专利名称：用于空隙填充和/或输送系统的自发泡胶合剂的制作方法
用于空隙填充和/或输送系统的自发泡胶合剂 相关申请的交叉参考本申请要求2006年6月8日提交的，题为"用于空隙填充和/或输送系 统的自发泡胶合剂"的美国专利申请号11/449,047的优先权，该文件在此被 完整引入作为参考。 发明背景骨骼和其它结缔组织通常从广泛的基质结构中衍生出其结构。由胶原构 成的纤维束组成广泛的网络，其为骨骼提供抗张力的行为。其它材料也存在 于骨基质中，例如蛋白多糖、非胶原蛋白、脂质和酸性蛋白。这些材料与主 要包含羟磷石灰的矿物相关联，并且该材料与羟磷石灰的组合倾向于较差地 结晶。换句话说，骨骼和牙齿的矿物质是不纯形式的羟磷石灰。 一般地，纯 净的合成磷石灰的晶体、地质学的磷石灰和多种不纯合成产生的磷石灰比骨 骼、牙质、牙骨质和软骨的生物结晶更大且更透明。骨骼、牙质和牙骨质的 晶体是非常小、不规则形状、非常薄的板，其粗略的平均尺寸约为厚度10 到50埃，宽度30到150埃，和长度200到600埃。当骨骼经受骨折或降解时，骨组织进行改型(remodeling),这是发生 在哺乳动物中的过程，其中骨组织在那些哺乳动物的一生中持续更新。改型 的过程通过成骨细胞(形成骨的细胞)和破骨细胞(在生长的骨中，如在牙 槽管(canal)和牙洞形成中发现的，吸收骨组织的大多核细胞)之间的相互 作用发生。存在影响骨改型的疾病，例如骨质疏松症。骨质疏松症是整个生物体的 系统性疾病，其由骨形成的不平衡本质地表达(即，破骨细胞的分解代谢途 径相对于成骨细胞的新陈代谢途径占优势)。换句话说，合成代谢和分解代 谢的骨重组过程被反转，并且由破骨活性降解的骨材料比成骨活性生成的骨 材料多。试图控制骨形成速率反转的一个途径是全身输送有效物质。这些包 括，例如，双磷酸盐和激素制剂，其可能辅助加速(或至少维持)骨形成速 率，但在该过程中也可能在患者的其他部分中引起不良的副作用。因此，要 限制这些潜在有危险的疗法的使用，期望的是找到骨替代材料，其不仅发挥 骨替代物质或填料的作用，也以这样的方式作用于周围骨细胞——它提高和/或引发新陈代谢过程(同时降低分解代谢过程的速率)，以便将多余的破骨 活性减弱并将成骨活性(骨的内部生长)提高。因此，已经进行了关于开发不同的骨填充胶合剂制剂的大量研究，以辅 助治疗诸如骨质疏松症的骨疾病。这些骨胶合剂制剂的使用可能在进行手术 时被使用。有多种类型的手术，其中骨胶合剂制剂可能被使用。例如，背部 手术，包括但不限于脊柱成形术和/或后凸成形术，是骨胶合剂(多种骨胶 合剂)被使用的一类手术。研究人员和医生已经开发出含有磷酸钙的胶合剂制剂。磷酸钙是一种被 用于骨胶合剂的材料，所述骨胶合剂已知增强骨在非生物表面上的增殖(生 长)。当含有磷酸钙的骨胶合剂被用过骨空隙填料时，磷酸钙通过骨级联(bone cascade)和改型过程替代活骨。尽管磷酸钙胶合剂制剂提高了增殖， 但是存在这样的实例一一其中理想的是进一步提高增殖以反转骨分解代谢 或其中骨伤己经发生。骨中代替和吸收的速率是多个因素的函数，包括但不限于骨胶合剂制剂的结晶度及其孔隙度。当前用作骨胶合剂的制剂可能包含必要的结晶度或空隙度的一种或另 一种，或两者都不包含。然而，用于替换和吸收的骨胶合剂倾向于缺少足够 的结晶度和孔隙度。也就是说，骨胶合剂制剂可能具有足够的结晶度但孔隙 度不足，或者可能具有足够的孔隙度但结晶度不足。然而，到现在还没有研 发出具有足够结晶度和孔隙度的骨胶合剂。具有足够孔隙度表示具有足够的 各种大小和密度的宏观孔，允许有效的骨改型。