专利名称：：一种抗系统性红斑狼疮新药的制作方法
技术领域：
：本发明属于药物
技术领域：
，特别涉及一种抗系统性红斑狼疮新药。
背景技术：
：红斑狼疮是一种胶原组织即人体自身免疫系统疾病。"红斑狼疮"分为系统性红斑狼疮和盘状红斑狼疮两种病变，多发病于青春期和生育期女性，特别是年轻女性。发病高峰在15—40岁，男女的比例为1:59，也见于儿童和老人，且在儿童和老人中男女发病差别縮小，男女比例大约是l:2。发病原因除了有遗传、感染、药物、环境因素外，同时与人体的内分泌有着相连的关系，尤为与女性雌性激素有关，所以多发病于女性。盘状红斑狼疮主要表现在皮肤表面，而系统性红斑狼疮显现为高热持续不退，关节疼痛，狼毒侵入五脏六腑时，人体整个免疫系统失去防御能力病情恶化，很快使心脏、肺、肝及肾脏、大脑及关节、血管受累，直接危害人的生命，很快导致死亡。而盘状红斑狼疮随着病情的发展也可转化为系统性红斑狼疮。人一旦发病很难治愈，目前国际国内还没有能有效治疗红斑狼疮的药物。红斑狼疮是结缔组织病中最为凶险的一个病种，被国际医学界称为摧残人类生命的四大疑难病之一，对人类的威胁不亚于癌症、艾滋病。每年中国约有60万红斑狼疮新发病人，世界约有新发病人420万人.社会现拥有红斑狼疮病人，世界约有3000万人，其中仅美国约有246万人，中国约有386万人。红斑狼疮发病率正以较快的速度增长，一般人群由70年代的十万分之一猛增到十万分之七十，增加69倍，高发区占万分之四百零八，独生子女发病率约占发病率18.6%，严重威胁新一代的健康成长.患该病的青少年，较多为高智商型，因此对国家来说，也是一个巨大损失。红斑狼疮病人的存活时间平均5年10年左右，而当年发病死亡人数占发病总人数20%左右;可见红斑狼疮是危害人类健康的重大疾病。而每年花费在治疗系统性红斑狼疮病人的药物费用高达数十亿美元。50年代，系统性红斑狼疮患者的死亡率很高，曾被视为"不治之症"，但随着近代医学、免疫学、药学和分子生物学的飞速发展，对本病的发病机制有了进一步的了解，对系统性红斑狼疮可以做到早期诊断和早期治疗，加上治疗手段的提高和新药物涌现，患者的预后已大大改善，已把该病从"不治之症"转为可治，患者可以如正常人一样学习、工作和生活。然而目前治疗系统性红斑狼疮主要使用激素类药物、抗疟疾药物和抗肿瘤细胞免疫抑制性药物。这些药物对治疗系统性红斑狼疮有一定的疗效，但是副作用非常大，不能长期使用。因此，开发比现有药物效力更高，副作用更低或无副作用的并且更好治疗系统性红斑狼疮药物，具有极其重大的意义。
发明内容本发明的目的在于开发比现有药物效力更高、副作用更低或无副作用的并且更特异的治疗系统性红斑狼疮药物，我们运用中医治疗红斑狼疮取得了可喜的成果，我们发现红斑性狼疮患者大多烦躁易怒，遇风湿则病情加重，属内有肝气之逆，外有风湿之状，郁久化火消毒，终至整体失调，根据中医辨证施治原则，当解郁扶正，协调整体，清热除湿；从西医的观点，我们首先顾及改善和纠正机体紊乱的免疫系统使其行使正常的免疫功能，兼顾抗菌消炎，最后考虑加强机体生机愈合的能力，就是根据这一理论基础，经过数年的苦心研制而成的治疗系统性红斑狼疮纯中药制剂，提供一种系统性红斑狼疮。为实现上述目的，本发明采用如下技术方案一种抗系统性红斑狼疮新药，按重量份计包括以下组分雷公藤甲素0.01%0.1%巴西木素3%25%龙脑1%10%制剂辅料65%90%其中制剂辅料可以是聚乙二醇2000或聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、聚乙二醇10000、聚乙二醇20000、硬脂酸聚经氧40酯、倍他环糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉钠、十二烷基硫酸钠、硬脂酸、硬脂酸钠、甘油明胶、虫胶可药用载体。一种抗系统性红斑狼疮新药按重量份计包括以下组分雷公藤甲素0.01%0.1%巴西木素10%22%龙脑3%8%制剂辅料70%90％。