专利名称：大麻素cb1受体拮抗剂在制备用于预防和治疗良性前列腺肥大的药品中的用途的制作方法
大麻素CB1受体拮抗剂在制备用于预防和治疗 良性前列腺肥大的药品中的用途
本发明的目的是大麻素CB1受体拮抗剂在制备用于预防和治疗 良性前列腺肥大的药品中的用途。
更具体地，本发明涉及由吡唑衍生的大麻素CB1受体拮抗剂的用途。
根据本发明，"由吡唑衍生的大麻素CB1受体桔抗剂"应该理解 是选自N-哌啶子基(pipmdino) -5-(4-氯苯基)小(2,4-二氯苯基)-4画甲 基吡唑-3-酰胺(carboxamide )(其国际通用名是利莫那班(rimonabant), 欧洲专利EP 656 354已描述)和N-哌啶子基(pip^ridino ) -5-(4-溴苯 基)-1-(2,4-二氯苯基>4-乙基吡唑-3-酰胺(其国际通用名是絮兰纳班特 (surinabant)，欧洲专利EP 1 150 961已描述)的化合物。
良性前列腺肥大(HBP)是 一 种疾病，它在解剖学上定义为非因癌 而出现的前列腺尺寸增大，在组织学上定义为纤维肌'性和腺性增生。
HBP是一种发生频率非常高的疾病，并可能光顾这些大于40岁 的男人。前列腺尺寸增大可能诱发尿道部分或全部阻塞，这表现在精 液和尿流动的减緩。
在许多专利申请(例如WO 2001/087 297、 WO 2003/086 288、 WO 2005/067 917)中描述了治疗前列腺癌时可能使用大麻素受体调节 剂。此夕|、一些文献结果(S. Sarfamz等人，Cancer Res.， 2005， &(5), 1635-1641)证明WIN-55,212-2, —种CB"CB2混合拮抗剂，对癌症病 人的前列腺细胞增殖和细胞凋亡(叩tose)的影响。
现在已经发现大麻素CB,受体拮抗化合物对降低非癌症肥大前列 腺尺寸，从而对于预防或良性前列腺肥大是活性的。
因此，根据本发明，大麻素CB,受体拮抗剂化合物，特别地由吡 唑衍生的大麻素受体拮抗剂，选自利莫那班(rim6onabant)和N-哌啶子 基(pip6ridino) -5 -(4-溴笨基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-乙基吡唑-3-酰胺， 可以用于制备用于预防和治疗良性(b6nigne)前列腺肥大的药品。
本发明的药物组合物含有有效剂量的大麻素CB!受体拮抗剂化合 物，特别地由吡唑衍生的大麻素受体拮抗化合物，它选自利莫那班和
3絮兰纳班特，以及至少 一种在药物上可接受的赋形剂。
所述的赋形剂根据药物形式和期望的给药方式进行选择，它们选 自本技术领域的技术人员已知的通常的赋形剂。
在本发明用于经口服、舌下、皮下、肌内、静脉内、外用(topique)、 局部、气管内、鼻内、经皮或直肠给药的药物组合物中，该活性组分 可以以与通常药物赋形剂的混合物形式以单位给药形式对动物和人 给药，以预防或治疗上述障碍或疾病。
合适的单位给药形式包括口服形式，例如片剂、软或硬胶嚢、粉 剂、颗粒剂和口服液或悬液；舌下、口腔、气管内、眼内、鼻内给药 形式、吸入给药形式；外用、经皮、皮下、肌内或静脉内给药形式； 直肠给药形式和植入物。对于外用涂敷，本发明的化合物可以以霜、 凝胶、软膏或洗剂形式被使用。
用于口服的形式例如胶囊或片剂是优选的。
更特别地，优选含有剂量5-50mg,更特别地剂量5mg、 10mg和 20mg的利莫那班的胶嚢或片剂。
此外，对于根据本发明的应用，选自利莫那班和絮兰纳班特的由 吡唑衍生的大麻素受体拮抗剂，可以与在治疗HBP中有效的其它活 性组分组合使用，其它活性组分例如是cc阻断剂，如阿夫唑。秦 (alfuzosine )、 他索罗辛(tamsulosine )、 四峻口秦(t6trazosine)、 多沙 峻唤(doxazosine)、 口底峻口秦(prazosine)或口引咪拉明(indoramine)或5 a还原酶抑制剂，如非那雄胺(finast6ride )或度泰利特(dutast6ride )。
根据另一个特定实施方式，本发明的目的是含有利莫那班和阿夫 唑"秦组合的药物组合物用于预防和治疗良性前列腺肥大的用途。
