专利名称：：胰高血糖素受体拮抗剂化合物、含有这种化合物的组合物以及使用方法胰高血糖素受体拮抗剂化合物、含有这种化合物的组合物以及使用方法发明背景本发明涉及取代的芳基及杂芳基衍生物、含有这种化合物的组合物以及各种与2型糖尿病及相关病况有关的治疗方法。糖尿病是指一种来源于多重病因因素的疾病过程以及其特征在于在禁食状态下或者在口服葡萄糖耐量试验期间葡萄糖给药后血浆葡萄糖的水平升高(高血糖症)。Frank糖尿病(例如，在禁食状态下血糖水平>126mg/dL)与增加的及过早的心血管发病及死亡有关，并且直接地及间接地涉及各种代谢状况，包括脂质、脂蛋白及载脂蛋白代谢的改变。患有非胰岛素依赖型糖尿病(2型糖尿病)的病人，大约95%的糖尿病患者，常常表现出血清脂质水平升高，例如胆固醇及甘油三酯，并且具有差的血液-脂质分布，具有高水平的LDL-胆固醇以及低水平HDL-胆固醇。那些罹患2型糖尿病的患者因此处于产生大血管及孩支血管并发症的高风险下，包括冠心病、中风、周围性血管疾病、高血压(例如，在休息状态下血压>130/80mmHg)、肾病、神经病以及碎见网膜病。患有2型糖尿病的病人与非糖尿病病人相比特征性i也显示出升高的血浆胰岛素水平；这些病人在主要的胰岛素-壽t感组织(肌肉、肝脏及脂肪组织)中已经形成对葡萄糖及脂质代谢的胰岛素刺激的抗性。因此，2型糖尿病，至少在所述疾病自然发展的早期的特征主要在于胰岛素抵抗，而不是在于胰岛素产生的减少，导致不充分吸收，葡萄糖在肌肉中的氧化及存储、在脂肪组织中的脂解作用的不适当抑制、以及肝脏的过量葡萄糖产生及分泌。对胰岛素的敏感度降低的净效果即是在血液中循环的胰岛素的高水平，而没有适当减少血浆葡萄糖(高血糖症)。高胰岛素血症是一种产生高血压的风险因素以及还可导致血管疾病。胰高血糖素用作削弱胰岛素抑制肝脏葡糖异生的效力的主要调控激素以及其通常是通过胰岛中的a-细胞响应于血糖水平的降低而分泌。所述激素结合至肝细胞中的特定受体，这触发糖原分解以及经由cAMP-介导的活动的葡糖异生的增加。这些响应生成葡萄糖(例如，肝脏的葡萄糖产生)，从而通过防止血糖水平显著下降而帮助保持血糖正常。除了升高的循环胰岛素水平之外，2型糖尿病具有升高的血浆胰高血糖素水平以及增加的肝脏葡萄糖产生速率。胰高血糖素拮抗剂可用于改进肝脏的胰岛素响应、降低糖原分解及葡糖异生的速率以及降低导致血浆葡萄糖水平降低的肝脏葡萄糖排出速率。发明概述本发明涉及式I表示的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中环A选自6-10元芳基及5-10元杂芳基，所述杂芳基含有1-4个杂原子，其中0-2个是O或S原子，以及其中0-4个是N;Y存在或不存在，以及当存在时，表示O、S、NH或CH2;X存在或不存在，以及当存在时，表示O或CIV，每个R'是H或者选自(a)卣素、OH、C02R4、SOpR5、CN、N〇2C(0)NR6R7或NR6R7;(b)Cw。烷基、C(0)C^6烷基或OCw烷基，所述烷基部分任选被以下基团取代(1)1-5个卤素基团，至多全卤代，以及1-2个选自OH、C02R4、SOpR5、CN、N02C(0)NR6R7、NR6R7和任选被l隱3个卣素基团及l-2个选自OH、Cw烷基、卣代Cw烷基、CN、OCw烷基及O卣代C,.3烷基的基团取代的苯基的基团；(c)6-10元芳基或芳氧基基团，所述基团任选被1-3个卣素基团以及l-2个选自OH、C,.3烷基、卣代Cw烷基、CN、OC,.3烷基及0卣代C^烷基的基团取代；尺2是Cw。烷基或任选被1-3个选自以上(a)、(b)及(c)的基团取代的芳基；R表示CH2CH2C02R4、CH2CH(OH)C〇2R4、CH2CF2C02R4或5國四唑基；R"是H或Cw烷基，以及R5表示选自C"1()烷基、芳基或Ar-C^。烷基的成员，所述CV,。烷基、芳基以及Ar-Cw。烷基任选被1-3个面素基团取代；W和R7每个独立地表示H或Cw烷基，R8选自H、OH、Cw烷基、卣代Cw烷基、CN、OCw烷基及O卤代Cw烷基，以及p是0、1或2。发明详述在此使用以下定义的术语详细描述本发明，除非另作说明。"烷基"，以及其他具有前缀"烷"的基团，例如烷氧基、烷酰基等等，是指含有所标明数目的碳原子的碳链，其可以是直链的、支链的、或环状的、或者它们的组合。如果没有指定数目，则以1-10个碳原子指直链的或支链的烷基基团。烷基基团的例子包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲-及叔-丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基等等。环烷基是烷基的子集；如果没有指定原子数目，则是指3-10个碳原子形成1-3个稠合碳环。环烷基的例子包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、十氢萘基等等。"芳基，，(Ar)意指含有6-12个碳原子的单-及二环芳香环。芳基的例子包括苯基、萘基、茚基等等。"芳基"还包括稠合至芳基基团的单环。例子包括四氢萘基、茚满基等等。"杂芳基"(HAR)意指含有至少一个选自O、S及N的杂原子，除非另作说明，的单-或二环芳香环或者环系，其中每个环含有5-6个原子。例子包括吡咯基、异噁唑基、异噻唑基、吡唑基、吡啶基、。恶峻基、。恶二峻基、蓉二峻基、p塞唾基、。米哇基、三唑基、四唑基、p夫喃基、三。秦基、噻吩基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、苯并噁唑基、苯并p塞唾基、苯并咪峻基、苯并p夫喃基、苯并p塞吩基、呋喃并(2,3-b)吡啶基、喹啉基、吲哚基、异喹啉基等等。杂芳基还包括稠合至杂环的芳香族杂环基团，所述杂环是非芳香族的或者部分芳香族的，以及稠合至环烷基环的芳香族杂环基团。杂芳基还包括带电形式的这些基团，例如，吡啶4翁。"杂环基"(Hetcy)意指含有至少一个选自N、S及0的杂原子的单-及二环的饱和环以及环系，所述环的每个具有3-10个原子，其中连结点可以是碳或氮。"杂环基"的例子包括吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、2,3-二氲呋喃并(2,3-b)吡啶基、苯丙噁嗪基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、二氢吲哚基，等等。所述术语还包括部分不饱和的单环，其不是芳香族的，例如经由氮连接的2-或4-吡咬酮或者N-取代的-(lH，3H)-嘧啶-2,4-二酮(N-取代的尿嘧啶)。杂环基还包括带电形式的这些结构部分，例如，哌啶4翁。"卤素，，包括氟、氯、溴以及碘。在一个方面，本发明涉及式I表示的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中环A选自6-10元芳基及5-10元杂芳基，所述杂芳基含有1-4个杂原子，其中0-2个是O或S原子，以及其中0-4个是N;Y存在或不存在，以及当存在时，表示O、S、NH或CH2;X存在或不存在，以及当存在时，表示0或CH2;每个W是H或者选自(a)卣素、OH、C02R4、SOpR5、CN、N02C(〇)NR6R7或NR6R7;(b)C屮烷基、C(0)CL6烷基或OCVe烷基，所述烷基部分任选被以下基团取代(1)1-5由素基团，至多全卣代，以及l-2个选自OH、C02R4、SOpR5、CN、N02C(0)NR6R7、NR6R7和任选一皮1-3个卣素基团及l-2个选自OH、Cw烷基、卣代Cw烷基、CN、OC,.3烷基及O卣代C^3烷基的基团取代的苯基的基团；(c)6-10元芳基或芳氧基基团，所述基团任选被1-3个卣素基团以及l-2个选自OH、Cw烷基、卣代Cw烷基、CN、OCV3烷基及0囟代C1-3烷基的基团取代；R2是C1-10。烷基或任选被l-3个选自以上(a)、(b)及(c)的基团取代的芳基；R3表示CH2CH2C02R4、CH2CH(OH)C02R4、CH2CF2C02R4或5-四唑基；R4是H或CL6烷基，以及R5表示选自C1-10。烷基、芳基或Ar-C1-10。烷基的成员，所述Cw。烷基、芳基以及Ar-C1-10.烷基任选被1-3个卣素基团取代；R6及R7每个独立地表示H或CV3烷基，R8选自H、OH、CV3烷基、卣代Cw烷基、CN、OCw烷基及O卣代CV3烷基，以及p是0、1或2。所感兴趣的本发明的另一个方面涉及式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中环A选自苯基、萘基、。引咮、4H-l,3-苯并二噁英及1,3-苯并间二氧杂环戊烯。在本发明的该方面内，所有其他变量如对于式I的初始定义。在该子集内特别感兴趣的是其中环A表示苯基的本发明化合物。在本发明的该方面内，所有其他变量如对于式I的初始定义。所感兴趣的本发明的另一个方面涉及式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中Y不存在或选自NH及CH2。在本发明的该方面内，所有其他变量如对于式I的初始定义。所感兴趣的本发明的另一个方面涉及式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中X不存在或表示CH2。在本发明的该方面内，所有其他变量如对于式I的初始定义。所感兴趣的本发明的另一个方面涉及式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中X是O。在本发明的该方面内，所有其他变量如对于式I的初始定义。所感兴趣的本发明的另一个方面涉及式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R"表示Cw。烷基或任选被Cw。烷基或OCV6烷基取代的苯基，所述基团任选被1-5个卣素基团取代，至多全卣代。在本发明的该方面内，所有其他变量如对于式I的初始定义。所感兴趣的本发明的另一个方面涉及式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R"表示CH2CH2C02H或5-四唑基。在本发明的该方面内，所有其他变量如对于式I的初始定义。所感兴趣的本发明的另一个方面涉及式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中每个R'选自(a)H、卤素、CN、NR6R7,其中R6及R7表示H或C!-6烷基；(b)Cw烷基、OCV6烷基及SCL6烷基，每个任选被1-5个卣素基团取代；以及(c)芳基，其任选被1-4个卤素基团或l-2个选自CV6烷基、OC^烷基、卣代Cw烷基及Ocv6卣代烷基的成员取代。在本发明的该方面内，所有其他变量如对于式I的初始定义。所感兴趣的本发明的另一个方面涉及式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中rs表示h、卤素、Cw烷基、卤代Cw烷基OCw烷基或O卣代Cw烷基。在本发明的该方面内，所有其他变量如对于式I的初始定义。所特别感兴趣的本发明的另一个方面涉及式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中尺8表示H或卣素。在本发明的该方面内，所有其他变量如对于式I的初始定义。所感兴趣的本发明的另一个方面涉及式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中a表示苯基；X不存在或表示CH2;Y不存在或选自NH及CH2;每个W选自(a)H、卤素、CN、NR6R7,其中r6及R7表示H或C^烷基；(b)C^烷基、OCw烷基及SCV6烷基，每个任选被1-5个卤素基团取代；以及(c)芳基，其任选被1-4个卤素基团或1-2个选自Cw烷基、OC^烷基、卣代C^6烷基及0(^.6卣代烷基的成员取代；R"表示C^。