一个方面包括抗氧化剂与甲硫氨酸化合物组合的应用。在一个备选实施方式中，所述抗氧化剂可以是一种或多种具有抗氧化活性的维生素，或是具有抗氧化活性的维生素与用来满足用药对象营养需求的几种其他维生素中的一种的组合D在该实施方式的一个备选方案中，所述维生素是生育酚，通常称为维生素E。生育酚的合适形式包括a-、P-、Y-或S-生育酚，以及它的酯，尤其是维生素E(生育酚醋酸酯)、生育酚琥珀酸酯、生育酚烟酸酯或生育酚聚(氧乙烯)-琥珀酸酯。其他合适的生育酚是去甲基生育酚(详细描述于美国专利号6,346,544，通过引用将其全文纳入本文)。在该实施方式的另一个备选方案中，所述维生素是抗坏血酸，通常称为维生素C。在该实施方式的再另一个备选方案中，所述抗氧化剂是类胡萝卜素，如来自维生素A。许多不同的类胡萝卜素可用于该组合物。例如，所述类胡萝卜素可以是P-胡萝卜素。进一步举例来说，所述类胡萝卜素可以是番茄红素。适用于本发明的其他维生素包括，但不限于烟酸酯、烟酸苄酯和CrC6烷基烟酸酯，如烟酸甲酯或烟酸己酯；烟酸酯，尤其包括生育酚烟酸酯、烟酸苄酯和CVC6垸基烟酸酯，如烟酸甲酯或烟酸己酯；胺(imidine)衍生物，如2,4-二氨基-6-哌啶嘧啶3-氧化物、Bj(硫胺)、B2(核黄素)、B3(烟酸)、Bs(泛酸)、B7(生物素，维生素H)、B9(叶酸)、B10、B12、维生素K(甲萘醌)、嘧啶N氧化物、PABA(对氨基丁酸)、单键、和肌醇。在进一步的备选方案中，所述甲硫氨酸化合物与有效治疗脱发、皮肤病或指甲脆化的一种或多种酶或辅酶组合。在某些实施方式中，所述酶或辅酶可与一种或多种本文详细描述或本领域已知的维生素组合。许多辅酶可用于该组合物。合适的辅酶的一个例子是辅酶Q，.也称为泛醌。在另一实施方式中，所述辅酶可以是辅酶Q的类似物。辅酶Q的一种合适的类似物是艾地苯醌。进一步举例来说，所述辅酶可以是硫辛酸。其他合适的酶或辅酶包括超氧化物歧化酶(金属结合肽)、辅羧酶、辅酶A(aka泛酸或B5)、NAD、FAD、NADP、谷胱甘肽和生物类黄酮。在其他实施方式中，所述试剂可以是从天然产物分离的抗氧化剂或是草本。适用于本发明组合物的天然产物包括具有抗氧化活性的食物或从食物分离的组合物。在一个实施方式中，所述天然产物是从银杏树的干燥树叶制备的提取物。可购得许多不同的银杏提取物，包括Ginkgold(EGb761)、LL1369和中国银杏提取物ZGE(ChineseGinkgoextractZGE)。或者，可通过任何常规方法如美国专利号6，447,819中详细描述的方法从银杏的干燥树叶中提取，该专利通过引用将其全文纳入本文。再在另一个实施方式中，所述天然产物是从植物分离的植物抗毒素。在一个实施方式中，所述植物抗毒素是白藜芦醇或是它的同种型或衍生物。尽管许多植物(如桉树、云杉和百合)和其他食物(如桑椹和花生)中都存在白藜芦醇，但它最丰富的天然来源是葡萄(vitisvinifera)、美国葡萄(labrusca)和圆叶葡萄(muscadinegrape)，它们习惯于被用来制造红葡萄酒。其他合适的草本包括但不限于积雪草(gotukola)，muirapuma，笋瓜(cucurbitamaxima)(南瓜子)，裙叶掠(sawpalmetto),radixurticae(朿U荨麻根)，刺五力口(eleuthero)，禾卩熊果(Uva-Ursi)。在进一步的实施方式中，所述甲硫氨酸化合物可以与氨基酸、氨基酸类似物或者氨基酸衍生物一起给予。本发明的氨基酸包括具有氨基部分的任何羧酸，包括(但不限于)天然形成的a-氨基酸(在下面的列举中在括号中给出了单个字母的氨基酸符号)丙氨酸(A)、精氨酸(R)、天冬酰胺(N)、天冬氨酸(D)、半胱氨酸(C)、谷氨酰胺(Q)、谷氨酸(E)、甘氨酸(G)、组氨酸(H)、异亮氨酸(I)、亮氨酸(L)、赖氨酸(K)、甲硫氨酸(M)、苯丙氨酸(F)、脯氨酸(P)、丝氨酸(S)、苏氨酸(T)、色氨酸(W)、酪氨酸(Y)和缬氨酸(V)。