专利名称：一种抗菌素头孢克肟的合成方法
技术领域：
本发明涉及的是关于一种第三代头孢菌素类抗生素头孢克肟的合成方 法，属于药物制备技术领域。
背景技术：
头孢克肟(Cefixime),最早由日本藤泽药品工业株式会社研发，并于 1987年上市的头孢烯类抗生素。作为第一个口服有效的第三代头孢菌素，头 孢克肟是通过抑制细菌细胞壁合成而起杀菌作用。头孢克肟对革兰氏阳性 菌、革兰氏阴性杆菌均具良好的抗菌活性。与现有口服(3-内酰胺类抗生素相 比，尤其增强了抗革兰氏阴性菌的活性。
头孢克肟化学名为(6R， 7R)-7-[(2Z)-(2-氨基噻唑-4-基)[(羧基甲氧基)亚 氨基]乙酰胺基]-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂小氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸。 结构如下式所示
头孢吡肟的合成方法，按照起始原料(母核)分类，根据己报道的文献主要 有以下几种- 种是以7-氨基-3-乙烯基头孢烷酸(7-AVCA)为起始原料，首先 与MICA活性酯作用，分离得到头孢克肟中间体A，头孢克肟中间体A再水解， 得到头孢克肟；另一种是以7-苯乙酰胺-3-氯甲基-4-头孢烷酸对甲氧苄酯
(GCLE)为起始原料合成头孢克肟的方法，如中国抗生素杂志2000: 367-368。
在现有的合成方法中，7-AVCA与MICA活性酯发生酰化反应通常使用四 氢呋喃做溶剂，由于四氢呋喃价格昂贵且难以回收，因此导致产品成本较高， 且得到的产品质量不高。反应条件苛刻，反应时间长，不利于连续性、大规 模工业化生产。 发明内容本发明的目的旨在提供一种更适宜于大规模工业化生产、产品质量更高 的头孢克肟的合成方法。本发明的技术方案以7-氨基-3-乙烯基头孢烷酸(7-AVCA)为起始原料， 首先与MICA活性酯作用，分离得到头孢克肟中间体A，中间体A不经分离， 直接水解得到头孢克肟产品。该方法包括如下工艺步骤一、 将7-AVCA和MICA活性酯的重量比为1: 1.5-2混合并置于有机溶 剂和纯净水的体积比为1:30 30:1的混合溶剂中，用碱调pH值至7.0~9.5， 溶解并在温度为-20 5(TC条件下发生酰化反应得到头孢克肟水溶液，分出水 层；得到的头孢克肟溶液用乙酸乙酯溶剂萃取，在萃取得到的水相中，水相 中加入7-AVCA投料量的0.1-10%的活性碳进行脱色，再加入7-AVCA投料 量的0.1 10%的EDTA，得到头孢克肟中间体A水溶液；二、 将工艺步骤一中所得到的头孢克肟中间体A水溶液加入碱进行水解 反应，再加盐酸析晶得到头孢克肟，其盐酸溶液摩尔浓度为1摩尔/L 10摩 尔/L。合成路线如下
<formula>formula see original document page 6</formula> 本发明的优点用廉价的丙酮替代难以回收的四氢呋喃，不仅解决了溶 剂的回收利用问题，还减少了废水的排放，提高了产能，可以有效降低生产
成本。在本发明中，7-AVCA与MICA活性酯发生酰化反应后，采用适当的溶 剂对制备工艺步骤一得到的头孢克肟混合液进行萃取是必要的， 一方面可以 除去副产物巯基苯并噻唑，另一方面也能除去制备工艺步骤一中所用的溶 剂，且这些溶剂可以通过精馏的方法回收再利用。常规的合成方法中，通常 需要分离出中间体A，本发明中，将酰化和水解和二为一，使用一锅法反应， 无需分离出中间体A，既简化了操作，縮短了生产周期，也提高了收率和纯
度(收率200-212%;纯度99%以上)。提高了产品的疗效。
具体实施例方式
实施例l
在1000L的反应器中，加入500L丙酮，50kgAVCA， 75kgMICA-活性酉旨， 50L甲醇，在5。C下滴加25kg三乙胺约1.5h (小时)，，在5度下保温反应4h (小 时)，取样(中间体小于0.3%)。
反应结束后，在4(TC下减压蒸馏回收丙酮和甲醇，回收的丙酮和甲醇可
以直接套用，蒸完后，加入400L纯净水，400L乙酸乙酯降温到10度，静止分 层30分钟，收集水相，水相加入200L乙酸乙酯提取两次，收集水相并过滤除 去不溶物。