一种抗系统性红斑狼疮新药按重量份计由以下组成成份雷公藤甲素0.05%巴西木素22%龙脑7.95%聚乙二醇400070%。所述的雷公藤甲素又称雷公滕内酯醇，是从雷公藤中提取的主要活性物质为一种环氧二萜单体成分，分子式为C2QH2406，分子量为360.4，结构式为所述的巴西木素又称苏方木素，巴西红木红，巴西苏木素，苏枋隐色素，琥珀黄色结晶，在空气中和光照下变为橙色，在13(TC以上分解，溶于水，易溶于乙醇和乙醚，溶于氢氧化碱溶液并形成胭200810026176.9说明书第5/12页脂红色，在酸性下呈黄色，存在于豆科植物苏木的心材，也可由合成法得到外消体，再经拆分制得，有显著的抗菌活性，还可作为染料及酸碱反应的指示剂；分子式为C16H1405,分子量为286，结构式为<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>所述的龙脑又称樟醇，冰片，钓樟醇和聚乙二醇，龙脑呈六方形片状结晶，熔点208'C,沸点212。C，几乎不溶于水，溶于乙醇、乙醚、石油醚、苯、甲苯、丙酮、萘烷、萘满等；龙脑是一种砲类化合物，分子式为C1()H18()，分子量为154.24，结构式为-<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>所述的一种抗系统性红斑狼疮新药的制备方法包括以下步骤将雷公藤甲素、巴西木素、龙脑、制剂辅料按上述重量百分比置于加热容器内边搅拌边加热，温度升至120。C128X:时，得到含有药物干粉和基质的熔融液或乳浊液或混悬液备用；制备滴丸将滴丸机的滴头温度加热并保持在(5(TC至卯-C),冷凝剂的温度冷却并保持在(4X:至-5'C)，待滴丸机滴头和凝柱内冷凝剂的温度分别稳定处于以上所要求的温度状态时，将含有上述药物干粉和基质的熔融液或乳浊液或混悬液在与滴头温度相似的温度条件下充分搅拌使均匀，保温，置于滴丸机的滴头罐内，并通过滴头滴入冷凝剂中，冷凝剂为液体石蜡，或者甲基硅油，或者植物油中的任意一种，由滴丸机出口将收縮成型的滴丸取出，去掉表面冷凝剂，干燥即得；制备口服液取所需量的滴丸溶解在蒸馏水中制成悬浮状的口服液。本发明有益效果为本发明将雷公藤甲素、巴西木素、龙脑三种药物和药用辅料按一定的重量份制成的新药，在小鼠系统性红斑狼疮疾病模型中具有强大的抗系统性红斑狼疮作用，进而用于人的临床上也会具有较强的治疗和抑制性，三种药物之间相互产生显著的协同作用，而且对抗由雷公藤甲素带来的副作用使其成为无毒的抗系统性红斑狼疮最有前景的药物，本发明疗效显著副作用小，制备工艺简单，成本低廉，必将成为抗系统性红斑狼疮的首选药物。具体实施例方式为了更进一步描述本发明，下面结合具体实施例和实验例来说明实施例1准确称取1毫克雷公藤甲素、2200毫克巴西木素、799毫克龙脑和7000毫克聚乙二醇4000，将其置于加热容器内边搅拌边加热，加热至温度为125'C得到含有药物干粉和基质的熔融液或乳浊液或混悬液。制备滴丸采用的滴丸机(北京长征天民高科技有限公司生产的TZDW-1型滴丸机)，并调整滴丸机的温度控制系统，使滴丸机的滴头温度加热并保持在(5(TC至90°C)，冷凝剂的温度冷却并保持在(4"C至-5'C)。待滴丸机滴头和凝柱内冷凝剂的温度分别稳定处于以上所要求的温度状态时，将含有上述药物干粉和基质的熔融液或乳浊液或混悬液在与滴头温度相似的温度条件下充分搅拌使均匀，保温，置于滴丸机的滴头罐内，并通过滴头滴入冷凝剂中。冷凝剂为液体石蜡。由滴丸机出口将收縮成型的滴丸取出，去掉表面冷凝剂，干燥即得100粒本发明新药滴丸。其中每一粒滴丸内含0.01毫克雷公藤甲素，22毫克巴西木素，7.99毫克龙脑，70毫克聚乙二醇4000。制备口服液取5粒以上所述的滴丸溶解在10毫升的蒸馏水中制备成悬浮状的口服液。每亳升本发明口服液含5微克雷公藤甲素、11毫克巴西木素、3.995毫克龙脑和35毫克聚乙二醇4000。实施例2准确称取l毫克雷公藤甲素、340毫克巴西木素、IOO毫克龙脑和2000毫克聚乙二醇2000，将其置于加热容器内边搅拌边加热，加热至温度为125'C得到含有药物干粉和基质的熔融液或乳浊液或混悬液。