其他天然形成的氨基酸包括(但不限于)羟脯氨酸和Y-羧基谷氨酸。在一优选实施方式中，所述氨基酸是天然形成的具有氨基部分(即，-皿2基团，而不是仲胺-NH-，如存在于脯氨酸中)的a-氨基酸。在一个实施方式中，所述氨基酸选自甲硫氨酸、赖氨酸、精氨酸、半胱氨酸、牛磺酸、酪氨酸。在一个示例性实施方式中，所述氨基酸是半胱氨酸、半胱氨酸衍生物或半胱氨酸类似物。由于未具体指定本发明的手性氨基酸，因此本发明包括天然形成的r型以及D-型。在其他实施方式中，所述甲硫氨酸化合物与一种或多种已知能有效治疗脱发的巿售局部用药物组合。在一个实施方式中，所述局部用药物是米诺地尔(即，由之前的阿普约翰公司即现在的辉瑞公司以商品名Rogaii^出售)。在另一实施方式中，所述局部用药物是非那雄胺(S卩，由默克公司以商品名Propecia出售)。在其他实施方式中，所述局部用药物选自立发健(revivogen)、爱发达(avodart)、发迪(fluridil)、保列治(proscar)、蕾婷-A(retinA)或发宝101(fabio101)。本发明进一步的方面包括将甲硫氨酸化合物与一种或多种有效治疗脱发、皮肤病或指甲脆化的金属离子组合。在该实施方式的一个备选方案中，所述金属离子是锌。在该实施方式的另一个备选方案中，所述金属离子是硒。在该实施方式的再另一个备选方案中，所述金属离子是铜。该实施方式的进一步备选方案中，所述金属离子是镁。在其他备选实施方式中，所述金属离子是钙。在另一实施方式中，所述金属离子可形成金属离子复合物。在该实施方式的一个替代方案中，所述复合物是铂基复合物。在该实施方式的另一个替代方案中，所述复合物是肽-铜复合物。已知能有效治疗脱发、皮肤病或指甲脆化的各种其他试剂也可与甲硫氨酸化合物组合。例如，所述活性剂可选自抗菌剂(例如，大环内酯类、吡喃糖苷类、四环素类、和红霉素)，抗寄生虫药(例如，甲硝唑、克罗米通、除虫菊素类)，抗真菌剂(例如，咪唑类化合物，如益康唑、酮康唑、咪康唑、或它们28的盐，多烯化合物，如两性霉素B，丙烯胺家族化合物，如特比萘芬或羟甲辛吡酮)，抗真菌剂(例如，阿昔洛韦)，抗炎药(例如，氢化可的松、戊酸倍他米松、丙酸氯倍米松，或非甾类抗炎药，如布洛芬及其盐、双氯芬酸及其盐、阿司匹林、对乙酰氨基酚、或甘草亭酸)，止痒药(例如，噻苯哌胺、阿利马嗪、或赛庚啶)，麻醉药(例如，盐酸利多卡因及其衍生物)，角质层分离药(例如，a-和e-羟基羧酸或者e-酮羧酸、它们的盐、酰胺、或酯，更具体是羟酸，如羟基乙酸、乳酸、水杨酸、柠檬酸，通常是果酸和5-(正-辛酰基)水杨酸)，抗自由基药(例如，超氧化物歧化酶或二甲亚砜)，抗脂溢药(例如，黄体酮)，抗头皮屑药(例如，羟甲辛吡酮或吡硫翁锌)，抗痤疮药(例如，维A酸或过氧苯甲酰)，调节皮肤色素沉着和/或增殖和/或分化的药剂，缓激肽拮抗剂，核纤层蛋白，聚山梨酯80，二甲基甘氨酸(DMG)，甲磺酰甲烷(MSM)，抗氧化剂(例如，BHT)，血管舒张剂，螯合剂(例如，EDTA)，缓冲剂(例如，磷酸盐和三(羟基氨基甲烷))、钙拮抗剂(例如，桂利嗪和地尔硫卓)，激素类(例如，雌三醇或其类似物、或甲状腺素及其盐)，甾类抗炎药(例如，皮质激素类)，抗雄激素药(例如，奥生多龙、螺内酯、或己烯雌酚)，和5-a-还原酶拮抗剂。定义术语"脱发"在文中指哺乳动物在非换毛季的头发、毛或羽毛脱落。术语"头发"、"皮毛"和覆盖物在文中可互换使用。术语"指甲脆化"在文中使用其最广泛的含义，表示无法长出长的指甲或者指甲变得干燥、脆弱、易于开裂或易于断裂。