水相中加入8kg活性碳，搅拌30min，过滤，再用200L纯净水洗涤滤饼，
合并滤液和洗液。
水相加入200L丙酮并降温至U-10度以下， 一次性加入30%的氢氧化钠 80L，在-10度以下搅拌5min,取样(中间体小于0.3%)反应结束。
一次性加入18。/。盐酸溶液60L，温度上升到10度，调PH值为5.0-5.2。加 入0.8kg硫代硫酸钠，3kg活性碳，搅拌30min，过滤，再用100L纯净水洗涤 滤饼，合并滤液和洗液。加入EDTA0.5kg，升温至24-28度，调节PH为2.5， 温度上升至30度，搅拌30min。降温至10度，搅拌lh，再缓慢降温至2度，搅 拌2h。离心过滤，并用200L纯净水洗涤滤饼，于40-42度真空干燥7h，至水 分为10-12%，得到头孢克肟106kg，收率为212%。
实施例2
在1000L的反应器中，加入500L丙酮，50kgAVCA， 9 OkgMICA-活性酉旨， 50L纯净水，在10度下滴加25kg三乙胺约2.5h,在5度下保温反应4h,取样(中 间体小于0.3%)。
反应结束后，在45。C下减压蒸馏回收丙酮，回收的酮可以直接套用，蒸 完后，加入500L纯净水，400L乙酸乙酯降温到10度，静止分层30分钟，收集 水相，水相加入200L乙酸乙酯提取两次，收集水相并过滤除去不溶物。
水相中加入3kg活性碳，搅拌30min，过滤，再用200L纯净水洗涤滤饼，
合并滤液和洗液。水相加入200L丙酮并降温到-5度以下， 一次性加入20。/。的氢氧化钠100L，在 -5度以下搅拌10min,取样(中间体小于0.3%)反应结束。
一次性加入10。/。盐酸溶液80L，温度上升到10度，调PH值为5.0-5.2。加 入0.8kg硫代硫酸钠，3kg活性碳，搅拌30min，过滤，再用100L纯净水洗涤 滤饼，合并滤液和洗液。加入EDTA0.5kg，升温至24-28度，调节PH为2.5， 温度上升至30度，搅拌30min。降温至10度，搅拌lh,再缓慢降温至2度，搅 拌2h。离心过滤，并用200L纯净水洗涤滤饼，于50-52度真空干燥7h，至水 分为10-12%，得到头孢克肟100kg，收率为200%。
实施例3，
将7-AVCA和MICA活性酯的重量比为1: 1.5混合并置于丙酮和甲醇的 体积比为l:30和纯净水水的体积比为1:30的混合溶剂中，用氢氧化钠或氢 氧化钾调pH值至7.0，溶解并在温度为-2(TC条件下发生酰化反应得到头孢 克肟中间体A溶液；得到的头孢克肟中间体A溶液用乙酸乙酯溶剂萃取， 在萃取得到的水相中，水相中加入7-AVCA投料量的0.1%的活性碳进行脱 色，再加入7-AVCA投料量的0.1M的EDTA，得到头孢克肟中间体A水溶 液；丙酮与甲醇的重量比为1: 1，
当酰化反应结束后，设在4(TC下减压蒸馏回收丙酮和甲醇，回收的丙酮 和甲醇可以直接套用，蒸完后，加入7-AVCA投料量的3倍的纯净水，7-AVCA 投料量的2倍的乙酸乙酯降温到10度，静止分层30分钟，收集水相，水相加 入7-AVCA投料量的2倍的乙酸乙酯提取两次，收集水相并过滤除去不溶物。
水相中加入活性碳，搅拌30min，过滤，再用纯净水洗涤滤饼，合并滤 液和洗液，在水相加入丙酮并降温到-10度以下， 一次性加入7-AVCA投料量 的1.5倍的30Q/。氢氧化钠在-10度以下搅拌5min,取样，中间体小于0.3%，反 应结束。 盐酸溶液是一次性加入，是18%盐酸溶液，温度上升到10度，调PH值为 5.0，加入7-AVCA投料量的0.2。/。的硫代硫酸钠，加入7-AVCA投料量的0.2y。 的EDTA，升温至24度，调节PH为2.5，温度上升至30度，搅拌30min，降温 至10度，搅拌lh(小时),再缓慢降温至2度，搅拌2h，离心过滤，并用纯净水 洗涤滤饼，于40度真空干燥7h，至水分为10%，得到收率为202%的头孢克肟。 将7-AVCA和MICA活性酯的重量比为1: 1.75混合并置于乙腈与四氢 呋喃和纯净水的体积比为1:1的混合溶剂中，用碳酸钾和碳酸钠调pH值至 8.5，溶解并在温度为2(TC条件下发生酰化反应得到头孢克肟中间体A溶液； 得到的头孢克肟中间体A溶液用乙酸乙酯溶剂萃取，在萃取得到的水相中， 加入5%的活性炭进行脱色，再加入7-AVCA投料量的5。