制备滴丸采用的滴丸机(北京长征天民高科技有限公司生产的TZDW-1型滴丸机)，并调整滴丸机的温度控制系统，使滴丸机的滴头温度加热并保持在(50"C至90°C)，冷凝剂的温度冷却并保持在(4。C至-5'C)。待滴丸机滴头和凝柱内冷凝剂的温度分别稳定处于以上所要求的温度状态时，将含有上述药物干粉和基质的熔融液或乳浊液或混悬液在与滴头温度相似的温度条件下充分搅拌使均匀，保温，置于滴丸机的滴头罐内，并通过滴头滴入冷凝剂中。冷凝剂为液体石蜡。由滴丸机出口将收縮成型的滴丸取出，去掉表面冷凝剂，干燥即得100粒本发明新药滴丸。其中每一粒滴丸内含O.Ol毫克雷公藤甲素，3.4毫克巴西木素，l毫克龙脑，20毫克聚乙二醇2000。制备口服液取5粒以上所述的滴丸溶解在10毫升的蒸馏水中制备成悬浮状的口服液。每亳升本发明口服液含5微克雷公藤甲素、1.7毫克巴西木素、0.5毫克龙脑和10毫克聚乙二醇4000。医用效果对比试验一实验药剂制备1、本发明实施例2的口服液。2、巴西木素口服液称取17毫克巴西木素干药粉溶解在10毫升的蒸馏水中制备成口服液待用，每亳升巴西木素口服液含1.7毫克巴西木素。3、公藤甲素口服液称取50微克公藤甲素干药粉和100毫克聚乙二醇2000溶解在10毫升的蒸馏水中制备成悬浮状的口服液待用，每亳升公藤甲素口服液含5微克公藤甲素和10毫克聚乙二醇2000。4、阴性对照组口服液:称取100毫克毫克聚乙二醇2000溶解在10毫升的蒸馏水中制备成口服液待用，每亳升阴性对照组口服液含10毫克聚乙二醇2000。二、对比试验研究1、本发明试验制剂对小鼠的急性毒性研究取两组8周龄的BlabC小鼠,每组10只(5只雄性和5只雌性)，分别以单次剂量25粒/kg和多次剂量5粒/kg(QDX15)给予本发明试验制剂滴丸，然后分别观察1周和4周；每两天称体重，试验结束后，将受试小鼠处死，进行病理分析。结果显示，以单次剂量25粒/kg和多次剂量5粒/kg(QDX15)给予本发明试验制剂，均未观察到毒性，所有受试小鼠生长良好，无一死亡；因此给予本发明试验制剂是具有很大开发前景的治疗统性红斑狼疮新药。2、本发明试验制剂对小鼠系统性红斑狼疮疾病模型作用的研究动物模型及分组纯系昆明小鼠，2022g，810周，雌雄各半，由南方医科大学实验动物中心提供。于造模前2h按分组灌胃给予相应药物。用细菌脂多糖LPS(购于北京拜尔迪生物公司)诱导昆明纯种小鼠制备了系统性红斑狼疮疾病样模型(ioo微克/小鼠,腹腔注射)。将制模好的100只小鼠随机分为5组，设A组为正常对照组，B组为模型对照组，给予等量的阴性对照组口服液灌胃；C组用本发明试验制剂口服液治疗，8毫升/公斤体重'；D组用巴西木素口服液治疗，8毫升/公斤体重；E组用雷公藤甲素口服液治疗，8毫升/公斤体重。所有试验组给药每天一次，连续给药二周。于第15天采用摘眼球取血的方法制备血清标本，按试剂盒说明操作检测各项指标包括有血清IL-IO、抗ds-DNA抗体含量的测定。我们采用考马斯亮蓝法检测蛋白尿，用牛血清白蛋白制作标准曲线，将测得的OD值带入标准曲线方程，得蛋白尿浓度。将蛋白尿浓度与24h尿量相乘，得到24h尿蛋白总量。统计学方法采用SPSSIO.O统计软件包进行统计学处理，所有资料均用(x士s)表示，采用多样本均数比较的方差分析法。试验结果显示见表l，本发明试验制剂口服液对治疗系统性红斑狼疮样小鼠IL-IO、抗dsDNA抗体、和尿白蛋白有明显的影响。模型组IL-10、抗ds-DNA抗体、24h尿白蛋白水平明显高于其他各组，差异有显著性。对ds-DNA抗体的影响，各药物治疗组间存在有显著性差异。本发明试验制剂口服液治疗组其IL-IO、抗ds-DNA抗体、24h尿白蛋白水平最低。巴西木素口服液治疗组和雷公藤甲素口服液治疗组其IL-10、抗ds-DNA抗体、24h尿白蛋白水平中等。虽然本发明试验制剂口服液、巴西木素口服液和雷公藤甲素口服液都能有效地降低细菌脂多糖诱导小鼠血清中IL-IO、血清中抗ds-DNA抗体和24h尿白蛋白水平。