在脆指甲中看到的更客观的临床特征是甲分裂(横向开裂)、脆甲症(纵向开裂)和甲板表面剥离。脆指甲也可能在某些皮肤病中发生，如银屑病、扁平苔藓和斑秃(alopeciaarcata)。术语"药学上可接受的盐"在文中是指通常用来形成碱金属盐以及用来形成游离酸或游离碱的加成盐的盐。这种盐的性质是不同的，只要它是药学上可接受的即可。用于本方法的化合物的合适的药学上可接受的酸加成盐可从无机酸或者从有机酸制备。这种无机酸的例子是盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、碳酸、硫酸和磷酸。合适的有机酸可选自脂肪族酸、环脂肪族酸、芳族酸、芳酯酸(araliphatic)、杂环酸、羧酸和磺酸类的有机酸，其例子是甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、羟基乙酸、葡糖酸、乳酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血29酸、葡糖醛酸、马来酸、延胡索酸、丙酮酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯甲酸、邻氨基苯甲酸、甲磺酸、4-羟基苯甲酸、苯乙酸、扁桃酸、双羟萘酸(扑酸)、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、泛酸、2-羟基乙磺酸、甲苯磺酸、对氨基苯磺酸、环己基氨基磺酸、硬脂酸、海藻酸(algenic)、羟丁酸、水杨酸、粘酸和半乳糖醛酸。本发明化合物的合适的药学上可接受的碱加成盐包括用铝、钙、锂、镁、钾、钠和锌制得的金属盐或是从N,N，-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺-(N-甲基葡糖胺)和普鲁卡因制得的有机盐。所有这些盐可通过常规方法从相应化合物制备，例如通过使合适的算或碱与本文所述的任何甲硫氨酸化合物反应。"皮肤状况"在文中使用其最广泛的含义，包括用任何一种本发明的组合物能有效治疗的各种皮肤疾病、紊乱、不适或异常中的任何一种。这些状况可包括，例如，表皮状况的任何改变(例如，皮疹、水疱、搔痒、变色)，其原因可以是细菌、真菌或病毒感染、光照或其他环境因素、遗传因素、或未知因素。皮肤紊乱的例子包括各种形式的痤疮、皮炎、湿疹、糠疹和银屑病，以及微血管扩张(couperose)、鱼鳞病(皮肤极度干燥)、酒渣鼻、日光性角化病、晒斑和黄色斑。"对象"在文中表示需要治疗的哺乳动物，如己通过任何本领域已知方法被诊断出有脱发、指甲脆化或皮肤状况的哺乳动物。在一个示例性实施方式中，所述对象是需要对脱发、皮肤病或指甲脆化进行治疗的人。在另一示例性实施方式，所述对象已被诊断出有脱发、皮肤状况或指甲脆化。此外，所述对象可以是需要增进或促进毛发生长的哺乳动物。哺乳动物的非限制性例子包括人，灵长类，山羊，绵羊，猪，奶牛，犬科动物(例如，狗、狐狸、草原狼和狼)，啮齿动物(例如，貂、栗鼠、兔、浣熊和海狸)，以及马科动物(例如，马、斑马、驴和骡)。在不背离本发明范围的情况下可对上述化合物、产物和方法进行各种变化，上面的描述和下面的实施例中包含的所有要素只是为了例举而并非要进行限制。实施例以下实施例例证了本发明。具体地说，实施例论证了检测用组合物促进脱发鼠科模型毛发生长的方法。实施例2论证了检测能促进或增进狗皮毛生长的组合物的方法。实施例1.局部施用脂质体组合物以刺激SKH-1脱发小鼠毛发生长SKH-1小鼠，一种未表征的/来历不明的无毛小鼠品系，通常被用于各种类型的皮肤研究。因此，这些小鼠为检测毛发生长刺激作用提供了一种极好的系统。故而可在SKH-1小鼠中检测包含甲硫氨酸羟基类似物的金属螯合物的本发明的脂质体组合物通过刺激毛发生长来治疗脱发的能力。