胰高血糖素受体调节剂的制作方法
【专利说明】胰高血糖素受体调节剂
[0001] 本申请是申请日为2012年01月25日、申请号为201280008064. 5、发明名称为"胰 高血糖素受体调节剂"的中国专利申请的分案申请。 发明领域
[0002] 本发明涉及为胰高血糖素受体的拮抗剂、混合型激动剂/拮抗剂、部分激动剂、负 变构调节剂或反激动剂的化合物、包含这些化合物的药物组合物和所述化合物或组合物的 应用。
[0003] 背景
[0004] 糖尿病因其普遍性的增加和相关的健康风险而成为主要的公共卫生关注。该病的 特征在于糖类的产生和利用中的代谢缺陷，导致不能维持适当的血糖水平。公认存在两种 主要形式的糖尿病。I型糖尿病或胰岛素依赖型糖尿病（IDDMT1DM)是胰岛素绝对缺乏的结 果。II型糖尿病或非胰岛素依赖型糖尿病（NIDDMT2DM)通常因正常乃至升高的胰岛素水平 而发生且显然是组织和细胞不能适当地对胰岛素响应的结果。使用药物对NIDDM T2DM进 行攻击性控制是必需的；否则，它可以进展成β-细胞衰竭和胰岛素依赖。
[0005] 胰高血糖素是29个氨基酸的肽，其从胰腺的α细胞分泌入肝门静脉，由此使肝暴 露于比非肝组织水平高的这种激素。血浆胰高血糖素水平作为对高血糖症、高胰岛素血症、 非酯化脂肪酸水平升高和生长抑素的响应而降低，而胰高血糖素分泌作为对低血糖症和血 浆氨基酸水平升高的响应而增加。尽管其受体活化，但是胰高血糖素通过活化糖原分解和 糖原异生而成为肝糖产生的有效活化剂。
[0006] 胰高血糖素受体是一种62kDa的蛋白质，其被胰高血糖素活化并且是受体的B类 G-蛋白偶联家族的成员。其他接近相关的G-蛋白偶联受体包括胰高血糖素-样肽-1受体 (GLP-I)、胰高血糖素-样肽-2受体（GLP-2)和胃抑制性多肽受体。胰高血糖素受体由人 中的GCGR基因编码且这些受体主要在肝中以低于在肾、心脏、脂肪组织、脾、胸腺、肾上腺、 胰腺、大脑皮质和胃肠道中发现的量被表达。刺激胰高血糖素受体导致腺苷酸环化酶活化 和胞内cAMP水平增加。
[0007] 报道显示GCGR基因中罕见的错义突变与2型糖尿病相关，且报道了人中胰高血糖 素受体的失活突变导致抵抗胰高血糖素并且与胰腺α -细胞增生、胰岛细胞增生症、高胰 增血糖素血症和胰腺神经内分泌瘤相关。在使用GCGR敲除小鼠和用GCGR反义寡核苷酸处 理的小鼠进行的啮齿动物研宄中，小鼠显示禁食葡萄糖、葡萄糖耐量和胰腺β -细胞功能 改善。在健康对照动物和1型和2型糖尿病动物模型中，用选择性和特异性抗体除去循环 胰高血糖素导致胜胰岛素水平降低。更具体地，已经证实用GCGR-拮抗性抗体（mAb B和 mAb Ac)治疗小鼠和短尾猴改善了升胰岛素控制，不会导致低血糖症。近期小鼠研宄进一步 证实拮抗胰高血糖素受体通过需要GLP-I受体的机制导致葡萄糖动态平衡改善。拮抗胰高 血糖素受体导致可能来自胰腺α -细胞的GLP-I代偿性过度产生且这可能在胰岛内调节和 β-细胞功能维持中起到重要作用。
[0008] 糖尿病研宄的富有希望的领域涉及使用胰高血糖素受体的小分子拮抗剂、混合型 激动剂/拮抗剂、部分激动剂、负变构调节剂或反激动剂降低循环胰高血糖素水平且由此 降低升胰岛素水平。在治疗方面，关注使胰高血糖素受体失活可以通过减少肝糖输出和使 葡萄糖刺激的胰岛素分泌正常化而成为降血糖的有效策略。因此，胰高血糖素拮抗剂、混合 型激动剂/拮抗剂、部分激动剂、负变构调节剂或反激动剂可以提供对NIDDM T2DM和相关 并发症的治疗，特别是对尚血糖症、血脂异常、膜岛素抵抗综合征、尚膜岛素血症、尚血压和 肥胖。
[0009] 各自通过不同机制起作用的5种主要类型的药物中的几种药物可利用于治疗高 血糖症和由此的NIDDM T2DM(Moller，D.E. ;"New drug targets for Type 2diabetes and the metabolic syndrome"Nature414;821_827，（2001)) : (A)膜岛素促分泌素，包括横酰 脲类（例如格列吡嘆、格列美脲、格列本脲）和氯茴苯酸类（例如纳格列定和瑞格列奈）通 过对胰腺β细胞起作用促进胰岛素分泌。尽管这种疗法可以降低血糖水平，但是它具有有 限的效力和耐药性，导致体重增加且通常诱发低血糖症；(B)认为双胍类（例如二甲双胍） 主要通过减少肝糖产生起作用。双胍类通常导致胃肠道紊乱和乳酸酸中毒，从而进一步限 制了其应用；(C) α葡糖苷酶抑制剂（例如阿卡波糖）减少了肠葡萄糖吸收。这些药物通 常导致胃肠道紊乱；(D)噻唑烷二酮类（例如吡格列酮、罗格列酮）对肝、肌肉和脂肪组织 中的特异性受体起作用（过氧化物酶体增生物激活受体-γ)。它们调节脂肪代谢，由此促 进这些组织对胰岛素的作用的响应。频繁使用这些药物可以导致体重增加且可能诱发水肿 和贫血；(E)胰岛素在更严重的情况下单独使用或与上述药物联用。