/。的EDTA，得到头 孢克肟中间体A水溶液；乙腈与四氢呋喃重量比为h 1， 当酰化反应结束后，加入7-AVCA投料量的3 8倍的纯净水，7-AVCA投 料量的6倍的乙酸乙酯降温到10度，静止分层30分钟，收集水相，水相加入 7-AVCA投料量的6倍的乙酸乙酯提取两次，收集水相并过滤除去不溶物。 水相中加入活性碳，搅拌30min，过滤，再用纯净水洗涤滤饼，合并滤 液和洗液，在水相加入丙酮并降温到-10度以下， 一次性加入7-AVCA投料量 的2倍的30%氢氧化钠，在-10度以下搅拌5min,取样，中间体小于0.3%，反 应结束。 盐酸溶液是一次性加入，是18%盐酸溶液，温度上升到10度，调PH值为
5.1，加入7-AVCA投料量的2.5。/。的硫代硫酸钠，加入7-AVCA投料量的2.5。/。 的EDTA，升温至26度，调节PH为2.5，温度上升至30度，搅拌30min，降温 至10度，搅拌lh,再缓慢降温至2度，搅拌2h，离心过滤，并用纯净水洗涤滤 饼，于41度真空干燥7h,至水分为11%，得到收率为190%的头孢克肟。
将7-AVCA和MICA活性酯的重量比为1:2混合并置于丙酮和纯净水的 体积比为30:1的混合溶剂中，用碱调pH值至9.5，溶解并在温度为5(TC条 件下发生酰化反应得到头孢克肟中间体A溶液；得到的头孢克肟中间体A 溶液用乙酸乙酯溶剂萃取，在萃取得到的水相中，加入7-AVCA投料量的10y。 的活性炭进行脱色，再加入7-AVCA投料量的10。/。的EDTA，得到头孢克肟 中间体A水溶液。
当酰化反应结束后，在4(TC下减压蒸馏回收丙酮，回收的丙酮可以直接 套用，蒸完后，加入7-AVCA投料量的8倍的纯净水，7-AVCA投料量的10倍 的乙酸乙酯降温到10度，静止分层30分钟，收集水相，水相加入7-AVCA投 料量的10倍的乙酸乙酯提取两次，收集水相并过滤除去不溶物。
加入活性碳，搅拌30min，过滤，再用纯净水洗涤滤饼，合并滤液和洗 液，在水相加入丙酮并降温到-10度以下， 一次性加入7-AVCA投料量的2.5 倍的30%的氢氧化钠，在-10度以下搅拌5min,取样，中间体小于0.3%，反应结束。
盐酸溶液是一次性加入，是18%盐酸溶液，温度上升到10度，调PH值为 5.2，加入7-AVCA投料量的5。/。的硫代硫酸钠，加入7-AVCA投料量的5。/。的 EDTA，升温至24-28度，调节PH为2.5，温度上升至30度，搅拌30min，降温
至10度，搅拌lh，再缓慢降温至2度，搅拌2h，离心过滤，并用纯净水洗涤滤
饼，于42度真空干燥7h，至水分为12%，得到收率为200%的头孢克肟。 实施例6
将7-AVCA和MICA活性酯的重量比为1: 2混合并置于丙酮和水的体积 比为1:5的混合溶剂中，用碱调pH值至9，溶解并在温度为-l(TC或25t:条 件下发生酰化反应得到头孢克肟中间体A溶液，分出水层；得到的头孢克肟 中间体A溶液用乙酸乙酯溶剂萃取，在萃取得到的水相中，加入7-AVCA投 料量的6%的活性炭进行脱色，再加入6。/。的EDTA，得到头孢克肟中间体A 水溶液；
当酰化反应结束后，在4(TC下减压蒸馏回收丙酮，回收的丙酮可以直接 套用，蒸完后，加入7-AVCA投料量的3 8倍的纯净水，7-AVCA投料量的5 倍的乙酸乙酯降温到10度，静止分层30分钟，收集水相，水相加入7-AVCA 投料量的5倍的乙酸乙酯提取两次，收集水相并过滤除去不溶物。
水相中加入活性碳，搅拌30min，过滤，再用纯净水洗涤滤饼，合并滤 液和洗液，在水相加入丙酮并降温到-10度以下， 一次性加入7-AVCA投料量 的1.9倍的30%氢氧化钾，在-10度以下搅拌5min,取样，中间体小于0.3%， 反应结束。
盐酸溶液是一次性加入，是18%盐酸溶液，温度上升到10度，调PH值为 5.0，加入7-AVCA投料量的5。/。的硫代硫酸钠，加入7-AVCA投料量的5c/。的 EDTA，升温至24-28度，调节PH为2.5，温度上升至30度，搅拌30min，降温 至10度，搅拌lh，再缓慢降温至2度，搅拌2h，离心过滤，并用纯净水洗涤滤 饼，于40度真空干燥7h，至水分为10%，得到收率为185%的头孢克肟。