此外，具有充足的各种大小 的宏观孔可以提高骨增殖。在不被关于提高孔隙度的特定理论限定的情况 下，据信提高骨胶合剂制剂表面积可能允许成骨细胞更好地进行其新陈代谢 功能。特别地，多种尺寸宏观孔的增加可能导致提高的增殖。而且，在不被 特定理论限制的情况下，据信由宏观孔产生的骨瑕疵也允许血液更好的吸收 并为生长因子和BMP (骨形成蛋白)的进入提供通路。因此，具有提高结晶度和/或孔隙度的骨填充胶合剂在各种医疗应用中 是期望的。发明简述本发明涉及骨填充胶合剂。在本发明的一个方面，骨胶合剂包括自凝的 磷酸钙胶合剂制剂，其包含各种大小和密度的宏观孔，这些孔具有充足表面 积，为骨周转(turnover)提供大量区域。发明详述本文描述了钙-锶-羟磷酸盐胶合剂(锶-磷石灰)制剂。在一种实施方式中，该胶合剂包含粉末混合物(即干燥成分(dryelement)),其包含钠(Na)、 钾(K)、 l丐(Ca)、锶(Sr)、磷酸盐(P04)和/或碳酸盐(C03)的组分， 含有磷酸或一些其它阴离子的碱盐或铵盐，并带有水和/或水性溶液(即湿 润成分(wetelement))。在一个变体中，粉末混合物包括作为Na-组分的 NaHC03，作为K-组分的KHC03禾口/或K2HP04，作为Ca-组分的Ca3(P04)2 (即TCP)，和作为Sr-组分的SrHP04和/或碳酸锶(SrC03)禾口/或Sr3(P04)2。 而且，该粉末组分任选地进一步含有羟磷石灰(Ca5(P04)3(OH))。作为用于 锶-磷石灰胶合剂形成的水性混合溶液，磷酸的碱盐或铵盐的水性溶液是合 适的。磷酸钙提高骨在非生物表面上的附着，并能够填充手术或疾病后在骨中 产生的空隙。当用作骨空隙粘填料时，磷酸钙通过骨级联和改型过程被活骨 代替。代替或吸收的速率是材料结晶度及其孔隙度两者的函数。因此，本发明涉及骨胶合剂组合物或制剂，以及制备自凝磷酸钙材料的 方法，所述材料含有各种大小和密度的宏观孔，由此产生带有高度增大的表 面积的发泡结构，与不发泡类似物比较其为骨周转提供了本质上更多的区 域。在一种实施方式的变体中，孔尺寸典型地为直径在4到200微米的范围 内。在另一变体中，孔尺寸可能为直径在10至l」100微米范围内。应该理解， 其它孔尺寸也被考虑。在一种实施方式中，存在上述范围内各种孔尺寸的分 布。本发明干燥成分的典型组合物包括一种或多种以下组分磷酸三钙 (tricalcium phosphate (TCP))、磷酸氢锶(SrHP04)、磷酸锶(Sr3(P04)2)、 碳酸锶(SrC03)、沉淀的羟磷石灰(precipitated hydroxyapatite (pHA))、磷 酸氢二钠(Na2HP04)、 K2HP04禾口/或胶合促进剂(cohesionpromoter)。当存在于干燥成分中时，磷酸氢二钠和磷酸氢二钾可能发挥凝固加速剂的作用。 可选地，当缓冲能力被超过时，这些二代盐可保持溶液酸性。胶合促进剂可以在混合前被加入胶合剂的湿润成分或干燥成分。典型的 胶合促进剂包括可溶的淀粉和/或透明质酸。可被加入的其它组分包括(NH4)2C03、 (NH4)HC03禾口/或M2-yHyC03 (其 中M是a+l氧化态的金属且y是0、 1或2)。可以被加入的金属包括锂、钠、 钾、铷、铯和/或钫。典型地，本发明的湿润成分包括缓冲溶液，当与干燥成分混合时，其能7够保持混合组分在酸性pH。已经发现的合适缓冲溶液是磷酸盐缓冲液，例如磷酸氢二钾和磷酸二氢钾(其具有7.2的pKa2)。磷酸盐缓冲液是多元酸， 它的pKa之一接近中性溶液的生理pH (即pH为7)，因此容易形成缓冲溶 液是酸性的。