双唑泰阴道泡腾片制法及质量控制方法

专利名称：双唑泰阴道泡腾片制法及质量控制方法
技术领域：
本发明涉及一种妇科用抗菌消炎的新药双唑泰阴道泡腾片制法及质量控制方法。
技术背景目前，滴虫、厌氧菌、霉菌及其他细菌感染性妇科疾病严重威胁妇女健康。尽管妇科用药品种颇多， 但使用及治疗均存在一定的问题;另外，专利申请号为94113652的专利描述了一种双唑泰阴道泡腾片，目 前已有上市，存在贮藏吸潮产气影响贮藏稳定性，使用时产气量不稳定，其崩解后PH波动大(4.0 6.0)， 不仅影响阴道生理PH值，也影响抑杀病原菌效果的问题以及泡沫大小不均匀，药物弥散不足，部分药物 没有进行含量测定的问题。本发明的目的是克服现有品种的不足，提供一种光谱、高效、速效、稳定、患者顺应性好的新型阴道 泡腾片制剂并提供质量控制方法。 发明内容本发明是一种主要用于妇科感染的药物，阴道泡腾片较之栓剂、洗液、使用便利、直接、迅速，药物 与病灶局部接触后，微量生理性分泌物使阴道泡腾片润湿崩解，弥漫分布，直接与病灶致病微生物接触， 浸入其细胞内，充分发挥杀灭微生物作用。双唑泰组方成分具有抗厌氧菌，抗滴虫，抗阿米巴，抗真菌， 霉菌，抗需氧菌等作用，可以用于厌氧菌，需氧菌，滴虫，霉菌之单纯或混合感染引起的妇科，肛肠，皮 肤常见病，如盆腔炎，宫颈糜烂，阴道炎等。使用方便，干净，不影响日常工作学习。本发明优点在于腔道局部用药，避免或减少全身用药可能的不良反应，病变部位药物有效浓度高，有 利于发挥治疗作用，从生理学的角度讲，微生物适宜的PH条件为4. 0 9. 0,与现有技术相比，本品组方 中加入的乳酸，乳酸钙缓冲体系使药物的PH与阴道生理ffl相近的3. 5 4. 0之间，有利于致病菌和滴虫的 清除，并提供阴道有益菌群乳酸菌适宜的生存条件，促进疾病康复。另外，本品使用药学可接受水溶性聚 合物聚乙二醇、聚维酮IU等水溶性高分子物质包裹泡腾崩解剂的酸性组分或碱性组分，避免存贮过程中 微量水分引起产气反应导致的片剂表面隐斑甚至崩解现象发生，使用黏合剂和表面活性剂的乙醇溶液制粒能防止克霉唑的水解，并能促使使用时水分的渗入，加速均匀崩解，气泡均一稳定。 本发明是这样实现的(1)本品处方为(1000个制剂单位)甲硝唑100 600g,克霉唑80 480g,醋酸氯己定4 24g, 泡腾崩解剂，水溶性高分子物质，PH缓冲物质及药学可接受的辅料300g 3500g制成。本品的特征是辅料中含有ffl缓冲物质，其所含的缓冲物质能使1个制剂单位的药物溶于100ml水中 的PH在3.5 4.0之间。缓冲物质可以主要选自但不仅限于乳酸/乳酸钙、枸橼酸/枸橼酸盐、富马酸/富 马酸盐、磷酸/磷酸盐、乙酸/乙酸盐、酒石酸/酒石酸盐。本品的特征是1000个制剂单位的泡腾崩解剂用量应能产生0. 5 2摩尔气体，其碱组分选自但不仅限 亍碳酸锊、碳酸镁、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾，酸组分选自但不仅限于枸橼酸、酒石酸、酒 石酸氢钾、富马酸、己二酸、苹果酸。酸性组分用量比酸碱反应的等当量点用量多1 10%。本品的特征是处方中使用水溶性高分子物质包裹泡腾崩解剂的酸或碱组分，水溶性高分子物质的用量 为被包裹组分重量的30 120%，主要选自但不仅限于聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇4000和6000、明胶、卡 波母、聚乙烯醇、聚丙烯酸酯、羧甲基纤维素钠。本品组方中视情况可以加入填充剂淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、糊精、甘露醇、转化糖、磷酸氢钙， 助流润滑剂二氧化硅、硬脂酸及其盐、精制氢化植物油、轻质液体石蜡、滑石粉、十二垸基硫酸盐，促渗 透引湿剂如吐温-80、司盘-60、溴化十六烷基钾铵双唑泰阴道泡腾片优化处方为甲硝唑200g、克霉唑160g、醋酸氯己定8g、淀粉50. 0g、乳酸钙60g、 乳酸82g、富马酸100g、碳酸氢钠120g、聚乙二醇4000 60g、二氧化硅20. Og、聚维酮fc。4g、吐温-80 0.3g、 硬脂酸镁4.0g制成1000片