烷基或任选被C^。烷基或ocl6烷基取代的苯基，所述基团任选被1-5个卣素基团取代，至多全卣代；W表示ch2ch2c02h或5-四唑基，以及rs表示H或卣素，以及rs表示H或卣素。在本发明的该方面内，所有其他变量如对于式I的初始定义。所感兴趣的本发明的另一个方面涉及式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中，A表示苯基；X是O;Y不存在或选自NH及CH2;每个R'选自(a)H、卤素、CN、NR6R7,其中R6及R7表示H或CM烷基；(b)C^烷基、0C,—6烷基及SCw烷基，每个任选被1-5个卤素基团取代；以及(c)芳基，其任选被1-4个卤素基团或1-2个选自C^烷基、OC^烷基、卣代C^烷基及OCV6卣代烷基的成员取代；112表示Cw。烷基或任选被Cw。烷基或OCV6烷基取代的苯基，所述基团任选被1-5个卣素基团取代，至多全卣代；R表示CH2CH2C02H或5-四唑基以及W表示H或卣素。在本发明的该方面内，所有其他变量如对于式I的初始定义。所特别感兴趣的本发明的另一个方面涉及在本文所包括的实施例及表格中所示的式I化合物。所感兴趣的本发明的另一个方面涉及包含与药学上可接受的载体相组合的根据式I如上所述的化合物的药物组合物。所感兴趣的本发明的另一个方面涉及一种在需要这种治疗的哺乳动物患者中治疗2型糖尿病的方法，包括以对治疗2型糖尿病有效的量将根据式I如上所述的化合物给药给所述患者。所感兴趣的本发明的另一个方面涉及一种在需要其的哺乳动物患者中延緩2型糖尿病发病的方法，包括以对延緩2型糖尿病发病有效的量将根据式I如上所述的化合物给药给所述患者。所感兴趣的本发明的另一个方面涉及一种在需要这种治疗的哺乳动物患者中治疗高血糖症、糖尿病或胰岛素抵抗的方法，其包括以对治疗高血糖症、糖尿病或胰岛素一氐抗有效的量将4艮据式I如上所述的化合物给药给所述患者。所感兴趣的本发明的另一个方面涉及一种在需要这种治疗的哺乳动物患者中治疗非胰岛素依赖型糖尿病的方法，包括将抗-糖尿病有效量的如上所述的根据式I的化合物给药给所述患者。所感兴趣的本发明的另一个方面涉及一种在需要这种治疗的哺乳动物患者中治疗肥胖症的方法，包括以对治疗肥胖症有效的量将如上所述的根据式I的化合物给药给所述患者。所感兴趣的本发明的另一个方面涉及一种在需要这种治疗的哺乳动物患者中治疗X综合症的方法，其包括以对治疗X综合症有效的量将如上所述的根据式I的化合物给药给所述患者。所感兴趣的本发明的另一个方面涉及一种在需要这种治疗的哺乳动物患者中治疗脂质异常(lipiddisorder)的方法，所述脂质异常选自异常脂血症(dyslipidemia)、高脂血症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、低HDL及高LDL，其包括以对治疗所述脂质异常有效的量将根据式I的如上所述的化合物给药给所述患者。所感兴趣的本发明的另一个方面涉及一种在需要这种治疗的哺乳动物患者中治疗动脉粥样硬化的方法，其包括以对治疗动脉粥样硬化有效的量将如上所述的根据式I的化合物给药给所述患者。所感兴趣的本发明的另一个方面涉及一种在需要这种治疗的哺乳动物患者中治疗选自以下的病况的方法(l)高血糖症、(2)低葡萄糖耐量、(3)胰岛素抵抗、(4)肥胖症、("脂质异常、(6)异常脂血症、(7)高脂血症、(8)高甘油三酯血症、(9)高胆固醇血症、(IO)低HDL水平、(11)高LDL水平、(12)动脉粥样硬化及其后遗症、(13)血管再狭窄、(14)胰腺炎、(15)腹部肥胖症、(16)神经变性疾病、(17)视网膜病、(18)肾病、(19)神经病、(20)X综合症以及其他其中胰岛素抵抗是一种组成部分的病况及障碍，其包括以对治疗所述病况有效的量将如上所述的才艮据式I的化合物给药给所述患者。所感兴趣的本发明的另一个方面涉及一种在需要这种治疗的哺乳动物患者中延緩选自以下的病况的发病的方法(l)高血糖症、(2)低葡萄糖耐量、P)胰岛素抵抗、(4)肥胖症、("脂质异常、(6)异常脂血症、(7)高脂血症、(8)高甘油三酯血症、(9)高胆固醇血症、(IO)低HDL水平、(ll)高LDL水平、(12)动脉粥样硬化及其后遗症、(13)血管再狭窄、(14)胰腺炎、(15)腹部肥胖症、(16)神经变性疾病、(17)视网膜病、(18)肾病、(19)神经病、(20)X综合症以及其他其中胰岛素抵抗是一种组成部分的病况及障碍，其包括以对延缓所述病况的发病有效的量将如上所述的根据式I的化合物给药给所述患者。所感兴趣的本发明的另一个方面涉及一种在需要这种治疗的哺乳动物患者中降低发展选自以下的病况的危险的方法(l)高血糖症、(2)低葡萄糖耐量、(3)胰岛素抵抗、(4)肥胖症、(》脂质异常、(6)异常脂血症、("高脂血症、(8)高甘油三酯血症、(9)高胆固醇血症、(IO)低HDL水平、(ll)高LDL水平、(12)动脉粥样硬化及其后遗症、(13)血管再狭窄、(14)胰腺炎、(15)腹部肥胖症、(16)神经变性疾病、(17)视网膜病、(18)肾病、(19)神经病、(20)X综合症以及其他其中胰岛素抵抗是一种组成部分的病况及障碍，其包括以对降低发展所述病况的危险有效的量将如上所述的式I化合物给药给所述患者。所感兴趣的本发明的另一个方面涉及一种在需要这种治疗的哺乳动物患者中治疗选自以下的病况的方法(l)高血糖症、(2)低葡萄糖耐量、P)胰岛素抵抗、(4)肥胖症、(5)脂质异常、(6)异常脂血症、(乃高脂血症、(8)高甘油三酯血症、(9)高胆固醇血症、(IO)低HDL水平、(ll)高LDL水平、(12)动脉粥样硬化及其后遗症、(13)血管再狭窄、(14)胰腺炎、(15)腹部肥胖症、(16)神经变性疾病、(17)视网膜病、(18)肾病、(19)神经病、(20)X综合症以及其他其中胰岛素抵抗是一种组成部分的病况及障碍，其包括给予所述患者有效量的如上所述的式I化合物，以及选自以下的化合物(a)DPP-IV抑制剂；(b)选自(i)PPAR激动剂及(ii)双胍的胰岛素敏化剂；(c)胰岛素及胰岛素模拟物；(d)磺酰脲及其他胰岛素促泌剂；(e)a葡萄糖苷酶抑制剂；(f)其他的胰高血糖素受体拮抗剂；(g)GLP-l、GLP-l模拟物及GLP-1受体激动剂；(h)GIP、GIP模拟物及GIP受体激动剂；(i)PACAP、PACAP模拟物及PACAP受体3激动剂；(j)选自(i)HMG-CoA还原酶抑制剂、(ii)螯合剂、(iii)烟醇、烟酸及其盐、(iv)PPARa激动剂、(v)PPARa/Y双重激动剂、(vi)胆固醇吸收抑制剂、(vii)酰基辅酶A:胆固醇酰基转移酶抑制剂、(viii)抗氧化剂及(ix)LXR调节剂的胆固醇降低剂、(k)PPAR5激动剂；(l)抗肥胖化合物；(m)回肠胆汁酸转运蛋白抑制剂；(n)除糖皮质激素外的抗炎药；以及(o)蛋白酪氨酸磷酸酶-lB(PTP-IB)抑制剂，将所述化合物以对治疗所述病况有效的量给药给所述患者。所感兴趣的本发明的另一个方面涉及一种在需要这种治疗的哺乳动物患者中治疗选自以下的病况的方法高胆固醇血症、动脉粥样石更化、低HDL水平、高LDL水平、高脂血症、高甘油三酯血症以及异常脂血症，其包括将治疗有效量的如上所述的式I化合物以及HMG-CoA还原酶抑制剂给药给所述患者。更具体地，所感兴趣的本发明的另一个方面涉及一种在需要这种治疗的哺乳动物患者中治疗选自以下的病况的方法高胆固醇血症、动脉粥样硬化、低HDL水平、高LDL水平、高脂血症、高甘油三酯血症以及异常脂血症，其包括将治疗有效量的如上所述的式I化合物以及HMG-CoA还原酶抑制剂给药给所述患者，其中所述HMG-CoA还原酶抑制剂是他汀类。更加具体地，所感兴趣的本发明的另一个方面涉及一种在需要这种治疗的哺乳动物患者中治疗选自以下的病况的方法高胆固醇血症、动脉粥样石更化、低HDL水平、高LDL水平、高脂血症、高甘油三酯血症以及异常脂血症，其包括将治疗有效量的如上所述的式I化合物以及HMG-CoA还原酶抑制剂给药给所述患者，其中所述HMG-CoA还原酶抑制剂是选自洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、伊伐他汀、ZD-4522及雷伐他汀的他汀类。所感兴趣的本发明的另一个方面涉及一种降低发展选自以下的病况的危险的方法高胆固醇血症、动脉粥样硬化、低HDL水平、高LDL水平、高脂血症、高甘油三酯血症以及异常脂血症、以及这些病况的后遗症，其包括将治疗有效量的如上所述的式I化合物以及HMG-CoA还原酶抑制剂给药给需要这种治疗的哺乳动物患者。所感兴趣的本发明的另一个方面涉及一种在需要这种治疗的人类法，其包括将有效量的如上所述的式I化合物及HMG-CoA还原酶抑制剂给药给所述患者。更具体地，所感兴趣的本发明的另一个方面涉及一种在需要这种治疗的人类患者中延緩动脉粥样硬化发病或降低发展动脉粥样硬化的危险的方法，其包括将有效量的如上所述的式I化合物及HMG-CoA还原酶抑制剂给药给所述患者，其中所述HMG-CoA还原酶抑制剂是他汀类。更加具体地，所感兴趣的本发明的另一个方面涉及一种在需要这种治疗的人类患者中延缓动脉粥样硬化发病或降低发展动脉粥样硬化的危险的方法，其包括将有效量的如上所述的式I化合物及HMG-CoA还原酶抑制剂给药给所述患者，其中所述HMG-CoA还原酶抑制剂是选自洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、伊伐他汀、ZD-4522及雷伐他汀的他汀类。又更加具体地，所感兴趣的本发明的另一个方面涉及一种在需要这种治疗的人类患者中延緩动脉粥样硬化发病或降低发展动脉粥样硬化的危险的方法，其包括将有效量的如上所述的式I化合物及HMG-CoA还原酶抑制剂给药结所述患者，其中所述HMG-CoA还原酶抑制剂是辛伐他汀。所感兴趣的本发明的另一个方面涉及一种在需要这种治疗的人类其包括将有效量的如上所:的式I化合一物及胆固醇吸收抑;剂给药给所述患者。更具体地，所感兴趣的本发明的另一个方面涉及一种在需要这种治疗的人类患者中延緩动脉粥样硬化发病或降低发展动脉粥样硬化的危险的方法，其包括将有效量的如上所述的式I化合物及胆固醇吸收抑制剂给药给所述患者，其中所述胆固醇吸收抑制剂是依泽替米贝。所感兴趣的本发明的另一个方面涉及一种在需要这种治疗的哺乳病及病况的危险的方法，其包括将有效量的如上所述的式I化合物及胆固醇吸收抑制剂给药给所述患者。更具体地，所感兴趣的本发明的另一个方面涉及一种在需要这种治疗的人类患者中延緩上述的其他疾病及病况发病或降低发展上述的其他疾病及病况的危险的方法，其包括将有效量的如上所述的式I化合物及胆固醇吸收抑制剂给药给所述患者，其中所述胆固醇吸收抑制剂是依泽替米贝。所感兴趣的本发明的另一个方面涉及一种药物组合物，其包括(l)如上所述的式I化合物；(2)选自以下的化合物(a)DPP-IV抑制剂；(b)选自(i)PPAR激动剂及(ii)双胍的胰岛素敏化剂；(c)胰岛素及胰岛素模拟物；(d)磺酰脲及其他胰岛素促泌剂；(e)cx葡萄糖苷酶抑制剂；(f)其他的胰高血糖素受体拮抗剂；(g)GLP-l、GLP-1模拟物及GLP-1受体激动剂；(h)GIP、GIP模拟物及GIP受体激动剂；(i)PACAP、PACAP模拟物及PACAP受体3激动剂；(j)选自(i)HMG-CoA还原酶抑制剂、(ii)螯合剂、(iii)烟醇、烟酸或其盐、(iv)PPARot激动剂、(v)PPARa/y双重激动剂、(vi)胆固醇吸收抑制剂、(vii)酰基辅酶A:胆固醇酰基转移酶抑制剂、(viii)抗氧化剂及(ix)LXR调节剂的胆固醇降低剂、(k)PPARS激动剂；(l)抗肥胖化合物；(m)回肠胆汁酸转运蛋白抑制剂；(n)除糖皮质激素外的抗炎药；以及(o)蛋白酪氨酸磷酸酶-lB(PTP-lB)抑制剂；以及(3)药学上可接受的载体。