磷酸盐缓冲液也是合适的缓冲液，因为胶合剂中使用的一些干 燥成分中含有磷酸盐。如果磷酸氢二钾与磷酸二氢钾的摩尔比(即 K2HP04/KH2P04)大于约5/3，那么该缓冲液具有酸性的pH。维持酸性pH 将允许发泡发生。尽管对缓冲液来说可能期望具有酸性pH，在某些应用中， 也可能期望pH值为5或更高。在一种实施方式中，足够的缓冲液应该被使用，以便干燥组分不超过缓 冲能力。在可选的实施方式中，粉末可以超过溶液的缓冲能力，只要粉末成 分中有允许溶液保持酸性的组分。举例来说，通过在粉末中含有酸性磷酸钙 盐，或合适的磷酸钾盐或有机酸，即使缓冲液的缓冲能力被一般超过，也可 以维持溶液的酸性特征。使用这一可选的实施方式应该帮助我们避免过多缓 冲液的使用，以便我们获得必须的骨填充制剂一致性，这允许恰当的骨填充。 尽管磷酸盐缓冲液适合用于本发明，考虑，并且因此在本发明的范围内， 具有有些酸性或接近中性溶液pH的pKa的其它缓冲液也适于本发明。这些 缓冲液的实例包括但不限于醋酸盐、丙酸盐、苹果酸盐(pK2)、吡啶、哌 嗪(pKl)、卡可基酸盐、琥珀酸盐(pK2)、 MES (2-吗啉代乙磺酸)、柠檬 酸盐(pK3)、马来酸盐(pK2)、组氨酸、bis-tris、乙醇胺、ADA (N-[氨基 甲酰基甲基]亚氨基二乙酸)、碳酸盐(pKl)、 ACES (N-(2-乙酰胺基)-2-氨 基乙磺酸)、PIPES (哌嗪-l，4-bis(2-乙磺酸))、MOPOS (3-(N-吗啉代)-2-羟 基丙磺酸)、咪唑、BIS-TRIS丙垸、BES (N,N-Bis(2-羟乙基)-2-氨基乙磺酸)、 MOPS (3-(N-吗啉代)丙磺酸)、HEPES (N-环己基-2-氨基乙磺酸)、TES (N-Tris(羟甲基)甲基-2-氨基乙磺酸)、MOBS(4-(N-吗啉代)丁磺酸)、DIPSO (3-[N,N-bis(2-羟乙基)氨基]-2-羟基-l-丙磺酸)、TAPSO (3-[N-Tris(羟甲基) 甲基氨基]-2-羟基丙磺酸)、三乙醇胺(TEA)、焦磷酸盐、HEPPSO (4-(2-羟乙基)哌嗪-l-(2-羟丙基磺酸))、曲辛(tricine)、肼、甘氨酰甘氨酸(pK2) 和Trizma(tris)缓冲液。如果磷酸盐缓冲液被用作湿润成分，干燥成分的一个实施方式包括以下 量的组分30-70g磷酸三钙(TCP)、 10-30g磷酸氢锶(SrHP04)、 3-15g碳 酸锶(SrC03)、 l-5g沉淀羟磷石灰(pHA)、 0.5-5g磷酸一氢钠(Na2HP04)、 10-30g K2HP04和/或0.5到5% w/w的胶合促进剂。如果该干燥混合物与含 有4M磷酸氢二钾和1.5M磷酸二氢钾(K2HP04(4M) KH2P04(1.5M))的磷8酸钾缓冲液的1比1溶液混合，pH约为6.8。由于磷酸氢二钾和磷酸二氢钾相对高的摩尔量，缓冲溶液具有良好的缓冲能力，并且上文显示的干燥成分 的量将允许缓冲液保持酸性。在一种实施方式中，当上述干燥组分在酸性溶液中时，产生二氧化碳。产生二氧化碳的潜在反应是C02+H20——H2C03。当上述系统为酸性时，反 应向左进行，C02被产生并且C02逃逸进入胶合剂中。因为缓冲液保持pH 值在相对恒定的水平(除非或直到超过缓冲能力)，C02将持续产生直到溶 液变得更碱性(引起反应平衡或向右移动)。相似地，如果超过缓冲能力， 维持酸性环境的有机酸和/或盐的存在将允许C02泡的形成。胶合剂中C02的形成将产生气泡。 一些气泡将脱离胶合剂而一些不脱 离。