樣该研究采用两组年龄、大小和性别相匹配的5周龄SKH-1无毛小鼠(查尔斯河，波士顿，马萨诸塞州)。可用塑料片给检测组中的每只小鼠每天局部施用约20-30^L脂质体组合物，用药面积为3x3cm，位于背部中央，持续7天。对照组可仅用载体治疗。激量V、Jf毛发錄,。i周后，将动物杀死并取下完整厚度的背部皮肤。可将样品固定在福尔马林中，用石蜡包埋，并纵向切片。可在组织学切片上描述2-mm随机表皮片段(用苏木精和曙红染色)，从而可测量真皮和表皮的厚度，并可计算产生的毛发的数量。为评价毛的长度，在杀死小鼠之前可先拍照，并可测量在横切面上看到IO根随机毛发的长度。伊份V、廣;^^if遭。表皮增殖可通过测量新合成DNA中311-胸苷的掺入和5-溴-2，-脱氧尿苷(BrdU;罗氏分子生物化学公司(RocheMolecularBiochemicals)，曼海姆，德国)的掺入来评价。处死前24小时给每只小鼠腹膜内注射3H-胸苷，并在处死前3小时给每只小鼠再注射一次3&胸苷及BrdU。掺入DNA的SH-胸苷可用p-计数器估算并根据DNA含量修正。上述皮肤样品可对BrdU染色(Isseroff等，1989，BrJDermatol120:503-510。BrdU数据可表示为每毫米表皮上被染色的细胞核的数目或者BrdU阳性染色毛囊的百分比。统7^学分析。可采用斯氏t检测对数据进行统计分析，并可将数据表示为士平均值的标准差(SEM)。实施例2.口服组合物以改善狗的皮毛该研究的目的是评价在狗膳食中补充螯合的有机或无机矿物质对于不同品种狗类的免疫参数和毛皮矿物质含量的影响。因此，可将补充了有机微量矿物质掺合物(包含Zn、Mn、Se以及Cu-甲硫氨酸羟基类似物的掺合物)的膳食与补充了无机微量矿物质(以相同述评添加)的膳食进行比较，以了解它们对于成年狗体液免疫、皮毛中Zn的沉积以及这些痕量矿物质血清浓度的影响。蘑會。可制造两种区别仅在于添加的微量矿物质形式的饮食。Zn、Cu和Mn的水平与通常的市售膳食相同。"对照"膳食A-补充了无机微量矿物质和DL-Met，以使甲硫氨酸水平与补充了甲硫氨酸的羟基类似物(HMTBA)的膳食B相当。"试验"膳食B-补充了有机微量矿物质Zn、Mn、Se禾口HMTBA-Cu，其水平与膳食A相同。添加的其他矿物质为无机形式。基础膳食具有以下配方(表l)。i表1.基础膳食1成分kg/MT研磨玉米(颗粒)150.00亚麻子-颗粒4.00碎米325.00麦麸100.00啤酒酵母1.00家禽脂肪30.00大豆油15.00肉餐45%120.00内脏餐50%210.00盐-氯化钠5.00家禽餐19.60NOVUSMin.VitP顧ix.10.00丝兰0.40液体焦糖色10.00总重1000,00计算出的组成组分粗蛋白质％24.00MEKcal/Kg3.500醚提取物％11.00Ca%2.00P%1.20粗纤维％2.20灰分％7.40水分％12.00可制造两种矿物质预混物a)100%无机微量矿物质+DL-Met;和b)有机Zn、Mn、Se和HMTBA-Cu，加入的其余微量矿物质是无机的。可制造一批饲料然后分开(A和B)，再加入预混物并混合。开始试验之前，可对膳食进行分析以检测Zn、Cu和Mn的营养素水平以及是否存在HMTBA。动激浙微脱将20只年龄、性别和大小相匹配的2-4岁大的不同品种(德国牧羊犬、玛伦牧羊犬、拉布拉多猎狗或罗特韦尔犬)的狗分成两组。这些狗属于州警察局特殊任务部队(SpecialOperationsUnitoftheStatePoliceDepartment)(PortoAlegre，RS，巴西)。每只狗根据他/她的体重每天喂养一次，并对每只狗进行强体力训练，如抓捕逃犯或用于警队搜査或药物嗅査。试验可分为7天预试验期和30天试验期。