光学异构体-非对映异构体-几何异构体-互变异构体许多式I化合物包含一或多个不对称中心以及因此以外消旋物及外消旋混合物、单一对映异构体、非对映异构混合物及单一非对映异构体存在。本发明包括所述化合物的所有这些异构形式，它们以纯的形式以及在混合物中存在。一些本文所描述的化合物含有烯双键，以及除非另外说明，是指包括E及Z几何异构体两者。一些本文所描述的化合物可以以不同的氬连结点存在，称为互变异构体。这种例子可以是酮及其烯醇形式，称为酮-烯醇互变异构体。所述单一互变异构体以及它们的混合物都包括在式I化合物的范围内。盐以及溶剂合物本发明包括式I化合物的盐及溶剂合物。术语"药学上可接受的盐"是指从药学上可接受的基本上无毒的碱或酸包括无机或有机碱以及无机或有机酸制备的盐，以及可被转变为药学上可接受的盐的盐。来源于无机碱的盐包括铝、铵、钓、铜、三价铁、二价铁、锂、镁、三价锰盐、二价锰、钾、钠、锌等等。特别优选铵、钙、镁、钾及钠盐。来源于药学上可接受的有机无毒碱的盐包括伯、仲及叔胺，包括天然存在的取代胺的取代胺，环胺，以及碱性离子交换树脂，例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N,N'-二千基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二曱基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基-吗啉、N-乙基p底咬、葡糖胺、氨基葡萄糖、組氨酸、哈胺(hydrabamme)、异丙胺、赖氨酸、曱基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三曱胺、三丙胺、氨基丁三醇等等的盐。当本发明的化合物为碱性时，盐可以从药学上可接受的无毒酸制备，包括无机及有机酸。这样的酸包括乙酸、苯石黄酸、苯曱酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、反丁烯二酸、葡糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙基磺酸、乳酸、顺丁烯二酸、苹果酸、苦杏仁酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、双羟萘酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、石克酸、酒石酸、对甲苯磺酸等等。特别优选柠檬酸、氢溴酸、盐酸、顺丁烯二酸、磷酸、>琉酸、及酒石酸。当在此使用时，溶剂合物是指与溶剂例如水相结合的式I化合物或其盐。代表性的例子包括水合物、半水合物、三水合物等等。提及式I化合物是意欲包括药学上可接受的盐及溶剂合物。本发明涉及一种拮抗或抑制胰高血糖素的产生或活性的方法，由此降低葡糖异生及糖原分解的速率、以及血浆中葡萄糖的浓度。式I化合物可用于制备在哺乳动物中预防或治疗与升高的葡萄糖水平有关的疾病状态的药物，该制备包括将式I化合物与载体材料混合从而提供所述药物。剂量范围当然，式I化合物的预防或治疗剂量将随将被治疗的病况的性质或严重性、所选择的具体化合物以及其给药途径而变化。其还将根据个体患者的年龄、重量及响应而变化。通常，日剂量范围在每7>斤体重大约0.001mg到大约100mg的范围内，优选每^^斤大约0.01mg到大约50mg,以及更优选每公斤0.1到10mg，以单次或分次给药。在一些情况下，可必要使用在这些限定之外的剂量。提出将使用的化合物的量时，贯穿于本申请出现的术语"有效量"、"抗糖尿病有效量"以及其他术语是指所提供的剂量范围，考虑在这些范围之外的任何必要改变，如有经验的医生所确定的。式I化合物以及其药学上可接受的盐及溶剂合物用于成人的代表性剂量在每曰大约0.1mg到大约2.0g的范围内，优选大约1mg到大约500mg，以单次或分次给药。用于与式I化合物组合的化合物的代表性剂量是已知的，或其确定在本领域熟练人员水平的范围内，考虑在此所^是供的说明书。当使用静脉内给药或口服给药时，代表性剂量范围是每天每公斤体重从大约0.001mg到大约100mg(优选从0.01mg到大约10mg)的式I化合物，以及更优选，每天每公斤体重大约0.1mg到大约10mg的式I化合物。药物纟且合物如上所述，所述药物组合物包含式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物以及药学上可接受的载体。术语"组合物"包括一种产品，其包含活性及惰性组分，组成所述载体的(药学上可接受的赋形剂)，以及任何从所述组分的任何两种或更多种的组合、复合或聚集，或者从所述组分的一种或更多种的解离，或者从组分之间的其他类型的反应或相互作用直接或间接地产生的产品。优选所述组合物由以对治疗、预防或延緩2型糖尿病的发病有效的量的式I化合物与药学上可4妻受的载体相组合组成。可以使用任何合适的给药途径来提供给哺乳动物，特别是人类有效剂量的本发明化合物。例如，可以使用口服给药、直肠给药、局部给药、胃肠外给药、眼部给药、肺部给药、鼻部给药等等。剂量形式的例子包括片剂、锭剂、分散液、混悬液、溶液、胶嚢、乳膏剂、软膏剂、气雾剂等等，其中优选口服片剂。在制备口服组合物时，可以-使用任何常用药物介质，例如，水、乙二醇、油、醇、调味剂、防腐剂、着色剂等等，在口服液体例如混悬液、酏剂及溶液的情况下；或者载体例如淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等等，在口服固体例如粉末、胶嚢及片剂的情况下。优选固体口服制剂。因为它们易于给药，片剂及胶嚢代表最方便的口服剂量单元形式。如果需要，片剂可以通过标准的含水或非水技术包衣。除了以上所给出的常见剂量形式之外，式I化合物还可以通过控释方式和/或输送装置例如在U.S.专利No3,845,770;3,916,899;3,536,809;3,598,123;3,630,200及4,008,719中所描述的那些来给药。适于口月l给药的本发明的药物组合物可以作为分离的单元例如每个含有预定量活性组分的胶嚢、扁嚢剂或片剂，作为粉末或颗粒剂或者作为在含水液体、非水液体中的溶液或混悬液，水包油型、乳液或油包水型液体乳液给出。这种组合物可以通过任何可接受的制药工艺制备。所有这些方法包括将所述活性组分与所述载体组分混合的步骤。通常，所述组合物通过将所述活性组分与液体或细碎的固体载体组分均匀且紧密地混合，然后，如果必要，将所述混合物制为所希望的产品形式来制备。例如，片剂可以通过压制或模制来制备。压制片可以通过压制含有任选与一或多种赋形剂例如粘合剂、润滑剂、稀释剂、表面活性剂及分散剂混合的活性组分的易流动性粉末或颗粒来制备。模制片可以通过模制以惰性液体润湿的粉状化合物的混合物来制造。希望地，每片含有从大约1mg到大约1.0g的活性组分以及每个扁嚢或胶嚢含有从大约1到大约500mg的活性组分。以下是含有式I化合物的药物剂量形式的例子<table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table>如前所述，式I化合物可以与其他用于治疗/预防/延緩2型糖尿病以及本文所述的其他疾病及病况的发病的药物组合4吏用，对于这些疾病及病况式I化合物是有用的。其他药物可以通过常用的途径以及以常用量给药，与式I化合物同时或顺序给药。当式I化合物与一或多种其他药物同时使用时，优选含有除了所述式I化合物之外的这些其他药物的联合药物组合物。因此，本发明的药物组合物包括那些除了式I化合物外可选地含有一或多种其他活性成分的药物组合物。可以与式I化合物组合的，或者分开给药的或者在相同药物组合物中给药的其他活性组分的例子包括]旦不局限于(a)双胍(例如，丁二胍、二甲双胍、苯乙双胍)、(b)PPAR激动剂(例如，曲格列酮、吡格列酮、罗格列酮)、(c)胰岛素、(d)生长抑素、(e)a-葡萄糖苷酶抑制剂(例如，伏格列波糖、米格列醇、阿卡波糖)、(f)DPP-IV抑制剂、(g)LXR调节剂以及(h)胰岛素促泌剂(例如，醋磺己脲、氨磺丁脲、氯磺丙脲、格列波脲、格列齐特、格列美脲(glime卬iride)、格列吡嗪、gliqmdine、格列派特、格列本脲、格列己脲、格列平脲、苯^黄丁脲、妥拉磺脲、甲苯磺丁脲、甲磺环己脲、那格列奈及瑞格列奈)。式I化合物与第二活性组分的重量比可以在大范围变化并且取决于每个活性组分的有效剂量。通常，总使用每个的有效剂量。因此，例如，当式I化合物与PPAR激动剂相组合时，式I化合物与PPAR激动剂的重量比通常在从大约1000:1到大约1:1000的范围，优选大约200:1到大约1:200。式I化合物及其他活性组分的组合通常也在上述范围内，但在每种情况下，总使用每个活性组分的有效剂量。对于组合产品，式I化合物可以与任何其他活性组分相混合，然后加至所述载体组分；可选地，可改变混合的顺序。药物组合组分的例子包括(l)根据式I的化合物，(2)选自以下的化合物(a)DPP-IV抑制剂；(b)选自(i)PPAR激动剂及(ii)双胍的胰岛素敏化剂；(c)胰岛素及胰岛素模拟物；(d)磺酰脲及其他胰岛素促泌剂；(e)a-葡萄糖苷酶抑制剂；(f)胰高血糖素受体拮抗剂；(g)GLP-l、GLP-1模拟物及GLP-1受体激动剂；(h)GIP、GIP模拟物及GIP受体激动剂；(i)PACAP、PACAP模拟物及PACAP受体3激动剂；(j)选自(i)HMG-CoA还原酶抑制剂、(ii)螯合剂、(iii)烟醇、烟酸或其盐、(iv)PPARcx激动剂、(v)PPARa/丫双重激动剂、(vi)胆固醇吸收抑制剂、(vii)酰基辅酶A:胆固醇酰基转移酶抑制剂、(viii)抗氧化剂及(ix)LXR调节剂的胆固醇降低剂、(k)PPARS激动剂；(l)抗肥胖化合物；(m)回肠胆汁酸转运蛋白抑制剂；(n)除糖皮质激素外的抗炎药；以及(o)蛋白酪氨酸磷酸酶-lB(PTP-IB)抑制剂；以及(3)药学上可接受的载体。式I化合物可以按照以下提供的一般流程图，考虑所提供的具体实施例，来合成。整个所述合成流程图，除非另外说明，缩写以以下含义使用。<table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table>本发明的化合物可以根据以下一般合成流程图中概述的方法制备。在本发明的一个实施方案中，化合物(I)可以从中间体II(见下)制备，显而易见的方法来制备，一种如此的途径图解于流程图1中。在115。C或115°C以下的温度以及大气压下，在存在叔胺例如二乙基异丙基胺(DIEA)及催化量的钯例如二氯双(三苯基膦)合钯的情况下，将溴代酮L用一氧化碳及醇例如正丁醇羰基化2小时(</Og.C/zew.，I974,39,3318)。可选地，当溴代酮1_在市场上买不到时，使用羟基酮2来替代，其在市场上可买到或可容易制备得到(丄Og.C/zem.,1994,59,1216)。在存在碱例如三乙胺的情况下，在非极性非质子溶剂例如二氯曱烷中，在从-78°C到25°C的温度下，将羟基酮2_用三氟曱磺酸酐处理。在大气压以及极性非质子溶剂例如N,N-二甲基曱酰胺(DMF)下，在50°C,在存在醇例如甲醇、叔石咸例如三乙胺及催化量的钯复合物(乙酸钯及l,l，-双(二苯基膦基)二茂铁)的情况下，进行所得到的三氟甲磺酸酯的羰基化。该反应详细描述于7^ra/zet/ra"丄e".，Vol.27,pg3931,1986。通过还原性胺化将酮酯3_转变为氨基酯4。这可在存在异丙醇钛(IV)及硼氢化钠的情况下(丄C/zew.Soc.7>朋&1,1998,2527),在极性溶剂例如乙醇中，在环境温度持续16-24小时来实现。在所述胺RNH2是苯胺的情况下，还原性胺化可以简单地用姿硼烷(J.C/2e肌rra;w.1,2000,145)在极性溶剂例如曱醇中来起作用。