C02气泡的形成会引起胶合剂发泡，产生多个具有不同大小和密度的不 同尺寸的宏观孔。这些孔将为骨周转提供大量的区域，导致更好地附着。混合干燥组分与湿润成分的实例被描述在，例如，授予Royer的美国专 利号6,497,901中，其出于各种目的在此被完整引入作为参考。干燥组分与 湿润成分的其它混合实例在授予Murray的美国专利号5,462,356中描述，其 出于各种目的也在此被完整引入作为参考。考虑，并因此在本发明的范围内，骨胶合剂可能含有额外的组分。这些 额外的组分可能包括一种或多种抗生素，例如庆大霉素、硫酸庆大霉素、红 霉素、妥布霉素、万古霉素、头孢唑啉、苯唑西林、氨噻肟头孢菌素、粘菌 素、克林霉素和/或梭链孢酸。在一个变体中，当本发明的胶合剂发泡时， 加入混合物的抗生素具有在整个胶合剂中均一分散的倾向。当其被应用于骨 时，可以引起抗生素更均一的释放。例如，硫酸庆大霉素可能是用于结合进 某些应用的发泡骨胶合剂的特别合适的抗生素，由于它是可以被用于攻击多 种细菌的广谱抗生素。可选地，和/或额外地，可以被加入本发明骨胶合剂的其它组分包括一 种或多种辐射不透剂(radiopacifier)化合物，例如硫酸钡、2-[2',3',5'-三碘 化苯基]乙基丙烯酸酯(TIBMA)、 3,5-二碘水杨酸丙烯酸酯(DISMA)和/ 或氧化锆(IV)。设想在荧光指引下可见的其它化合物可以用作辐射不透剂 化合物。而且，抗癌试剂可以被加入骨胶合剂，包括但不限于6-巯基嘌呤、氨 甲蝶呤和/或顺钼。可以被加入的其它组分包括加强(re-enforcing)材料，例如额外的羟磷 石灰(HA)粉末、K20-Na2-CaO-MgO-SiOrP205结晶玻璃粉末、其它生物活性玻璃、磷酸钙、碳、石墨、芳族聚酰胺、骨颗粒、骨片、聚乙烯、钛、 其它金属、超高质量聚乙烯、胶合剂基质中的聚甲基丙烯酸酯、磷酸三钙和 磷石灰羟基碳酸盐等等。.
评估骨填充胶合剂强度的常见方式是使用X-射线衍射光谱(XRD)。可 选地，FTIR (傅立叶变换红外光谱)可以被使用。使用XRD和FTIR测量 样品被本领域普通技术人员公知。骨胶合剂的XRD和FTIR测量的实例参 见美国专利号5,914,356，其在此出于各种目的被完整引入作为参考。XRD 和FTIR中通常使用的方法包括取外植骨材料的光谱样本用于观察。
本发明胶合剂的典型强度被发现在约0.5到约2.5MPa之间。胶合剂的 强度可以通过加入上述加强材料而被提高。加入的量取决于该骨胶合剂制剂 被使用的位置和这些骨是否是承重骨。例如，如果它被用于脊椎骨上，我们 可能加入足够的加强材料以获得2-12MPa的强度。
设想并因此在本发明的范围内，骨胶合剂可以与一个或多个骨手术螺
栓、金属杆或板(例如钛杆或板)、NITINOL合金结构器械和/或为骨增加结
构强度的其它机械结构器械组合使用。当这些结构器械被使用时，该胶合剂 可能在具有或不具有上述一种或多种加强试剂的条件下使用，该骨胶合剂本
质上发挥栅格(lattice)的作用，允许骨在宏观空隙中增殖。骨在栅格(与 骨胶合剂制剂联合)中的增殖可能产生具有更高结构强度的骨。
在该胶合剂中混合抗生素或其它生物有用的化合物将在骨增殖于宏观 空隙时，防止感染的发生或发挥一些其它有用的生物目的。
实验
60g磷酸三钙(TCP)、 20g磷酸氢锶(SrHP04)、 10g碳酸锶(SrC03)、 3g沉淀羟磷石灰(pHA)和0.93到4.65g磷酸一氢钠(Na2HP04)的干燥混 合物被混合。0.5到5。/ow/w (相对于干燥组分)的胶合促进剂被任选地加入 干燥混合物。该干燥混合物与含有4M磷酸氢二钾和1.5M磷酸二氢钾的磷 酸钾的1比1溶液(K2HP04(4MWP KH2P04(1.5M)) pH-6.8混合。液体与粉 末的比例约为0.33到0.35ml液体比1.0克粉末。在轻微酸性混合物中从碳