本发明的还一个目的是含有絮兰纳班特和阿夫唑溱组合的组合 物用于预防和治疗良性前列腺肥大的用途。
根据本发明的另 一方面，选自利莫那班和絮兰纳班特的由吡唑衍 生的大麻素受体拮抗剂，与其它活性成分组合可以同时、分别或按时 间分开(6tal6e dans le temps )给药。
"分别使用"应该理解是本发明组合物的两种化合物在同 一时间给 药，每一种被包含在不同的药物形式中。
"按时间分开使用"，应该理解为将被包含在一种药物形式的本发 明组合物第 一种化合物，然后被包含在不同药物形式的本发明组合物第二种化合物相继给药。
在这种"按时间分开使用"的情况下，本发明组合物的第 一种化合 物的给药与本发明相同组合物的第二种化合物的给药之间的时间间 隔一般不超过24小时，如果一种或另一种化合物是以允许例如每周 给药的药物配方形式时，时间间隔可以更长。
或者含有本发明组合物的仅一种化合物，或者含有两种化合物的
组合，或如果必要时三种化合物的组合(它们可能在上述不同使用类型
中使用)的药物形式(formes pharmaceutique ),可能例如适合于口 、
鼻、胃肠道外或经皮给药。
另外，在"分别使用"和"按时间分开使用"的情况下，两种不同的
药物形式可以用于相同给药途径或不同给药途径(口与经皮、口和鼻或
胃肠道外和经皮途径等)。
实施例1:治疗大鼠的由睾丸激素诱发的HBP。 一些雄性大鼠被植入导管，每只大鼠在J-4皮下接受18.75mg睾
丸激素。
从J0天到J21天，它们每天接受利莫那班，其剂量是口服10mg/kg 或口服30mg/kg。
在J22天，杀死这些动物，分析它们的前列腺。
用睾丸激素的预治疗(pr^raitement)增加了大鼠的整个前列腺和 腹侧前列腺的重量和体积约35%。
在接受用利莫那班慢性治疗的大鼠中，观测到前列腺的重量与体 积显著降低。
同时，观测到用利莫那班治疗动物的腹侧前列腺重量与体积降
低
利莫那班
10mg/kg/天 30mg/kg/天
整个前列腺重量降低 54% 73%
整个前列腺体积减小 64% 87%
腹侧前列腺重量降低 87% 95%
腹侧前列腺体积减小 88% 100%
这种降低是以预先用睾丸素诱发增加的％进行评价的。 实施例2:治疗自发性高血压的大鼠的HBP。采用如Golomb等人，《J. Androl.》,(2000), 21(1)， 58-64与 Matituahou等人，《J. Androl.》，(2003), 24(2), 263-9描述的自发 性高血压大鼠(SHR)的才莫型。
对未经治疗的SHR的大鼠和对在28天期间用10mg/kg或30mg/kg
利莫那班治疗的大鼠进行前列腺叶定性组织研究。在未经治疗的大鼠 中，腹侧前列腺叶具有多层上皮层和肥大性基质；而在这些经治疗的 大鼠中，从10mg/kg起，这些组织是正常的，没有肥大。
权利要求
1. 由吡唑衍生的大麻素CB1受体拮抗剂化合物在制备用于治疗和预防良性前列腺肥大的药品中的用途。
2. 根据权利要求1所述的用途，其是由吡唑衍生的大麻素CB， 受体拮抗剂化合物的用途。
3. 根据权利要求1所述的用途，其是由吡唑衍生的大麻素CB
受体拮抗剂的用途，所述拮抗剂选自利莫那班和絮兰纳班特。
4. 根据权利要求1所述的用途，其是利莫那班的用途。
5. 根据权利要求1所述的用途，其是絮兰纳班特的用途。
6. 根据权利要求1-4中任一项权利要求所述的用途，其特征在于 由吡唑衍生的大麻素CB,受体拮抗剂与用于治疗良性前列腺肥大的其 它活性组分组合使用。
7. 根据权利要求6所述的用途，其特征在于利莫那班与阿夫唑嗪 组合〗吏用。
8. 根据权利要求6所述的用途，其特征在于絮兰纳班特与阿夫唑。秦组合使用。
全文摘要
本发明的目的是大麻素CB1受体拮抗剂在制备用于预防和治疗良性前列腺肥大的药品中的用途。
文档编号A61K31/454GK101460169SQ200780020978
公开日2009年6月17日 申请日期2007年6月1日 优先权日2006年6月7日
发明者F·瓜吉尼, R·阿瓦洛恩, T·克罗西 申请人:赛诺菲-安万特