将变得jf"C02R或R2NH2,MeOH、。8癸硼烷R2NH2，Ti(Z-OPr)4NaBH4,EtOH1.Tf20,2,6-二甲基吡啶，DCM2.CO,MeOH,Et3N,Pd(OAc)2,dppf2R8中间体II的制备图解于流程图2中。在其中Y=NH的情况下，在没有碱的情况下，在极性非质子溶剂例如四氢呋喃(THF)中，在环境温度下将氨基酯4_用异氰酸酯1_处理。在其中Y-CH2或不存在的情况下，羧酸L与氨基酯L的偶合使用l-乙基-3-(3-二曱基氨基丙基)-碳二亚胺(EDC)、1-羟基苯并三唑(HOBt)及碱，通常是二异丙基乙胺，在环境温度下在溶剂例如DMF或二氯曱烷中持续6-18小时来实现从而得到中间体II。还可以使用其他肽偶合条件。当4吏用相应的酰基氯2_时，氨基酯4_的酰化在溶剂例如二氯甲烷中，用碱例如DIEA,在存在催化量的二曱基氨基吡啶(DMAP)的情况下来实现。中间体II含有手性中心以及对映异构体可以通过使用纯手性固定相的HPLC在此时拆分。可选地，手性分离可以在较早步骤中实现以及这将促进所述合成过程。这通过将氨基酯i转变为氨基曱酸酯〖来实现，该转变通过在具有碱例如三乙胺及催化量的DMAP的溶剂例如二氯甲烷中，在环境温度下用二碳酸二叔丁基酯处理持续18小时来进行。将氨基曱酸酯^的对映异构体通过手性HPLC拆分。光学纯的氨基酯l通过用酸例如三氟乙酸，在二氯甲烷中，在环境温度下持续0.5-3小时而将BOC基团脱保护获得。流程图2<image>imageseeoriginaldocumentpage37</image>流程图3一种中间体II的可选路线涉及在更后的阶段羰基化，如流程图4所示。使用流程图1中所描述方法进行溴代酮1_的还原性胺化得到胺中间体2，使用流程图2中所详细描述的方法将其进一步加工为中间体in。羰基化通过在极性非质子溶剂例如THF中，在-78°C下用碱例如丁基锂处理溴化物1以及然后在-78°C到0°C与二氧化碳反应来实现。所得到的羧酸，例如，在二氯曱烷和曱醇中用三曱基曱硅烷基重氮曱烷(TMSCH2N2)酯化，得到中间体II,其在手性HPLC上拆分。<image>imageseeoriginaldocumentpage37</image>流程图4然后通过4吏用-成例如氢氧化钠或氢氧化4里水溶液在极性、溶剂例如四氢呋喃、曱醇、乙醇或类似溶剂的混合物中将所述酯II皂化来实现所需化合物I的制备，流程图5。然后，所得到的羧酸与胺，通常是5-氨基四唑丄L或可在2-位被取代的p丙氨酸衍生物12_的偶合，通过使用l-乙基-3-(3-二曱基氨基丙基)-碳二亚胺(EDC)、1-羟基苯并三峻(HOBt)及碱，通常是二异丙基乙胺，在溶剂例如N,N-二曱基曱酰胺(DMF)或二氯曱烷中，在环境温度下持续3-48小时从而得到化合物Ia，接着脱保护，得到Ib,来实现。还可以使用其他肽偶合条件。通过重结晶、研磨、制备性薄层色谱法、在硅胶上的急骤谱法(如W.C.Stilletal,J.Org.Chem.,43,2923,(1978)所述),或HPLC而将所述产物从不需要的副产物中纯化。通过HPLC纯化的化合物可分离为相应的盐。以同样方式实现中间体的纯化。如本领域普通4支术人员将理解的，对于对映异构纯的化合物的制备，应使用对映异构纯的起始原料。(个)o-iR2NH2,Ti(;-OPr)4O^V^iNaBH4,EtOH\J"Br或R2NH2,MeOH，1pj8發硼烷异氰酸酯/THF或羧酸、酰胺偶合条件或酰基氯/碱/DCM1.n-BuLi/THF，C022.TMSCH2N2/DCM/MeOHR'=Me,Et,或'Bu在有些情况下，将来自流程图5中所描述反应的产物进一步修饰。这些操作可以包括，但不限于取代、还原、氧化、烷基化、酰化、及水解反应，这些对于本领域技术人员通常是已知的。一种这样的修饰是甲基的皂化或叔丁基酯的去除，如所示的，这使用碱例如氩氧化钠或氢氧化4里水溶液在才及性溶剂例如四氢呋喃、曱醇、乙醇或类似溶剂的混合物中来实现或者通过在二氯甲烷中，在环境温度下用三氟乙酸处理0.5-3小时来实现。提供以下实施例，使得可更充分地理解本发明。它们不应被理解为以任何方式限制本发明。中间体1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage39</formula>流程图<formula>formulaseeoriginaldocumentpage39</formula>歩骤A.l-氣代茚满-5-羧酸丁酯将5-溴曙l-茚满酮(5.0g，23.7mmol)、DIEA(14.4mL，82.9mmol)及PdCl2(PPh3)2在n-BuOH(50mL)中的混合物用一氧化碳吹扫5分钟，然后在115°C、CO气球下搅拌2小时。将该反应混合物冷却至室温并经硅藻土过滤。在真空下蒸发溶剂，接着在硅胶短柱上过滤并用CH2Cl2洗脱，得到粗制产物。色谱处理(在己烷中的10%EtOAc)得到l-氧代茚满-5-羧酸丁酯。HPLC/MS:m/z=233.1(M+l),Rt=3.55分钟。!HNMR(CDCl3):S8.18(1H,s),8.06(1H，d,J-8.0Hz),7.82(1H,d,/二8.0Hz),4.39(2H，t，^6.5Hz),3.23(2H，t,J-6.0Hz)，2.78(2H，t，J=6.0Hz)，1.81(1H,m)，1.52(2H,m)，1.02(3H,t，/=7.0Hz)。歩骤B.l-「C^-4-叔丁基环己基)氨基l茚满-5-羧酸丁酯(外消旋)将l-氧代茚满-5-羧酸丁酯(5.0g,21.5mmo1)、异丙醇钛(IV)(7.04mL,23.7mmol)、4-叔丁基环己基胺(6.68g,43.0mmol)在无水乙醇(60mL)中的混合物在室温、氮气下搅拌18小时。然后加入硼氢化钠(1.22g,32.2mmol)并将所得到的混合物在室温下搅拌另外24小时。通过倾倒入氨水(2N,200mL)中猝灭所述反应。经硅藻土滤掉所得到的无机沉淀并用CH2C12(300mL)洗涤。分离所述有机层并将剩余的水层用CH2C12(150mL)萃取一次。将所合并的有机萃取液用Na2S04干燥，过滤并浓缩。色谱处理(在己烷中的8%至15%EtOAc)得到1-[(^-4-叔丁基环己基)氨基]茚满-5-羧酸丁酯以及相应的顺式产物(比所述反式胺极性低)。HPLC/MS:m/z=372.3(M+l),1^=2.14分钟。'HNMR(CDClg):57.93(1H,d,J^8.0Hz),7.92(1H,s),7.43(1H,d，h8.0Hz),4.41(1H,t,/=6.5Hz),4.35(2H,t,/=6.5Hz)，3.05(1H,ddd,J-4.0Hz,8.0Hz,16.0Hz)，2.86(1H，dt，《/=8.0Hz,16.0Hz),2.65(1H,m)，2.51(1H,m),2.10(1H,m),2.02(1H,m)，1.88-1.76(5H,m)，1.56-1.48(2H,m)，1.22-1.01(8H,m),0.90(9H,s)。歩骤C.1-『(^-4-叔丁基环己基)氨基l茚满-5-羧酸丁酯(手性)向l-[(^-4-叔丁基环己基)氨基]茚满-5-羧酸丁酯(1.0g,2.8mmol)在CH2C12(50mL)中的溶液中加入Et3N(2.0mL，14.3mmol)、BOC20(3.1mL,13.5mmol)及催化量的DMAP。在室温下4觉拌18小时后，将所述反应用饱和NaHC03水溶液(50mL)猝灭。分离所述层，并将所述水层用EtOAc(50mL)萃取一次。将所合并的有机层用Na2S04千燥，过滤并浓缩。色谱处理(在己烷中的5%EtOAc)得到1-[(叔丁氧羰基)(^-4-叔丁基环己基)氨基]茚满-5_羧酸丁酯。HPLC/MS:m/z=416.3(M-56+l),438.3(M陽56+23)，Rt=3.07分4中。!H雨R(CDCy:57.90(1H,d，J=8.5Hz),7.89(1H,s)，7.16(1H,m)，4.75(1H,brs),4.35(2H,t,J-6.5Hz),4.19(1H，brs),3.10-3.05(1H，m)，2.97-2.87(1H，m)，2.36(2H,m),1.91-1.77(5H,m)，1.52(2H,m)，1.07-1.00(8H，m),0.90(9H,s)，0.89(9H,s)。在手性HPLC(手性PakAD柱，在正庚烷中的10%IPA)上拆分上述外消旋化合物得到对映异构体A(Rt=10.90分钟)及B(Rt=13.84分钟)。通过用在CH2C12中的20%TFA处理所述化合物30分钟而除去,一BOC基团。HPLC/MS:m/z=372.3(M+l)，Rt-2.25分钟。中间体2l-[(/,-4-叔丁基环己基)氨基l茚满-5-羧酸丁酯(外消旋)如(步骤B,中间体1)所述，将l-[(乂,4-叔丁基环己基)氨基]茚满-5-羧酸丁酯分离，作为副产物。HPLC/MS:m/z=372.3(M+l),R,2.14分钟。！H丽R(CDCl3):S7.94(1H，d,/=8.0Hz)，7.92(1H,s),7.43(1H，d,h8.0Hz)，4.35(2H,t,J-6.5Hz),4.30(1H,t，7=7.5Hz)，3.11(1H，m)，3.05(1H,ddd，J二3.5Hz，8.5Hz，16.0Hz),2.86(1H,dt,8.0Hz,16.0Hz),2.52(1H,m)，1.98(1H，m)，1.85-1.76(5H,m),1.62-1.41(8H,m)，1.10-1.01(3H,m),0.92(9H，s)。中间体3步骤A.5-氯代-5,6,7,8-四氢萘-2-羧酸曱酯在0。C下，向6-羟基1-四氲萘酮(3.7g,22.7mmol)及2,6-二甲基p比咬(12.2mL,102.5mmol)在干燥012(:12(50mL)中的溶液中緩慢加入三氟甲石黄酸肝(4.0mL,34.0mmo1)并将所述反应混合物在0。C下搅拌1小时。然后加入1120(50mL)从而猝灭所述反应。在室温下搅拌15分钟之后，将所述混合物用CH2C12(100mL)稀释并将所述层分离。将所述有机层用10。/。NaHC03水溶液(100mL)洗涤一次，用盐水(100mL)洗涤一次，用Na2S04干燥，过滤并浓缩。色谱处理(在己烷中的5%to8%EtOAc)得到6-三氟甲磺酸酯1-四氲萘酮。HPLC/MS:m/z=295.1(M+l),R=3.54分钟。WNMR(CDC13):S8.17(1H,d,J^8.50Hz)，7.26-7.23(2H,m)，3.06(2H,t，^6.0Hz)，2.73(2H,t,J=6.0Hz),2.22(2H,qn,J-6.0Hz)。将6-三氟甲碌酸酉旨l-四氢萘酮(4.8g，16.3mmol)、Et3N(4.5mL,32.6mmol)、Pd(OAc)2(0,11g,0.49mmol)及dppf(0.54g，0.98mmol)在干燥MeOH(10mL)中的混合物用一氧化碳吹扫5分钟，然后在60。C、CO气球下搅拌2小时。将该反应混合物冷却至室温，用盐水(100mL)稀释并用Et20(3x50mL)萃取。将所合并的有机层用INHC1水溶液洗涤一次，用盐水洗涤一次，用Na2S04干燥，过滤并浓缩。色谱处理(在己烷中的8%EtOAc)得到白色固体状的5-氧代-5,6,7，8-四氢萘-2-羧酸曱酯。HPLC/MS:m/z=205.1(M+l),&=3.01分钟。}HNMR(CDC13):58.08(1H，d,h8.0Hz),7.95(1H,s),7.94(1H,d,h8.0Hz),3.96(3H,s)，3.04(2H，t,J=6.0Hz),2.71(2H,t，/=6.0Hz),2.18(2H，qn,J=6.0Hz)。