酸盐的C02除气在该混合物中产生内部气泡，在该胶合剂凝固时产生发泡的
结构。该发泡结构随后为用作骨填料做好准备。
在可选的实施方式中，以下组分被加入干燥成分中产生骨胶合剂 30g TCP 10g Sr3(P04)2 10g SrHP045g SrC03 10g K2HP04
被加入pH-6.7的K2HP04 (3M) KH2P04 (1M) l:l混合物中。
在另一实施方式中，以下组分被加入干燥成分中产生骨胶合剂 30g TCP 10g Sr3(P04)2 10g SrHP04 5g SrC03 10gK2HPO4
被加入pH-6.7的K2HP04 (3M) KH2P04 (1M) l:l混合物中。L/P (液体
比粉末)比例为0.22。
在可选的实施方式中，以下组分被加入干燥成分中产生骨胶合剂 60g TCP 12g Sr3(P04)2 6g SrHP04 3g SrC03 0.5g NaHC03
以一定的液体比粉末比例被加入pH=6.7的K2HP04 (3.5M) KH2P04 (1M) l:l混合物中。L/P (液体比粉末)比例为0.35。
在另一实施方式中，以下组分被加入干燥成分中产生骨胶合剂 60g TCP 16g Sr3(P04)2 3g NaHC03
被加入pH-6.7的含有磷酸二氢钙(MCPM)的K2HP04 (3.5M) KH2P04 (1M) l:l混合物中。4。/。的Na2HP04溶液和5。/。的NaHC03溶液被使用。 因此，在一种实施方式中，本发明涉及包含干燥成分和湿润成分的生物 活性试剂或胶合剂组合物；其中所述干燥成分包含磷酸三钙、羟磷石灰和一 种或多种选自包含碳酸锶和碳酸氢钠的组分；并且所述湿润成分包含缓冲 液，其在凝固时足以保持生物活性试剂或胶合剂组合物酸性。 一种实施方式
中的胶合剂为骨胶合剂。
该组合物可能包含碳酸锶和碳酸氢钠的一种或两种。该组合物可能进一 步包含磷酸氢锶。
在一种实施方式中，该组合物包含30-70g磷酸三钙(TCP)、 10-30g磷 酸氢锶(SrHP04)、3-15g碳酸锶(SrC03)、 l-5g沉淀羟磷石灰(pHA)、 0.5-5g 磷酸一氣钠(Na2HP04)、 10-30g的K2HP04。而且，该组合物进一步包含0.5到5% w/w的胶合促进剂。
在 种实施方式中，湿润成分是缓冲液，该缓冲液为磷酸盐缓冲液。该
缓冲液的pH值在6.5到6.9之间，或可选地，该缓冲液具有介于6.6到6.9 之间的pH值，或可选地，该缓冲液具有介于6.6到6.8之间的pH值。
本发明也涉及制备发泡自凝固胶合剂的方法，包括
将千燥成分与湿润成分混合在一起；
其中所述干燥成分包含磷酸三钙、羟磷石灰和 种或多种选自包含碳酸 锶和碳酸氢钠的组分；
并且其中所述湿润组分包含在凝固时足以保持胶合剂组合物酸性的缓 冲液，以产生发泡自凝固胶合剂。
千燥组分包含碳酸锶和碳酸氢钠的一种或两种，并任选地进一步包含磷 酸氢锶。
在一种实施方式中，本发明的方法具有千燥成分，其包含30-70g磷酸 三钙(TCP)、 10-30g磷酸氢锶(SrHP04)、 3-15g碳酸锶(SrC03)、 l-5g沉 淀羟磷石灰(pHA)、 0.5-5g磷酸 氢钠(Na2HP04)、 10-30g的K2HP04。 该方法任选地采用0.5到5% w/w的胶合促进剂。