在7天预试验期内，所有20只狗每天喂一次膳食A以适应新膳食。在30天试验期内，10只狗用膳食A喂养，10只狗用膳食B喂养。评价体能参数(食物摄取、体重增加、身体状况、皮毛厚度、大便稠度)和疫苗免疫反应(疫苗效价)。舰被。在试验期的第10天，对狗皮下注射免疫原(绵羊红血细胞)。在给予疫苗后的第0-10天，将5ml静脉血样品收集到未加入抗凝剂的小瓶中。将样品离心并分离血清以便对该免疫原的抗体计数。定丝毛发分析。在预试验期之前分析毛皮厚度，并在试验期的第0、10和30天再次分析。用双盲法来确定下述参数的评分。下述评分评价了皮肤和毛发。范围可从0-3，艮卩，0=无，1=低分，2=平均分，而3=高分。评价以下参数搔痒、脱发、红斑、脓疱、丘疹、油性发质、结痂及有鳞屑、毛发脱落、光亮、以及下述部位的质地脸、口吻、腹部、腋、体侧、前肢、后肢、下背、臀、和尾巴。定畫毛发分析。在试验期的第0天和第30天从胸部区域收集毛发样品以估算毛发中Zn、Cu和Mn的浓度。为进行该步骤，在预试验期的第1天修整出一块5cmx5cm的毛发。在试验期的第1天，该部位长出的毛发可再次除去，将毛发样品冷冻以进行Zn检测。在第30天重复相同的步骤。i清矿麵。在试验期的第0天和第30天收集血样，用抗凝剂处理，以检测血清矿物质，尤其是Zn。可将该样品冷冻以进一步检测。权利要求1.一种促进对象毛发生长的方法，该方法包括给予所述对象甲硫氨酸的羟基类似物。2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述甲硫氨酸的羟基类似物是具有式(IV)的化合物式中*是手性碳；Ri3是甲基或乙基；和1114和1115独立为氧或氢。3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述甲硫氨酸的羟基类似物是2-羟基-4(甲硫基)丁酸。4.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述甲硫氨酸的羟基类似物是包含具有式(IV)的化合物和金属离子的药学上可接受的金属盐。5.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述甲硫氨酸的羟基类似物是包含具有式(IV)的化合物和金属离子的金属螯合物。6.如权利要求5所述的方法，其特征在于，所述金属离子选自下组锌离子、铜离子、锰离子、铁离子、铬离子、镍离子、钴离子、银离子、硒离子、镁离子和钙离子。7.如权利要求6所述的方法，其特征在于，所述甲硫氨酸的羟基类似物是2-羟基-4(甲硫基)丁酸。8.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述甲硫氨酸的羟基类似物是被制成供通过选自口服、注射或局部的途径给予对象的组合物。9.如权利要求8所述的方法，其特征在于，所述组合物包含约0.005-20重量％甲硫氨酸的羟基类似物。10.如权利要求8所述的方法，其特征在于，所述组合物还包含至少一种选自下组的其他试剂维生素、氨基酸、辅酶、抗氧化剂、米诺地尔、非那雄胺、肽金属复合物、渗透增强剂、表面活性剂、软化剂、推进剂、溶剂、湿润剂、增稠剂、和粉末。11.如权利要求8所述的方法，其特征在于，所述组合物包含至少两种选自下组的甲硫氨酸的羟基类似物2-羟基-4(甲硫基)丁酸、2-羟基-4(甲硫基)丁酸的酯、2-羟基-4(甲硫基)丁酸的金属螯合物、和2-羟基-4(甲硫基)丁酸的药学上可接受的金属盐。12.如权利要求ll所述的方法，其特征在于，所述金属螯合物或金属盐包含选自下组的金属离子锌离子、铜离子、锰离子、铁离子、铬离子、镍离子、钴离子、银离子、和钙离子。13.