歩骤B.5-f(^-4-叔丁基环己基)氨基l-5,6,7,8-四氢萘-2-羧酸曱酯将5-氧代-5，6,7,8-四氢萘-2-羧酸曱酯(1.0g，4.9mmol)、异丙醇钬(IV)(2.8mL,9.8mmol)、4-#又丁基环己基胺(1.5g,9.8mmol)在无水乙醇(75mL)中的混合物在氮气、室温下搅拌7小时。然后加入硼氢化钠(0.28g,7.4mmol)并将所得到的混合物在室温下搅拌另外18小时。通过倾倒入氨水(2N，100mL)中而将所述反应猝灭。将所得到的无机沉淀经硅藻土滤掉并用CH2C12(100mL)洗涤。分离所述有机层并将剩余的水层用CH2C12(50mL)萃取一次。将所合并的有机萃取液用Na2S04干燥，过滤并浓缩。色谱处理(在己烷中的15%EtOAc)得到5-[(^-4-叔丁基环己基)氨基]-5,6,7,8-四氢萘-2-羧酸甲酯以及相应的顺式产物(极性较低)。HPLC/MS:m/z=344.3(M+l),R,2.84分钟。^NMR(CDCl3):57.83(1H,d,^8.05Hz),7.79(1H,s),7.47(m，d,/=8.5叫，3.94(3H,s),2.89(1H,m),2.77(1H，m),2.62(1H,m),2.15(1H,m)，2.01-1.91(3H，m)，1.86-1.77(4H,m)，1.56(2H,m)，1.23-1.02(4H,m),0.90(9H,s)。中间体4歩骤A.4-氣代色满-7-羧酸曱酯根据以下文献方法(■/.Og.C/jew.1994,59，1216-1218)制备4-氧代色满-7-羧酸甲酯。HPLC/MS:m/z=207.1(M+l),1^=1.80分钟。'HNMR(CDCy:S7.98(1H，d,^8.5Hz)，7.68-7.67(2H，m),4.61(2H,t,/=6.5Hz)，3.97(3H,s),2.89(2H,t,J=6.5Hz)。歩骤B.4-「(反-4-叔丁基环己基)氨基l色满-7-羧酸曱酯将4-氧代色满-7-羧酸甲酉旨(2.06g,9.99mmol)、异丙醇钛(IV)(3.27mL，10.99mmol)、4-叔丁基环己基胺(3.10g，19.98mmol)在无水乙醇(40mL)中的混合物在氮气、室温下搅拌17小时。然后加入硼氢化钠(0.45g,11.99mmol)并将所得到的混合物在室温下搅拌另外3小时。通过倾倒入氨水(2N，100mL)中而将所述反应猝灭。将所得到的无机沉淀经硅藻土滤掉并用CH2C12(200mL)洗涤。分离所述有机层并将剩余的水层用CH2C12(100mL)萃取一次。将所合并的有机萃取液用Na2S04千燥，过滤并浓缩。色语处理(在己烷中的15%EtOAc)得到4-[(反-4-叔丁基环己基)氨基]色满-7-羧酸曱酯及相应的顺式产物(极性较低)。HPLC/MS:m/z=346.3(M+l)，&=1.95分钟。JHNMR(CDC13):S7.57(1H，dd,J-2.0Hz，8.0Hz)，7.50(1H,d，J-2.0Hz),7.35(m，d，J=8.0Hz),4.36(1H，dt，J=2.5Hz,11.0Hz),4.27(m,dt，/二4.0Hz,11.0Hz),3.97(1H，t,J=4.0Hz)，3.93(3H，s)，2.64-2.58(1H,m)，2.18-2.15(1H，m)，2.11-2.04(1H,m)，1.97-1.91(2H，m),1.91-1.84(2H,m)，1.22-1.02(5H,m),0.92(9H,s)。中间体5Ol-r(4-环己基苯基)氨基i茚满-5-羧酸丁酯将l-氧代茚满-5-羧酸丁酯(2.00g,8.60mmol)、4-环己基苯胺(2.28g,13.00mmol)、癸硼烷(0.32g,2.60mmol)在干燥MeOH(30mL)中的混合物在氮气下搅拌60小时。过滤收集黄色沉淀并用MeOH(3x5mL)洗涤从而得到白色固体状的l-[(4-环己基苯基)氨基]茚满-5-羧酸丁酯。HPLC/MS:m/z=392.6(M+l)，Rt=4.97分钟。'HNMR(CDC13):58.00(1H,s),7.97(1H，d，h8.0Hz),7.48(1H，d,J-8.0Hz),7.14(2H,d,J=8.0Hz)，6.74(2H,d,7=8.0Hz)，5.07(1H,t,/=7.0Hz)，4.39(2H,t,/=6.5Hz),3.92(1H，brs),3.12-3.07(1H，m),3.00-2.94(1H，m),2.72-2.66(1H，m),2.52-2.47(1H,m),2.02-1.80(8H,m)，1.60-1.31(7H,m)，1.08(3H,t,>/=7.5Hz)。中间体65-「(4-环己基苯基)氨基卜5,6,7,8-四氢萘-2-羧酸甲酯将5-氧代-5,6,7,8-四氬萘-2-羧酸甲酉旨(1.2g，5.9mmol)、4-环己基苯胺(2.1g,11.8mmo1)、务y朋烷(0.22g,1.8mmol)在干燥MeOH(20mL)中的混合物在氮气下搅拌4小时。蒸发溶剂并色谱处理(在己烷中的5%to20%EtOAc)得到黄色固体状的5-[(4-环己基苯基)氨基]-5，6,7,8-四氢萘-2-羧酸甲酯。HPLC/MS:m/z=364.2(M+l),R=2.83分钟。力NMR(CDCl3):57.86(1H,s),7.85(1H,d,</=7.5Hz),7.54(1H,d,/二7.5Hz)，7.11(2H,d，/=8.5Hz),6.68(2H,d,J=8.5Hz),4.66(m,t,J=5.5Hz),3.96(3H，s),3.79(1H，brs),2.97-2.82(2H,m),2.46(1H,m),2.10-1.78(9H,m),1.44(4H,m),1.30(1H,m)。中间体74-r(4-环己基苯基)氨基l色满-7-羧酸甲酯将4-氧代色满-7-羧酸曱酯(1.50g,7.27mmol)、4-环己基苯胺(2.55g,14.55mmol)、癸硼烷(0.27g，2.18mmol)在干燥MeOH(15mL)中的混合物在氮气下搅拌60小时。在真空下蒸发溶剂并色谱处理(在己烷中的8%EtOAc)得到浅黄色固体状的4-[(4-环己基苯基)氨基]色满-7-羧酸甲酯。HPLC/MS:m/z=365.2(M+l),Rt=2.56分钟。iHNMR(CDCl3):57.59(1H,dd，J-2.0Hz,8.0Hz),7.56(1H，d,J=2.0Hz)，7.43(1H,d,/二8.0Hz),7.12(2H，d，,/=8.5Hz),6.69(2H,d,J-8.5Hz),4.68(1H,t，J=4.5Hz)，4.35-4.26(2H,m),3.95(3H,s),3.86(1H,brs)，2.46(1H,m),2.20(2H,dd,h4.5Hz,10.5Hz),1.92-1.87(4H,m),1.80-1.77(1H，m)，1,43(4H,m),1.29(1H,m)。在手性PakAD柱上用在正庚烷中的15%IPA拆分外消旋4-[(4-环己基苯基)氨基]色满-7-羧酸甲酯从而得到对映异构体A(-)，Rt=14.48分钟以及B(+)，Rt=16.01分钟。实施例1/2歩骤A.(5-溴-2，3-二氢-l/7-茚-l-基)C^-4-叔丁基环己基)胺将5-溴-l-茚满酮(6.33g，30.0mmol)、异丙醇钛(IV)(17.8mL,60.0mmol)、4-叔丁基环己基胺(9.32g,60.0mmol)在无水乙醇(200mL)中的混合物在氮气、室温下搅拌8小时。然后加入硼氢化钠(1.70g，45.0mmol)并将所得到的混合物在室温下搅拌另外18小时。通过倾倒入氨水(2N,300mL)中而将所述反应猝灭。将所得到的无机沉淀经硅藻土滤掉并用CH2C12(300mL)洗涤。分离所述有机层并将所剩余的水层用CH2C12(100mL)萃取一次。将所合并的有机萃取液用Na2S04干燥，过滤并浓缩。色谱处理(在己烷中的10%到20%EtOAc)得到(5-溴-2,3-二氢-1//-茚-1-基)(^-4-叔丁基环己基)胺。HPLC/MS:m/z=350.1,(M+l)，R,3.01分钟。iH丽R(CDCl3):57.38(1H,brs),7.34(1H,d,J二8.0Hz),7.24(1H,d,JLOHz),4.32(1H,t,J=6.5Hz),3.00(1H,ddd，J=5.0Hz,8.0Hz,16.0Hz),2.81(1H,dt,J=8.0Hz，16.0Hz),2.61(1H,m),2.46(1H,m)，2.08(1H,m)，2.00(IH，m),1.86-1.78(4H,m),1.20-1.04(4H,m),0.90(9H，s)。步骤B.AL(5-溴-2,3-二氢-17/画茚-l-基)-iV-C^-4-叔丁基环己基)-W誦『4-(三氟甲氧基)苯基l脲在0。C下向(S-溴-2,3-二氢-l/7-茚-l-基)C^-4-叔丁基环己基)胺(1.05g,3.0mmol)在干燥THF(30mL)中的溶液中加入(4-三氟曱氧基)苯基异氰酸酯(0.45mL,3.0mmol)并将所述反应混合物在0°C下搅拌15分钟。蒸发溶剂并色谱处理(在己烷中的5%EtOAc)得到灰白色固体状的^(5-溴-2,3-二氢-1//-茚-1-基)-,(^-4-叔丁基环己基)-^隱[4-(三氟甲氧基)苯基]脲。HPLC/MS:m/z=553.2,(M+l),Rt=2.98分钟。iHNMR(CDCl3):57.56(1H，s)，7.47(1H,d,J二8.0Hz),7.19(1H,d,/=8.0Hz)，7.06(2H,d，J=8.5Hz),6.96(2H,d，J=8.5Hz),5.88(m，s),5.02(1H,t,J-9.0Hz),4.44(1H,t,J^12.0Hz),3.13(1H,dd,J^8.0Hz,16.0Hz),2.97(1H,dt,J二8.0Hz，16.0Hz),2.54-2.47(1H,m),2.42-2.33(1H，m),2.01-1.93(2H,m)，1.64-1.52(2H,m)，1.34-1.27(2H，m),1.02(1H,m)，0.91(9H，s)。歩骤c.l-rc^-4-叔丁基环己基x"4-(三氟甲氣基)苯基i氨基i羰基)氨基l茚满-5-羧酸甲酯在使用前，将,(5-溴-2,3-二氢-1//-茚-1-基)-,(^-4-叔丁基环己基)-7V44-(三氟曱氧基)苯基]脲(2.67g,4.82mmol)从曱苯/。112(^2(4:1,3x10mL)共沸干燥并放置于高真空下2小时。然后将其溶解于干燥THF(120mL)中并在氮气下冷却至-78。C。经由注射器缓慢加入BuLi(12.1mL,在己烷中的1.6M溶液)并将该反应混合物在-78。C下搅拌30分钟。加入干冰立方体并除去冷浴。将所述反应混合物慢慢温热至0。C,然后倾倒入饱和NH4C1溶液(100mL)中。将所得到的混合物用EtOAc(3x100mL)萃取并将合并的有机层用Na2S04干燥，过滤并浓缩。色谱处理(在己烷中的30%到50%EtOAc)得到相应的羧酸。向1-[(^-4-叔丁基环己基)({[4-(三氟曱氧基)苯基]氨基}羰基)氨基]茚满-5画甲酸(0.78g,1.50mmo1)在MeOH/CH2Cl2(1:1,20mL)中的溶液中緩慢加入TMSCH2N2,直到气体鼓泡停止并保持黄色。蒸发溶剂并色谱处理(在己烷中的10%EtOAc)得到相应的曱酯。HPLC/MS:m/z=533.3，(M+l),Rt=3.02分钟。！HNMR(CDC13):S8.07(1H,s),8.02(1H,d，</=8.0Hz),7.38(1H,d，J二8.0Hz),7.01(2H,t,J二8.5Hz),6.92(lH,d，J二8.5Hz),5.82(1H,s),5.09(1H,t,7=9.0Hz),4.43(1H,brt),3.98(3H,s)，3.18(1H,dd，J=9.0Hz,16.5Hz),3.00(1H，dt，/=9.5Hz,18.5Hz),2.54(1H,m)，2.42(1H,m),2.02(2H,t，，/=14.0Hz),1.95(2H,d,7=11.0Hz),1.59(2H,m)，1.33-1.26(2H,m)，1.01(1H,m),0.90(9H，s)。