在一种实施方式中，该方法采用为磷酸盐缓冲液的缓冲液，其中该缓冲 液的pH值在5.0到6.9之间，或可选地在6.0到6.9之间，或可选地在6.5 到6.9之间，或可选地该缓冲液具有介于6.6到6.9之间的pH值，或可选地， 该缓冲液具有介于6.6到6.8之间的pH值。
在 种实施方式中，本发明也涉及包含上述组合物/骨胶合剂的试剂盒。
可—选的实施方式涉及含有空隙的骨片(bonepiece)，其中所述空隙包含 ...匕述组合物/骨胶合剂。
关于若干不同的实施方式，本发明已经在上文本描述。设想并因此在本 发明的范围内，....匕文讨论的任何一种或多种成分可以与上文讨论的任何其它 一种或多种成分混合。也应该理解，可以对本发明进行轻微改动而不背离本 发明的范围和精神。此外，在上述方法和步骤表明某些事件以某种顺序发生 之处，木领域普通技术人员将认识到某些步骤的顺序可被改变，并且这样的 改变符合本发明的变体。而且，当可能时，某些步骤可在平行过程中同时进 行，以及按....匕文所述顺序进行。此外，当区间被公开时，考虑并因此在本发 明的范围内，在该区间范围内的任何实数被认为是端点。例如，如果给出区 间6.5到6.9，认为该区间的端点可以是6.726，即使该实数没有被明确提及。 在任何情况下，本发明不被前述说明书限制，而被以F权利要求书限定。
1权利要求
1. 包含干燥成分和湿润成分的组合物；其中所述干燥成分包括磷酸三钙、羟磷石灰和一种或多种选自包含碳酸锶和碳酸氢钠的成分；并且其中所述湿润成分包括缓冲液，当所述干燥成分与所述湿润成分被混合在一起时，所述缓冲液足以保持所述组合物的酸性。
2. 权利要求l所述的组合物，其中所述组合物是骨胶合剂。
3. 权利要求1所述的组合物，其中所述组合物包含碳酸锶和碳酸氢钠 的两者。
4. 权利要求1或3所述的组合物，进一步包含磷酸氢锶。
5. 权利要求4所述的组合物，其中所述组合物包含30-70g磷酸三钙 (TCP)、 10-30g磷酸氢锶(SrHP04)、 3-15g碳酸锶(SrC03)、 l-5g沉淀羟磷石灰(pHA)、 0.5-5g磷酸一氢钠(Na2HP04)和10-30g的K2HP04。
6. 权利要求5所述的组合物，进一步包含0.5到5% w/w的胶合促进剂。
7. 权利要求1、3或5所述的组合物，其中所述缓冲液为磷酸盐缓冲液。
8. 权利要求7所述的组合物，其中所述缓冲液的pH值在6.5到6.9之间。
9. 骨胶合剂，包括磷酸钙胶合剂，其被配置为置于患者体内骨中的空隙，其中所述磷酸钙 胶合剂，当凝固时，形成具有足够表面积的、各种大小和密度的宏观孔，以 为骨改型提供区域。
10. 权利要求9所述的骨胶合剂，其中所述宏观孔的直径约为4到200 微米。
11. 权利要求9所述的骨胶合剂，其中所述磷酸钙骨胶合剂由包含湿润 成分和干燥成分的组合物制备，所述干燥成分包括30-70g磷酸三钙(TCP)、 10-30g磷酸氢锶(SrHPO4)、3-15g碳酸锶(SrCO3)、l-5g沉淀羟磷石灰(pHA)、 0.5-5g磷酸一氢钠(Na2HP04)禾卩10-30g的K2HP04。
12. 权利要求11所述的骨胶合剂，其中所述湿润成分包含磷酸盐缓冲液。
13. 权利要求12所述的骨胶合剂，其中所述磷酸盐缓冲液被缓冲到pH 值在约6.5到6.9之间。
14. 权利要求13所述的骨胶合剂，进一步包含0.5到5% w/w的胶合促进剂。
15. 权利要求14所述的骨胶合剂，进一步包含抗生素。