如权利要求l所述的方法，其特征在于，所述对象是患有选自以下的脱发的人雄激素性秃发、斑秃和继发性脱发。14.如权利要求l所述的方法，其特征在于，所述对象选自下组人、灵长类、山羊、绵羊、猪、奶牛、犬科动物、啮齿动物、和马科动物。15.—种结构化流体递送系统，其包含甲硫氨酸的羟基类似物。16.如权利要求15所述的结构化流体递送系统，其特征在于，所述结构化流体递送系统选自下组脂质体、微乳剂、和枝状聚合体。17.如权利要求15所述的结构化流体递送系统，其特征在于，所述结构化流体递送系统包含磷脂双层膜。18.如权利要求15所述的结构化流体递送系统，其特征在于，所述结构化流体递送系统是具有膜双层的脂质体，所述膜双层包含至少一种选自下组的磷脂磷脂酸、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、磷脂酰甘油、二磷脂酰甘油、磷脂酰胆碱、和磷脂酰乙醇胺。19.如权利要求15所述的结构化流体递送系统，其特征在于，所述结构化流体递送系统甲硫氨酸的羟基类似物是具有式(IV)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>G(IV)式中*是手性碳；Ru是甲基或乙基；和Rm和1115独立为氧或氢。20.如权利要求19所述的结构化流体递送系统，其特征在于，所述结构化流体递送系统甲硫氨酸的羟基类似物是包含具有式(IV)的化合物和金属离子的药学上可接受的金属盐。21.如权利要求19所述的结构化流体递送系统，其特征在于，所述甲硫氨酸的羟基类似物是包含具有式(IV)的化合物和金属离子的金属螯合物。22.如权利要求21所述的结构化流体递送系统，其特征在于，所述金属离子选自下组锌离子、铜离子、锰离子、铁离子、铬离子、镍离子、钴离子、银离子、硒离子、镁离子、和钙离子。23.如权利要求22所述的结构化流体递送系统，其特征在于，所述甲硫氨酸的羟基类似物是2-羟基-4(甲硫基)丁酸。24.如权利要求15所述的结构化流体递送系统，其特征在于，所述系统包含约0.005-20重量％甲硫氨酸的羟基类似物。25.如权利要求15所述的结构化流体递送系统，其特征在于，所述系统包含至少两种选自下组的甲硫氨酸的羟基类似物2-羟基-4(甲硫基)丁酸，2-羟基-4(甲硫基)丁酸的酯、2-羟基-4(甲硫基)丁酸的金属螯合物、和2-羟基-4(甲硫基)丁酸的药学上可接受的金属盐。26.—种选择性递送甲硫氨酸的羟基类似物到对象的毛囊或皮肤细胞的方法，所述方法包括给对象的皮肤局部施用具有含有甲硫氨酸的羟基类似物的结构化流体递送系统的组合物，所述结构化流体递送系统选择性递送所述甲硫氨酸的羟基类似物到对象皮肤内的毛囊或皮肤细胞。27.如权利要求26所述的方法，其特征在于，所述组合物还包含至少一种选自下组的其他试剂维生素、氨基酸、辅酶、抗氧化剂、米诺地尔、非那雄胺、肽金属复合物、渗透增强剂、表面活性剂、软化剂、推进剂、溶剂、湿润剂、增稠剂、和粉末。28.如权利要求26所述的方法，其特征在于，所述组合物包含至少两种选自下组的甲硫氨酸的羟基类似物2-羟基-4(甲硫基)丁酸，2-羟基-4(甲硫基)丁酸的酯、2-羟基-4(甲硫基)丁酸的金属螯合物、和2-羟基-4(甲硫基)丁酸的药学上可接受的金属盐。29.如权利要求26所述的方法，其特征在于，所述对象是患有脱发的人。全文摘要本发明提供了治疗毛发脱落、指甲脆化和皮肤状况并且促进或增进毛发生长的组合物和方法。所述组合物通常含有至少一种甲硫氨酸类似物或衍生物。本发明还提供了包含本发明组合物的结构化流体递送系统。文档编号A61K9/127GK101453985SQ200780019573公开日2009年6月10日申请日期2007年3月28日优先权日2006年3月28日发明者I·阿波-内梅申请人:诺华丝国际股份有限公司