将1-[(^-4-叔丁基环己基)({[4-(三氟曱氧基)苯基]氨基}羰基)氨基]茚满-5-羧酸曱酯(600mg)溶解于EtOH/正庚烷(2:8,9mL)并在手性HPLC(手性CelOD柱，在正庚烷中的18%EtOH)上拆分从而得到对映异构体A(移动快的组分)以及B(移动慢的组分)。步骤D.1-『(^-4-叔丁基环己基)(^4-(三氟曱氧基)苯基1氨基}羰基)氨基l-AM/Z-四唑-5-基茚满-5-甲酰胺将来自步骤C的对映异构体A或B(60mg,0.12mmo1)在室温下用在THF/MeOH(1:1,4mL)中的LiOH水溶液(1.0M,2mL)处理18小时。将所述反应混合物用INHC1水溶液酸化直到开始出现白色沉淀。然后将所得到的混合物用盐水(10mL)稀释并用EtOAc(3x10mL)萃取。将所合并的有机层用Na2S04干燥，过滤并浓缩。然后将残余物分为3份并分别偶合至5-氨基四唑(15mg,0.14mmo1)、P-丙氨酸甲酯HC1盐(22mg，0.16mmol)及a-羟基-(3-丙氨酸曱酯HCl盐(17mg,0.11mmol)。所有三个偶合反应用在干燥DMF(3mL)中的EDC(28mg，0.15mmol)、HOBt(20mg,0.15mmol)、DIEA(50)liL，0.29mmol)在室温下进行18小时。将所述粗制四唑产物在HPLC(来自Waters的Xterra。18柱，含有0.1%TFA的在H20中的20%到95%CH3CN，经历12分钟)上纯化并从1,4-二噁烷冷冻千燥从而得到l-[(^-4-叔丁基环己基)({[4-(三氟曱氧基)苯基]氨基}羰基)氨基]-#-1//-四唑-5-基茚满-5-曱酰胺的对映异构体A或对映异构体B。对映异构体A:HPLC/MS:m/z=586.3(M+l),Rt-4.17分钟。！HNMR(DMSO-d6):512.30(1H，s),8.38(1H,s)，7.93(1H,s),7.88(1H,d,J=8.0Hz)，7.42(2H，d，J=9.0Hz),7.19(1H,d,h8.0Hz)，7.17(2H，d,J=9.0Hz)，5.02(1H,brs),3.08(1H,m),2.89(1H,m),2.40(1H,m),2.33(1H，m),2.01(1H,m),1.82(6H,m)，1.20(2H,m),1.03(1H，m)，0.87(9H,s)。对映异构体B:HPLC/MS及'HNMR(DMSO-d6)与对映异构体A相同。实施例3/4AKU-「C^-4-叔丁基环己基XU4-(三氟曱氣基)苯基l氨基l羰基)氨基1-2,3-二氢-1//-茚-5-基}羰基)-(3-丙氨酸将如上所述(步骤D,实施例1/2)的来自(3-丙氨酸或a-羟基(3-丙氨酸的反应混合物用饱和NaHC03水溶液(10mL)稀释并用EtOAc(20mL)萃取一次。将所述有机层用盐水(2x10mL)洗涤，用Na2S04干燥，过滤并浓缩。色谱处理(对于P-丙氨酸用在己烷中的35%EtOAc以及对于a-羟基P-丙氨酸用在己烷中的50%EtOAc)得到相应的甲酯。将所述曱酯在室温下在THF/MeOH(1:1,4mL)中用LiOH水溶液(1.0M,2mL)急化3小时。将所述反应混合物用INHC1水溶液酸化直到刚开始出现白色沉淀。然后将其用盐水(10mL)稀释并用EtOAc(3x10mL)萃取。将所合并的有机层用Na2S04干燥，过滤，浓缩并从1,4-二噁烷冷冻干燥而不进一步纯化，得到AL((i-[(^—4-叔丁基环己基)({[4-(三氟曱氧基)苯基]氨基}羰基)氨基]-2,3-二氢-1//-茚-5-基}羰基)-(3-丙氨酸的对映异构体A或对映异构体B。对映异构体A:HPLC/MS:m/z=590.3(M+l),Rt=4.07分钟。力NMR(DMSO-d6):512.19(1H,s),8.41(1H,t,h5.5Hz)，8.25(1H,s),7.66(1H，s),7.61(m，d,h8.0Hz)，7.40(2H,d,J二9.5Hz),7.16(2H,d，</=8.5Hz),7.12(1H,d,J-8.0Hz)，5.04(1H，brs),3.44(2H,m)，3.04(1H,m)，2.84(1H，m)，2.51(2H，m),2.31(2H,m)，1.94(1H,m),1.81(6H,m)，1.14(2H,m),1.01(1H，m)，0.86(9H,s)。对映异构体B:HPLC/MS及'HNMR(DMSO-d6)与对映异构体A相同。实施例5/6(2iQ-3-f(n-「C^-4-叔丁基环己基)U「4-(三氟甲氣基)苯基l氨基l羰基)氨基1-2,3-二氢-1//-茚-5-基}羰基)氨基1-2-羟基丙酸按实施例3/4所述进4亍制备。对映异构体A:HPLC/MS:m/z=606.3(M+l),Rt^3.98分钟。'HNMR(DMSO-d6):S12.02(1H,s)，8.36(1H,t，J^5.5Hz),8.25(1H,s),7.68(1H,s),7.63(1H，d，7=8.0Hz),7.40(2H，d，J=9.5Hz)，7.16(2H，d,J二9.0Hz)，7.12(1H,d,J^8.0Hz),5.05(1H,brs)，4.17(1H，dd,/=5.5Hz,7.5Hz)，3.39(2H，m)，3.05(1H,m),2.84(1H,m),2.32(2H，m)，1.80(6H,m),1.15(2H,m),1.01(1H，m),0.86(9H,s)。对映异构体B:HPLC/MS及iHNMR(DMS0-d6)与对映异构体A相同。实施例7/8歩骤A.1-{(^-4-叔丁基环己基)『4-(三氟甲氣基)苯甲酰基1氨基}茚满-5-羧酸丁酯向4-叔丁基环己基)氨基]茚满-5_羧酸丁酯(0.30g，0.81mmol)在无水CH2C12(10mL)中的溶液中加入DIEA(0.29mL,1.62mmol)及(4-三氟曱氧基)苯曱酰氯(0.19mL，1.21mmol)。在室温下搅拌15分钟后，将所述反应混合物倾倒入饱和NaHC03。分离所述层并将水层用CH2C12(10mL)萃取一次。将所合并的有机层用Na2S04干燥，过滤并浓缩。色谱处理(在己烷中的5%到10%EtOAc)得到1-{(^-4-叔丁基环己基)[4-(三氟甲氧基)苯甲酰基]氨基)茚满-5-羧酸丁酯。HPLC/MS:m/z=560.3(M+l),Rt=3.15分钟。然后将所述外消旋化合物在手性HPLC(手性CelOD柱，在正庚烷中的5%EtOH)上拆分从而得到对映异构体A(-)(Rt=6.07分钟)及B(+)(=8.33分钟)。歩骤B.l-K^-4-叔丁基环己基)「4-(三氟曱氣基)苯甲酰基l氨基VJV-l/7-四唑-5-基茚满-5-曱酰胺将1-{(^-4-叔丁基环己基)[4-(三氟甲氧基)苯曱酰基]氨基}茚满-5-羧酸丁酯，对映异构体A(S0mg)或对映异构体B(70mg)，用LiOH水溶液皂化，然后按(步骤D.,实施例1/2)所述程序偶合至5-氨基四唑从而得到1-{(^-4-叔丁基环己基)[4-(三氟甲氧基)苯曱酰基]氨基}-,1//-四唑-5-基茚满-5-甲酰胺。对映异构体A:HPL/MS:m/z=571.2(M+l),R,2.65分钟。NMR(DMSO-d6):S12.34(1H,brs),7.95(1H,s)，7.90(1H，d,J=8.0Hz)，7.52(2H,d,JL0Hz),7.44(2H,d，J-8.0Hz)，7.35(1H，d，J=8.0Hz),5.05(1H，m)，3.35(1H，m),3.15(1H,m),2.96(1H，m),2.55(1H，m),2.36(1H,m)，2.12(1H,m),1.77(6H,m),0.99(1H,m),0.84(1H，m),0.79(9H，s)。对映异构体B:HPLC/MS及^NMR(DMSO-d6)与对映异构体A相同。实施例9/10<formula>formulaseeoriginaldocumentpage53</formula>歩骤A.l-(C^-4-叔丁基环己基Hf4-(三氟甲氣基)苯基l乙酰基)氨基)茚满-5-羧酸丁酯向4-叔丁基环己基)氨基]茚满-5-羧酸丁酯(0J0g，0.81mmol)在DMF/CH2CL2(1:1,10mL)中的溶液中加入[4-(三氟曱氧基)苯基]乙酸(0.21g,0.97mmo1)、EDC(0.20g，1.05mmo1)、HOBt(0.11g,0.81mmol)及DIEA(0.45mL，2.43mmol)。在室温下搅拌18小时后，将所述反应混合物倾倒入饱和NaHC03水溶液(20mL)并用EtOAc(30mL)萃取。将所述有机层用盐水(2x10mL)洗涤，用Na2S04干燥，过滤并浓缩。色谱处理(在己烷中的10%到20%EtOAc)得到0.39g(84%收率)l-((A-4-叔丁基环己基){[4-(三氟曱氧基)苯基]乙酰基}氨基)茚满-5-羧酸丁酯。HPLC/MS:m/z=574.2(M+l),Rt=3.19分钟。然后将所述外消旋化合物在手性HPLC(手性PakAD柱，在正庚烷中的5Q/。EtOH)上拆分从而得到对映异构体A(+)(Rt=8.65分钟)及B(-)(R=12.0分钟)。歩骤B.l-((^-4-叔丁基环己基H「4-(三氟曱氧基)苯基l乙酰基l氨基)_^1//_四唑-5-基茚满-5-曱酰胺将1-((^-4-叔丁基环己基){[4-(三氟曱氧基)苯基]乙酰基}氨基)茚满-5-羧酸丁酯，对映异构体A(55mg)或对映异构体B(45mg)，用LiOH水溶液急化，然后按(步骤D.,实施例1/2)所述程序偶合至5-氨基四唑从而得到1-((^-4-叔丁基环己基){[4-(三氟曱氧基)苯基]乙酰基}氨基)-,1//-四唑-5-基茚满-5-甲酰胺。对映异构体A:HPLC/MS:m/z=585.2(M+l)，R,2.75分钟。力画R(DMSO-d6):512.30(1H,brs)，7.90(1H,s)，7.85(1H,d,</=8.0Hz)，7.31(4H,s),7.04(1H,d，《/=8.0Hz),4.83(1H，m),3.77(2H,m),3.37(1H,m)，2.96(1H,m),3.08-3.00(1H，m),2.91-2.84(1H,m),2.41-2.31(1H,m),2.24-2.19(IH,m),1.78(2H,m)，1.61(2H，m),1.18-0.95(4H，m),0.85(9H,s)。对映异构体B:HPLC/MS及'HNMR(DMSO-d6)与对映异构体A相同。实施例11歩骤A.l-K^-4-叔丁基环己基)「(4-异丙基苯基)乙酰基1氨基}茚满-5-羧酸丁酯向l-[(^-4-叔丁基环己基)氨基]茚满-5-羧酸丁酯的对映异构体A(41mg,0.11mmol)在CH2CL2(3mL)中的溶液中加入(4-异丙基苯基)乙酸(98mg，0,55mmol)、EDC(105mg,0.55mmol)、HOBt(74mg,0.55mmol)及DIEA(200|uL，l.lOmmol)。在室温下搅拌18小时后，将所述反应混合物倾倒入饱和NaHC03水溶液(10mL)并用EtOAc(20mL)萃取。将所述有机层用盐水(2x10mL)洗涤，用Na2S04干燥，过滤并浓缩。色谱处理(在己烷中的10%EtOAc)得到1-{(^-4-叔丁基环己基)[(4-异丙基苯基)乙酰基]氨基}茚满-5-羧酸丁酯.HPLC/MS:m/z=532.3(M+l),1^=3.15分钟。歩骤B.1-{(^-4-叔丁基环己基)「(4-异丙基苯基)乙酰基1氨基^-1//-四唑-5-基茚满-5-甲酰胺将1-{(犮-4-叔丁基环己基)[(4-异丙基苯基)乙酰基]氨基}茚满-5-羧酸丁酯的对映异构体A(36mg)用LiOH水溶液皂化，然后按(步骤D.