权利要求
1、一种抗菌素头孢克肟的合成方法，其特征是该方法包括如下工艺步骤，一、将7-AVCA和MICA活性酯的重量比为1∶1.5-2混合并置于有机溶剂和纯净水的体积比为1∶30～30∶1的混合溶剂中，用碱调pH值至7.0～9.5，溶解并在温度为-20～50℃条件下发生酰化反应得到头孢克肟水溶液，分出水层；得到的头孢克肟溶液用乙酸乙酯溶剂萃取，在萃取得到的水相中，水相中加入7-AVCA投料量的0.1-10％的活性碳进行脱色，再加入7-AVCA投料量的0.1～10％的EDTA，得到头孢克肟中间体A水溶液；二、将工艺步骤一中所得到的头孢克肟中间体A水溶液加入碱进行水解反应，再加盐酸析晶得到头孢克肟，其盐酸溶液摩尔浓度为1摩尔/L～10摩尔/L。
2、 根据权利用要求1所述的一种抗菌素头孢克肟的合成方法，其特征是 所述的工艺步骤一中的有机溶剂是指N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰 胺、乙腈、四氢呋喃，丙酮中的一种或几种的混合物。
3、 根据权利用要求1所述的一种抗菌素头孢克肟的合成方法，其特征是 所述的工艺步骤一、二中的碱是指氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、 碳酸氢钠、吡啶、氨水、三甲胺、三乙胺中的一种或几种。
4、 根据权利要求1所述的一种抗菌素头孢克肟的合成方法，其特征是所 述的工艺步骤一中的有机溶剂和纯净水混合的最佳体积比1:5 5:1。
5、 根据权利要求1所述的一种抗菌素头孢克肟的合成方法，其特征是所 述的步骤一 中的酰化反应的最佳温度为-10~25 °C 。
6、 根据权利要求l所述的一种抗菌素头孢克肟的合成方法，其特征是所 述的酰化反应结束后，在4(TC下减压蒸馏回收丙酮和甲醇，回收的丙酮和甲 醇可以直接套用，蒸完后，加入7-AVCA投料量的3 8倍的纯净水，7-AVCA 投料量的2 10倍的乙酸乙酯降温到10度，静止分层30分钟，收集水相，水相 加入7-AVCA投料量的2 10倍的乙酸乙酯提取两次，收集水相并过滤除去不 溶物。
7、 根据权利要求l所述的一种抗菌素头孢克肟的合成方法，其特征是所 述的水相中加入7-AVCA投料量的0.1 10。/()的活性碳，搅拌30min，过滤，再 用纯净水洗涤滤饼，合并滤液和洗液，在水相加入丙酮并降温到-10度以下， 一次性加入7-AVCA投料量的1.5 2.5倍的30。/。氢氧化钠，在-10度以下搅拌 5min，取样，中间体小于0.3%，反应结束。
8、 根据权利要求l所述的一种抗菌素头孢克肟的合成方法，其特征是所 述的盐酸溶液是一次性加入，是18%盐酸溶液，温度上升到10度，调PH值为 5.0-5.2，加入7-AVCA投料量的0.2 5叽的硫代硫酸钠，加入7-AVCA投料量的 0.2 5。/。的EDTA，升温至24-28度，调节PH为2.5，温度上升至30度，搅拌30min， 降温至10度，搅拌lh,再缓慢降温至2度，搅拌2h，离心过滤，并用纯净水洗 涤滤饼，于40-42度真空干燥7h,至水分为10-12%，得到收率为212%的头孢 克肟。
全文摘要
本发明是一种抗菌素头孢克肟的合成方法，以7-氨基-3-乙烯基头孢烷酸(7-AVCA)为起始原料，首先与MICA活性酯作用，分离得到头孢克肟中间体MECEF，中间体MECEF不经分离，直接水解得到头孢克肟产品，将头孢克肟产品合成路线中的缩合和水解合二为一。优点具有工艺条件简单、操作方便、产品收率高、产品质量稳定且适合大规模工业化生产，二步反应合二为一，无须分离中间体A，简化操作，缩短了生产周期，收率200-212％；纯度99％以上，提高产品的疗效。将反应中使用昂贵的四氢呋喃改为廉价的丙酮，解决四氢呋喃与其它反应溶剂混合不能回收套用的问题，减少废水的排放，降低生产成本，提高产品的竞争能力。
文档编号A61P31/00GK101337969SQ20081002097
公开日2009年1月7日 申请日期2008年8月12日 优先权日2008年8月12日
发明者史利军, 孙元强, 陈德华 申请人:苏州万庆药业有限公司