[0010] 理想地，NIDDM T2DM的有效的新治疗方法可以满足如下标准：(a)不具有明显的 副作用，包括诱发低血糖症；(b)不会导致体重增加；（c)至少部分通过经不依赖于胰岛素 作用的机制起作用而部分替代胰岛素；（d)期望在代谢尚保持稳定以降低频繁地使用；和 (e)可与本文举出的耐受量的任意类型的药物联用。
[0011] 许多公开文献已经发表，其公开了对胰高血糖素受体起作用的非肽化合物。例 如，WO 03/048109、WO 2004/002480、WO 2005/123668、WO 2005/118542、WO 2006/086488、 TO 2006/102067、W0 2007/106181、W0 2007/114855、W0 2007/120270、W0 2007/123581和 Kurukulasuriya等人Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters，2004,14(9)，2047-2050 各自公开了作为胰高血糖素受体拮抗剂起作用的非肽化合物。尽管研宄尚在进行中，但是 对更有效和更安全的治疗糖尿病、特别是NIDDM的方法仍然存在需求。
[0012] 附图简述
[0013] 图1提供了所关注的典型化合物的粉末X-射线衍射。
[0014] 发明概述
[0015] 本发明提供了式I的化合物，其作为胰高血糖素受体调节剂、特别是胰高血糖素 拮抗剂起作用；因此，可以用于治疗这种拮抗作用介导的疾病（例如与2型糖尿病相关的疾 病，和与糖尿病相关的和与肥胖相关的共病现象）。本发明的第一个实施方案是式I的化合 物
[0016]
【主权项】
1. (S)-3-(4-(l-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基）-lH-吡唑-1-基）苯氧基）丁基） 苯甲酰氨基）丙酸或其药学上可接受的盐。 2. 3-(4-(环戊基（6-(4-(三氟甲基）-IH-吡唑-1-基）吡啶-3-基氨基）甲基）苯甲 酰氨基）丙酸，异构体1，或其药学上可接受的盐。 3. 3-(4-(1-(6-(4-叔丁基-IH-吡唑-1-基）吡啶-3-基氨基）丁基）苯甲酰氨基） 丙酸，异构体2,或其药学上可接受的盐。 4. 3-(4-((3, 3-二甲基环丁基）（2-(4-(三氟甲基）-IH-吡唑-1-基）嘧啶-5-基氧 基）甲基）苯甲酰氨基）丙酸，异构体1，或其药学上可接受的盐。
5. 药物组合物，包含（i)治疗有效量的权利要求1-4任一项的化合物或其药学上可接 受的盐，和（i i)药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体。
6. 权利要求5的药物组合物在制备治疗人的2型糖尿病和糖尿病相关障碍或延迟人的 2型糖尿病和糖尿病相关障碍的进展或发作的药物中的用途。
7. 权利要求1-4任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗人的2型糖尿病和 糖尿病相关障碍或延迟人的2型糖尿病和糖尿病相关障碍的进展或发作的药物中的用途。
【专利摘要】本发明提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3、A1、A2、A3、A4、L、B1、B2、B3和B4如本文所定义。已经发现式I的化合物作为胰高血糖素拮抗剂或反激动剂起作用。因此，式I的化合物及其药物组合物用于治疗胰高血糖素介导的疾病、障碍或病症。
【IPC分类】A61K31-506, A61K31-415, C07D231-12, A61K31-4439, C07D401-04, C07D403-04, A61P3-10
【公开号】CN104744370
【申请号】CN201510053906
【发明人】G·E·阿斯普内斯, M·T·狄第乌克, K·J·菲利普斯基, A·古斯曼-佩雷斯, E·C·Y·李, J·A·普费弗科恩, B·D·史蒂文斯, M·M·图
【申请人】辉瑞大药厂
【公开日】2015年7月1日
【申请日】2012年1月25日
【公告号】CA2825102A1, CN103370306A, EP2673260A1, US8507533, US8859591, US9073871, US20120202834, US20130296355, US20140371467, US20150266859, WO2012107850A1