，实施例1/2)所述程序偶合至5-氨基四唑从而得到1-{(^-4-叔丁基环己基)[(4-异丙基苯基)乙酰基]氨基}-,1//-四唑-5-基茚满-5-曱酰胺。HPLC/MS:m/z=543.5(M+l)，1^=2.67分钟。NMR(DMSO-d6):S12.30(1H,brs)，7.90(1H，s),7.85(1H,d,J二8.0Hz),7.17(2H，d,J-8.0Hz)，7.10(2H,d，J^8.0Hz)，7.03(1H,d,J-8.0Hz),4.79(1H，m),3.74(2H,m),3.06(1H,m),2.88(1H,m)，2.36(1H,m)，2.21(1H，m),1.74(2H，m),1.54(2H,m),1.36-0.86(13H,m),0.84(9H,s)。按照实施例1-11所概括的程序制备表1-7所列化合物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage55</formula>表1<table>tableseeoriginaldocumentpage55</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage56</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage57</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage58</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage59</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage60</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage60</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage60</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage61</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage62</column></row><table>表6<formula>formulaseeoriginaldocumentpage62</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage62</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage63</column></row><table>2实施例88<formula>formulaseeoriginaldocumentpage64</formula>歩骤A.6-溴-4-氧代色满-7-羧酸曱酯按文献方法(丄Org.C/e附.1994，59,1216-1218)制备6-溴-4画氧代色满-7-羧酸甲酯。HPLC/MS:m/z=285.0(M+l),R,1.87分钟。!H丽R(CDCl3):S8.15(1H,s),7.38(1H,s)，4.61(2H,t,J=6.5Hz),3.98(3H,s),2.88(2H，t，^6.5Hz)。歩骤B.6-溴-4-「(^-4-叔丁基环己基)氨基l色满-7-羧酸曱酯按(中间体4)所述程序制备6-溴-4-[(^-4-叔丁基环己基)氨基]色满-7-羧酸甲酯。HPLC/MS:m/z=424.2(M+l),&=1.95分钟。歩骤C.6-溴-4-「C^-4-叔丁基环己基)m4-(三氟曱氣基)笨基l氨基l羰基)氨基l色满-7-羧酸曱酯将(4-三氟曱氧基)苯基异氰酸酯(0.35mL,2.30mmol)及6-溴-4-[(i-4-叔丁基环己基)氨基]色满-7-羧酸甲酯(0.49g,1.15mmol)在干燥THF(10mL)中的溶液搅拌1小时。蒸发溶剂并色谱处理得到6-溴-4-[(^-4-叔丁基环己基)({[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}羰基)氨基]色满-7-羧酸曱酯。HPLC/MS:m/z=627.2(M+1),Rt=2.82分钟。^NMR(CDC13):57.60(1H,s)，7.41(1H,s),7.12(4H,m),6.01(1H,brs),4.88(1H,brs),4.48(1H,dt,/=3.5Hz，10.5Hz),4.23(1H，t,J=10.5Hz),3.97(3H,s),2.65(1H,m),2.14-1.93(6H，m)，1.70-1.54(2H，m)，1.27(2H,m)，1.03(1H,m)，0.91(9H,s)。将所述外消旋化合物在手性HPLC(手性CdOD柱，在正庚烷中的10%EtOH)上拆分从而得到对映异构体A(+)(Rt=7.63分钟)及B(-)(R=9.37分钟)。歩骤D.6-溴-4-『(^-4-叔丁基环己基)({『4-(三氟甲氧基)笨基1氨基}羰基)氨基卜A^-l/Z-四唑-5-基色满-7-甲酰胺将6-溴-4-[(^-4-叔丁基环己基)({[4-(三氟曱氧基)苯基]氨基)羰基)氨基]色满-7-羧酸甲酯的对映异构体A(25mg)用LiOH水溶液皂化，然后按(步骤D.,实施例1/2)所述程序偶合至5-氨基四唑从而得到6-溴-4-[(^-4-叔丁基环己基)({[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}羰基)氨基]-AA一lT/画四唾隱5画基色满画7-甲酰胺。HPLC/MS:m/z=680.2(M+l)，Rt=2.55分钟。'HNMR(DMSO-d6):512.58(1H，brs),8.61(1H,s),7.47(2H,dd,J=2.5Hz,8.5Hz),7.29(1H，s),7.21(2H，d,/=8.5Hz),7.05(1H,s),4.71(1H，m),4.40(1H,dt,J=2.5Hz,10.5Hz)，4.25(1H,t，J=10.5Hz),3.93(1H,m),2.77(1H，m),2.02(1H,m)，1.90-1.67(6H,m)，1.29-1.03(4H，m),0.88(9H,s)。实施例89,({6-澳-4-『(^-4-叔丁基环己基)({「4-(三氟甲氣基)苯基1氨基}羰基)氨基l-3,4-二氢-2//-色烯-7-基}羰基)-P-丙氨酸将6-溴-4-[(^-4-叔丁基环己基)({[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基)羰基)氨基]色满-7-羧酸曱酯的对映异构体A(25mg)用LiOH水溶液皂化，然后按(实施例3/4)所述程序偶合至P-丙氨酸甲酯HC1盐从而得到AK(6-溴-4-[C^-4-叔丁基环己基)(U4-(三氟甲氧基)苯基]氨基)羰基)氨基]-3,4-二氯-2//-色烯-7-基}羰基)-|3-丙氨酸。HPLC/MS:m/z=684.2(M+l),R,2.50分钟。丽R(DMSO-d6):S12.20(1H,brs)，8.56(m，s),8.38(1H，t，7=5.5Hz),7.46(2H,d,J=9.0Hz),7.21(2H，d，/=9.0Hz)，6.72(IH,s)，4.68(1H,m),4.36(1H,dt,J^2.0Hz，11.5Hz),4.20(1H，t,J-11.5Hz)，3.90(1H，m)，3.37(2H,m),2.73(1H,m),2.48(2H,t,J=7.0Hz)，1.98-1.72(7H,m),1.28-1.04(4H,m),0.88(9H,s)。生物学测定本发明化合物抑制胰高血糖素的结合的能力以及它们在治疗或预防2型糖尿病及相关病况中的应用可通过以下体外试验来证明。胰高血糖素受体结合试验按(Chicchietal.JBiolChem272,7765-9(1997);Cascierietal.J一BWChem274，8694-7(1999))所述保存表达克隆人类胰高血糖素受体的稳定CHO(中国仓鼠卵巢)细胞抹。为确定化合物的拮抗结合亲合力，将0.002mg来自这些细胞的细胞膜用在包含50mMTris-HCl(pH值7.5)、5mmMgCl、2mMEDTA、12%甘油、及0.200mgWGA涂敷的PVTSPA珠粒(Amersham)的緩冲液中的1251-胰高血糖素(NewEnglandNuclear,MA)、+/-化合物或0.001MM未标记的胰高血糖素培养。在室温下培养4-12小时后，以放射性发射检测计数器(Wallac-Microbeta)测定结合至所述细胞膜的放射强度。使用来自GraphPad的软件程序Prism。分析数据。假定单一位点竟争使用非线性回归分析计算ICs。值。本发明化合物的IC5。值通常在低至大约1nM到高达大约500nM的范围内，因此具有作为胰高血糖素拮抗剂的用途。胰高血糖素-激发的细胞内cAMP形成的抑制借助于不含酶的离解介质(特异性介质(SpecialtyMedia))收集指数生长的表达人类胰高血糖素受体的CHO细胞，以低速度将其结成小团，并再悬浮在包括在FlashPlatecAMP试剂盒(NewEnglandNuclear,SMP0004A)内的细胞刺激緩冲液中。按照制造商说明书安排腺苷酸环化酶检测。简要地，将化合物从原料稀释在DMSO中并以5%的最终DMSO浓度加至细胞。在存在化合物或DMSO对照物的情况下将如上制备的细胞在涂敷有抗cAMP抗体(NEN)的急骤培养板中预培养，然后用胰高血糖素(250pM)激发另外30分钟。通过加入等量的检测緩冲液停止所述细胞激发，所述检测缓沖液包含裂解緩冲液以及1251-标记的cAMP示踪剂(NEN)。在室温下培养3小时后，在液体闪烁计数器(TopCount-PackardInstruments)中测定所述结合放射强度。基础活性(100%抑制)使用所述DMSO对照物测定，而0%抑制定义在250pM胰高血糖素产生的pmolcAMP量。已经详细描述了本发明的某些实施方案；然而，可预料许多其他实施方案也落入本发明的范围内。因此，所述权利要求并不局限于本文所描述的具体实施方案。在本文所引用的所有专利、专利申请以及出版物在此以整体的形式引入作为参考。权利要求1.式I所示化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中环A选自6-10元芳基及5-10元杂芳基，所述杂芳基含有1-4个杂原子，其中0-2个是O或S原子，以及其中0-4个是N;Y存在或不存在，以及当存在时，表示O、S、NH或CH2;X存在或不存在，以及当存在时，表示0或CH2;每个R"是H或者选自(a)卣素、OH、C02R4、SOpR5、CN、N02C(0)NR6R7或NR6R7;(b)C^。烷基、C(0)C^6烷基或OC^烷基，所述烷基部分任选被以下基团取代(1)1-5个卤素基团，至多全卤代，以及1-2个选自OH、C02R4、SOpR5、CN、N02C(0)NR6R7、NR6R7和任选被1-3个卣素基团及l-2个选自OH、3烷基、由代Cw烷基、CN、OCw烷基及O卤代Cw烷基的基团取代的苯基的基团；(c)6-10元芳基或芳氧基基团，所述基团任选被1-3个卣素基团以及l-2个选自OH、Cw烷基、卣代Cw烷基、CN、OCw烷基及O卤代Cw烷基的基团取代；W是Cw。烷基或任选被1-3个选自以上(a)、(b)及(c)的基团取代的芳基；R3表示CH2CH2C02R4、CH2CH(OH)C〇2R4、CH2CF2C〇2R4或5-四唑基；W是H或C^6烷基，以及R5表示选自C^。烷基、芳基或Ar-C^。烷基的成员，所述Cw。烷基、芳基以及Ar-Cw。