但其降这些指标的能力本发明试验制剂口服液最强。表1:本发明试验口服液治疗对系统红斑狼疮样小鼠IL-IO，抗ds-DNA抗体和尿白蛋白水平的影响(x土s)<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>3、本发明试验制剂对阻止细菌脂多糖诱导小鼠皮肤型狼疮形成的研究取128只纯系昆明雌性小鼠，2022g,810周(由南方医科大学实验动物中心提供)，每只小鼠腹腔注射100微克细菌脂多糖来诱导小鼠皮肤型狼疮形成。然后随机将这些小鼠分为4组，设A组给予等量的阴性对照组口服液灌胃;B组用本发明试验制剂口服液治疗，8毫升/公斤体重；C组用巴西木素口服液治疗，8毫升/公斤体重；D组用雷公藤甲素口服液治疗，8毫升/公斤体重。所有试验组给药每天一次，连续给药二周。并观察这些受试小鼠是否发生皮肤型狼疮形成。所有受试小鼠给药每天一次，连续给药二周。在给药第15天发现阴性对照组口服液治疗组16只小鼠出现皮肤型狼疮形成；巴西木素口服液治疗组12只小鼠出现皮肤型狼疮形成；雷公藤甲素口服治疗组IO只小鼠出现皮肤型狼疮形成；而本发明试验制剂口服液治疗组则没有一只小鼠出现皮肤型狼疮形成。权利要求1、一种抗系统性红斑狼疮新药，其特征在于按重量份计包括以下组分雷公藤甲素0.01％～0.1％巴西木素3％～25％龙脑1％～10％制剂辅料65％～90％其中制剂辅料可以是聚乙二醇2000或聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、聚乙二醇10000、聚乙二醇20000、硬脂酸聚经氧40酯、倍他环糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉钠、十二烷基硫酸钠、硬脂酸、硬脂酸钠、甘油明胶、虫胶可药用载体。2、根据权利要求1所述的一种抗系统性红斑狼疮新药，其特征在于按重量份计包括以下组分雷公藤甲素巴西木素龙脑制剂辅料3、根据权利要求1或2所述的一种抗系统性红斑狼疮新药，其特征在于按重量份计由以下组成成份雷公藤甲素0.05%巴西木素22%0.01%0.1%10%22%3%8%70%90%。龙脑7.95%聚乙二醇400070%。4、根据权利要求13任意一项所述的一种抗系统性红斑狼疮新药，其特征在于其制备方法包括以下步骤将雷公藤甲素、巴西木素、龙脑、制剂辅料按上述重量百分比置于加热容器内边搅拌边加热，温度升至12(TC128-C时，得到含有药物干粉和基质的熔融液或乳浊液或混悬液备用；制备滴丸将滴丸机的滴头温度加热并保持在(5(TC至90°C)，冷凝剂的温度冷却并保持在(4。C至-5-C)，待滴丸机滴头和凝柱内冷凝剂的温度分别稳定处于以上所要求的温度状态时，将含有上述药物干粉和基质的熔融液或乳浊液或混悬液在与滴头温度相似的温度条件下充分搅拌使均匀，保温，置于滴丸机的滴头罐内，并通过滴头滴入冷凝剂中，冷凝剂为液体石蜡，或者甲基硅油，或者植物油中的任意一种，由滴丸机出口将收縮成型的滴丸取出，去掉表面冷凝剂，干燥即得；制备口服液取所需量的滴丸溶解在蒸馏水中制成悬浮状的口服液。全文摘要本发明属于药物
技术领域：
，特别涉及一种抗系统性红斑狼疮新药，包括滴丸和口服液，将雷公藤甲素0.01％～0.1％、巴西木素3％～25％和龙脑1％～10％三种中药成份混合加入65％～90％的制剂辅料中，通过简单的工艺制成，本发明新药在小鼠系统性红斑狼疮疾病模型中具有强大的抗系统性红斑狼疮作用，进而用于人的临床上也会有较强的治疗和抑制性，三种药物之间相互产生显著的协调作用，而且对抗由雷公藤甲素带来的副作用，使其成为无毒的抗系统性红斑狼疮最有前景的药物，本发明疗效显著，副作用小，制剂工艺简单，成本低廉，必将成为抗系统性红斑狼疮的首选药物。文档编号A61K31/045GK101224200SQ20081002617公开日2008年7月23日申请日期2008年1月31日优先权日2008年1月31日发明者南张申请人:南张