16. 权利要求15所述的骨胶合剂，其中所述抗生素是选自包含庆大霉 素、硫酸庆大霉素、红霉素、妥布霉素、万古霉素、头孢唑啉、苯唑西林、 氨噻肟头孢菌素、粘菌素、克林霉素和梭链孢酸的组的一个或多个成分。
17. 制备骨胶合剂的方法，包括 将干燥成分与湿润成分混合在一起；其中所述干燥成分包含磷酸三钙、羟磷石灰和一种或多种选自包含碳酸 锶和碳酸氢钠的组分；并且其中所述湿润组分包含在凝固时足以保持胶合剂组合物酸性的缓 冲液，以产生发泡胶合剂。
18. 权利要求17所述的方法，其中所述干燥成分包含碳酸锶和碳酸氢 钠的两者。
19. 权利要求17或18所述的方法，进一步包含磷酸氢锶。
20. 权利要求19所述的方法，其中所述所述干燥成分包括30-70g磷酸 三l丐(TCP)、 10-30g磷酸氢锶(SrHP04)、 3-15g碳酸锶(SrC03)、 l-5g沉 淀羟磷石灰(pHA)、 0.5-5g磷酸一氢钠(Na2HP04)和10-30g的K2HP04。
21. 权利要求19所述的方法，进一步包含0.5至lj5y。w/w的胶合促进剂。
22. 权利要求17、 18或19所述的方法，其中所述缓冲液是磷酸盐缓冲液。
23. 权利要求22所述的方法，其中所述缓冲液的pH值在6.5到6.9之间。
24. 权利要求23所述的方法，其中所述骨胶合剂是自凝固的。
25. 包含干燥元素和湿润元素的试剂盒，其中当所述干燥元素和所述湿润元素被混合在一起形成混合物时，所述 混合物的pH值保持酸性，产生适合用于骨改型的发泡胶合剂。
26. 权利要求25所述的试剂盒，其中所述干燥成分包含磷酸三钙、羟 磷石灰和一种或多种选自包含碳酸锶和碳酸氢钠的成分。
27. 权利要求26所述的试剂盒，其中所述混合物进一步包含抗生素。
28. 权利要求27所述的试剂盒，其中所述抗生素是选自包含庆大霉素、 硫酸庆大霉素、红霉素、妥布霉素、万古霉素、头孢唑啉、苯唑西林、氨噻 肟头孢菌素、粘菌素、克林霉素和梭链孢酸的组的一个或多个成分。
29. 权利要求26所述的试剂盒，其中所述干燥成分包含30-70g磷酸三 l丐(TCP)、 10-30g磷酸氢锶(SrHP04)、 3-15g碳酸锶(SrC03)、 l-5g沉淀 羟磷石灰(pHA)、 0.5-5g磷酸一氢钠(Na2HP04)禾卩10-30g的K2HP04。
30. 权利要求29所述的试剂盒，其中所述湿润成分包含磷酸盐缓冲液。
31. 权利要求30所述的试剂盒，其中所述混合物的pH值保持在6.5到 6.9之间。
32. 具有空隙的一片骨，所述空隙至少部分被骨胶合剂填充，所述骨胶 合剂含有干燥元素和湿润元素；其中所述干燥元素包括磷酸三钙、羟磷石灰和一种或多种选自包含碳酸 锶和碳酸氢钠的成分；并且其中所述湿润成分包含缓冲液，当所述干燥成分与所述湿润成分被 混合在一起时，所述缓冲液足以保持所述组合物的酸性。
33. 权利要求32所述的骨片，其中所述骨胶合剂进一步包含抗生素。
34. 权利要求33所述的骨片，其中所述抗生素是选自包含庆大霉素、 硫酸庆大霉素、红霉素、妥布霉素、万古霉素、头孢唑啉、苯唑西林、氨噻 肟头孢菌素、粘菌素、克林霉素和梭链孢酸的组的一个或多个成分。
全文摘要
本文描述了自发泡的骨胶合剂。在一种变体中，所述骨胶合剂包括自凝磷酸钙胶合剂制剂，当凝固时，所述制剂形成具有足够表面积的各种大小和密度的宏观孔，以为骨周转提供大量的区域。
文档编号A61L27/12GK101534875SQ200780021139
公开日2009年9月16日 申请日期2007年5月30日 优先权日2006年6月8日
发明者A·A·艾迪, J·梅耶, R·温茨 申请人:凯丰有限责任公司