烷基任选被1-3个卣素基团取代；W和R"每个独立地表示H或Cw烷基，R8选自H、OH、Cw烷基、卣代Cw烷基、CN、OCw烷基及O卤代Cw烷基，以及p是0、1或2。2.根据权利要求1的化合物，其中环A选自苯基、萘基、吲哚、4H-l,3-苯并二噁英及1,3-苯并间二氧杂环戊烯。3.根据权利要求2的化合物，其中环A表示苯基。4.根据权利要求1的化合物，其中Y不存在或选自NHACH2。5.根据权利要求1的化合物，其中X不存在或表示CH2。6.根据权利要求1的化合物，其中X是O。7.根据权利要求1的化合物，其中R"表示CM。烷基或任选被Cw。烷基或OC^烷基取代的苯基，所述基团任选被1-5个卣素基团取代，至多全囟代。8.根据权利要求1的化合物，其中W表示CH2CH2C02H或5-四哇基。9.根据权利要求l的化合物，其中每个Ri选自(a)H、卣素、CN、NR6R7，其中R6及117表示H或C,-6烷基；(b)C"烷基、OC"烷基及SC^烷基，每个任选被1-5个卣素基团取代；以及(c)芳基，其任选被1-4个卣素基团或1-2个选自C^烷基、OC,—6烷基、卣代C,_6烷基及OC"卣代烷基的成员取代。10.根据权利要求l的化合物，其中rs表示h、卣素、C^烷基、卤代Cw烷基OC,.3烷基或O卣代Cw烷基。11.根据权利要求10的化合物，其中rs表示h或鹵素。12.根据权利要求l的化合物，其中A表示苯基；X不存在或表示CH2;Y不存在或选自NH及CH2;每个R'选自(a)H、卤素、CN、NR6R7,其中RS及R7表示H或C,—6烷基；(b)C^烷基、OCw烷基及SC"6烷基，每个任选被1-5个卤素基团取代；以及(c)芳基，其任选被1-4个卣素基团或1-2个选自C,—6烷基、OC^烷基、卣代Cw烷基及OC"6卣代烷基的成员取代；R"表示C^。烷基或任选被Cw。烷基或OCw烷基取代的苯基，所述基团任选被1-5个卣素基团取代，至多全卣代；W表示CH2CH2C02H或5-四唑基，以及R8表示H或面素，以及Rs表示H或卤素。13.根据权利要求l的化合物，其中A表示苯基；X是O;Y不存在或选自NH及CH2;每个R选自(a)H、卤素、CN、NR6R7,其中R6及r7表示H或C^烷基；(b)C^6烷基、OC^烷基及SCw烷基，每个任选被1-5个卤素基团取代；以及(c)芳基，其任选被1-4个卤素基团或1-2个选自C^烷基、OC"6烷基、卣代C^烷基及OCV6卣代烷基的成员取代；rs表示C^。烷基或任选被Cw。烷基或oc,—6烷基取代的笨基，所述基团任选被1-5个卣素基团取代，至多全卣代；W表示CH2CH2C02H或5-四唑基以及118表示H或卣素。在本发明的该方面内，所有其他变量如对于式I的初始定义。14.根据权利要求1的化合物，其选自以下表中者<table>tableseeoriginaldocumentpage4</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>53<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>表7<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>或其药学上可接受的盐或溶剂合物。15.—种药物组合物，其包含与药学上可接受的载体相组合的根据权利要求1的化合物。16.—种在需要这种治疗的哺乳动物患者中治疗2型糖尿病的方法，其包括以对治疗所述2型糖尿病有效的量将根据权利要求1的化合物给药给所述患者。17.—种在需要其的哺乳动物患者中延緩2型糖尿病发病的方法，其包括以对延緩所述2型糖尿病发病有效的量将根据权利要求1的化合物给药给所述患者。18.—种在需要这种治疗的哺乳动物患者中治疗高血糖症、糖尿病或胰岛素抵抗的方法，其包括将有效量的根据权利要求1的化合物给药给所述患者。19.一种在需要这种治疗的哺乳动物患者中治疗非胰岛素依赖型糖尿病的方法，其包括将抗-糖尿病有效量的根据权利要求1的化合物给药给所述患者。20.—种在需要这种治疗的哺乳动物患者中治疗肥胖症的方法，其包括以对治疗肥胖症有效的量将根据权利要求1的化合物给药给所述患者。21.—种在需要这种治疗的哺乳动物患者中治疗X综合症的方法，其包括以对治疗X综合症有效的量将根据权利要求1的化合物给药给所述患者。22.—种在需要这种治疗的哺乳动物患者中治疗脂质异常的方法，所述脂质异常选自异常脂血症、高脂血症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、低HDL及高LDL,其包括以对治疗所述脂质异常有效的量将根据权利要求1的化合物给药给所述患者。23.—种在需要这种治疗的哺乳动物患者中治疗动脉粥样硬化的方法，其包括以对治疗动脉粥样硬化有效的量将根据权利要求1的化合物给药给所述患者。24.—种在需要这种治疗的哺乳动物患者中治疗选自以下的病况的方法(l)高血糖症、(2)低葡萄糖耐量、(3)胰岛素抵抗、(4)肥胖症、(5)月旨质异常、(6)异常脂血症、("高脂血症、(8)高甘油三酯血症、(9)高胆固醇血症、(IO)低HDL水平、(ll)高LDL水平、(12)动脉粥样硬化及其后遗症、(13)血管再狭窄、(14)胰腺炎、(15)腹部肥胖症、(16)神经变性疾病、(n)视网膜病、(18)肾病、(19)神经病、(20)X综合症以及其他其中胰岛素抵抗是一种组成部分的病况及障碍，其包括以对治疗所述病况有效的量将根据权利要求1的化合物给药给所述患者。25.—种在需要这种治疗的哺乳动物患者中延緩选自以下的病况的发病的方法(l)高血糖症、(2)低葡萄糖耐量、。)胰岛素抵抗、(4)肥胖症、("脂质异常、(6)异常脂血症、("高脂血症、(8)高甘油三酯血症、(9)高胆固醇血症、(IO)低HDL水平、(ll)高LDL水平、(12)动脉粥样硬化及其后遗症、(13)血管再狭窄、(14)胰腺炎、(l"腹部肥胖症、(16)神经变性疾病、(17)视网膜病、(18)肾病、(19)神经病、(20)X综合症以及其他其中胰岛素抵抗是一种组成部分的病况及障碍，其包括以对延緩所述病况的发病有效的量将根据权利要求1的化合物给药给所述患者。26.—种在需要这种治疗的哺乳动物患者中降低发展选自以下的病况的危险的方法(l)高血糖症、(2)低葡萄糖耐量、(3)胰岛素抵抗、(4)肥胖症、("脂质异常、(6)异常脂血症、。)高脂血症、(8)高甘油三酯血症、(9)高胆固醇血症、(IO)低HDL水平、(ll)高LDL水平、(12)动脉粥样硬化及其后遗症、(13)血管再狹窄、(14)胰腺炎、(15)腹部肥胖症、(16)神经变性疾病、(17)视网膜病、(18)肾病、(19)神经病、(20)X综合症以及其他其中胰岛素抵抗是一种组成部分的病况及障碍，其包括以对降低发展所述病况的危险有效的量将根据权利要求1的化合物给药给所述患者。27.—种在需要这种治疗的哺乳动物患者中治疗选自以下的病况的方法(l)高血糖症、(2)低葡萄糖耐量、(3)胰岛素抵抗、(4)肥胖症、(5)月旨质异常、(6)异常脂血症、("高脂血症、(8)高甘油三酯血症、(9)高胆固醇血症、(IO)低HDL水平、(ll)高LDL水平、(12)动脉粥样硬化及其后遗症、(13)血管再狭窄、(14)胰腺炎、(15)腹部肥胖症、(16)神经变性疾病、(17)视网膜病、(18)肾病、(19)神经病、(20)X综合症以及其他其中胰岛素抵抗是一种组成部分的病况及障碍，其包括给予所述患者有效量的如权利要求1所定义的化合物，以及选自以下的化合物(a)DPP-IV抑制剂；(b)选自(i)PPAR激动剂及(ii)双胍的胰岛素敏化剂；(c)胰岛素及胰岛素模拟物；(d)磺酰脲及其他胰岛素促泌剂；(e)a葡萄糖苷酶抑制剂;(f)其他的胰高血糖素受体拮抗剂;(g)GLP画l、GLP-1模拟物及GLP-1受体激动剂；(h)GIP、GIP模拟物及GIP受体激动剂；(i)PACAP、PACAP模拟物及PACAP受体3激动剂；(j)选自(i)HMG-CoA还原酶抑制剂、(ii)螯合剂、(iii)烟醇、烟酸及其盐、(iv)PPARa激动剂、(v)PPARa/y双重激动剂、(vi)胆固醇吸收抑制剂、(vii)酰基辅酶A:胆固醇酰基转移酶抑制剂、(viii)抗氧化剂及(ix)LXR调节剂的胆固醇降低剂、(k)PPAR5激动剂；(l)抗肥胖化合物；(m)回肠胆汁酸转运蛋白抑制剂；(n)除糖皮质激素外的抗炎药；以及(o)蛋白酪氨酸磷酸酶-lB(PTP-lB)抑制剂，将所述化合物以对治疗所述病况有效的量给药给所述患者。28.—种在需要这种治疗的哺乳动物患者中治疗选自以下的病况的方法高胆固醇血症、动脉粥样硬化、低HDL水平、高LDL水平、高脂血症、高甘油三酯血症以及异常脂血症，其包括将治疗有效量的如权利要求1所定义的化合物以及HMG-CoA还原酶抑制剂给药纟合所述患者。29.根据权利要求28的方法，其中所述HMG-CoA还原酶抑制剂是他汀类。30.根据权利要求29的方法，其中所述他汀类选自洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、伊伐他汀、ZD-4522及雷伐他汀。31.—种降低发展选自以下的病况的危险的方法高胆固醇血症、动脉粥样硬化、低HDL水平、高LDL水平、高脂血症、高甘油三酯血症以及异常脂血症、以及这些病况的后遗症，其包括将治疗有效量的如权利要求1所定义的化合物以及HMG-CoA还原酶抑制剂给药纟合需要这种治疗的哺乳动物患者。32.—种在需要这种治疗的人类患者中延緩动脉粥样硬化发病或降低发展动脉粥样^^化的危险的方法，其包括将有效量的如权利要求1所定义的化合物及HMG-CoA还原酶抑制剂给药给所述患者。33.根据权利要求32的方法，其中所述HMG-CoA还原酶抑制剂是他汀类。34.根据权利要求33的方法，其中所述他汀类选自洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、伊伐他汀、ZD-4522及雷伐他汀。35.根据权利要求34的方法，其中所述他汀类是辛伐他汀。36.根据权利要求33的方法，其进一步包括给予胆固醇吸收抑制剂。37.根据权利要求36的方法，其中所述胆固醇吸收抑制剂是依泽替米贝。38.—种在需要这种治疗的人类患者中延緩动脉粥样硬化发病或降低发展动脉粥样硬化的危险的方法，其包括将有效量的如权利要求1所定义的化合物及胆固醇吸收抑制剂给药给所述患者。39.根据权利要求38的方法，其中所述胆固醇吸收抑制剂是依泽替米贝。40.—种药物组合物，其包括(l)根据权利要求1的化合物；(2)选自以下的化合物(a)DPP-IV抑制剂；(b)选自(i)PPAR激动剂及(ii)双胍的胰岛素敏化剂；(c)胰岛素及胰岛素模拟物；(d)磺酰脲及其他胰岛素促泌剂；(e)ot葡萄糖苷酶抑制剂；(f)其他的胰高血糖素受体拮抗剂；(g)GLP-l、GLP画1模拟物及GLP-1受体激动剂；(h)GIP、GIP模拟物及GIP受体激动剂；(i)PACAP、PACAP模拟物及PACAP受体3激动剂；(j)选自(i)固G-CoA还原酶抑制剂、(ii)螯合剂、(iii)烟醇、烟酸或其盐、(iv)PPARa激动剂、(v)PPARa/Y双重激动剂、(vi)胆固醇吸收抑制剂、(vii)酰基辅酶A:胆固醇酰基转移酶抑制剂、(viii)抗氧化剂及(ix)LXR调节剂的胆固醇降低剂、(k)PPAR5激动剂；(l)抗肥胖化合物；(m)回肠胆汁酸转运蛋白抑制剂；(n)除糖皮质激素外的抗炎药；以及(o)蛋白酪氨酸磷酸酶-lB(PTP-1B)抑制剂；以及(3)药学上可接受的载体。全文摘要本申请公开了取代芳基及杂芳基衍生物。所述化合物可用于治疗2型糖尿病及相关病况。本申请还包括药物组合物及治疗方法。文档编号C07C229/34GK101146763SQ200680009810公开日2008年3月19日申请日期2006年3月24日优先权日2005年3月30日发明者E·R·帕米,睿梁申请人:默克公司