本品的制备方法为
A将水溶性高分子物质融溶，加入碱性组分包裹，冷却，必要时粉碎过80 100目筛，或将高分子物 质制成溶液，用包衣法包裹，挥干溶剂制成减性组分。
B将制粒粘合剂和促渗透引湿剂加入适量乙醇溶解制成溶液，用于制备酸组分颗粒的粘合剂。
C将处方量甲硝唑、克霉唑、醋酸氯已定、PH缓冲物质、泡腾崩解剂的酸组分、填充剂，加入混合机 中混合均匀，置湿法制粒机中，加入粘合剂(B)制成湿颗粒，50 60'C烘干，整粒，即成酸性组分颗粒。
D将碱性组分颗粒、酸性组分颗粒、二氧化硅和处方量硬脂酸镁混合均匀。
E用适宜的冲模，经压片机压片。
类似将以上制备工艺中的酸性组分和碱性组分在必要的情况下可以互换，表面活性剂可以在压片前加 入的不违背本发明实质的改进和提高也属于本发明范畴。
(2)本品的质量标准主要包括①酸度取本品适量(相当于1个制剂单位药物)，研细，加水100ra丄， 振摇10分钟后依法测定(中国药典2005年版二部附录VI H), pH值应为3. 5 4. 0。
② 发泡量取刻度试管(内径1.5cm) 10支，各精密加水2ml，置37'C土rC水浴5分钟后，各管中 分别投入本品1个制剂单位药物，20分钟内观察最大发泡量的体积，平均应不得少于6ml，且少于3ml的 不得超过2片。
③含量测定照高效液相色谱法(中国药典2005年版二部附录V D)
色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶或氨基键合硅胶为填充剂；以甲醇-乙腈-磷酸 盐溶液(取磷酸二氢钾4.35g,于1000ml量瓶中，加水稀释至刻度，用磷酸调节PH值至2. 8) (55: 10: 35) 或甲醇-磷酸盐缓冲液(取磷酸5ml，加5(m甲醇溶液稀释至1000ml，用三乙胺调节PH值至3. 8) (40: 60) 或乙睛0.016mol/L磷酸二氢钾十二烷基磺酸钠(28: 31: 31,用氨水调节PH值8.0)为流动相；检 测波长为260 。理论板数按克霉唑峰计算不低于2000。
测定法取本品10个制剂单位，精密称定，研细，精密称取适量(约相当于甲硝唑100mg),置50ml 量瓶中，加甲醇使溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液5ml，置100ml量瓶中，加流动相稀 释至刻度，摇匀，取20ul注入液相色谱仪，记录色谱图；另精密称取醋酸氯己定对照品适量，加甲醇制 成每kil中约含80wg的溶液；再精密称取甲哨唑、克霉唑适量于100ml量瓶中，加醋酸氯已定对照品溶 液5ml与适量甲醇使溶解，加流动相稀释至刻度，摇勾，得每lmi含甲哨唑、克霉唑、醋酸氯已定分别为 100 "g、 80ug、 4 tig的溶液，同法测定。按外标法以峰面积计算供试品中C晶O, 、 C温a与 G」fe,CA,。
2GHtt的含量，三种成份标示含量均应在恥.0 "0. (W的限度范围内。
具体实施例方式
实施例(1)甲硝唑200g、克霉唑160g、醋酸氯己定8g、淀粉50.0g、乳酸钙60g、乳酸82g、富马 酸00g、碳酸氢钠120g、聚乙二醇4000 60g、 二氧化硅20.0g、聚维酮K加4g、吐温-80 0,3g、硬脂酸 镁4. Og制成1000片
本品的制备方法为
A将聚乙二醇4000融溶，加入碳酸氢钠包裹，冷却，粉碎过80 100目筛，制成碱性组分。 B将聚维酮!U和吐温-80加入适量乙醇溶解制成溶液，用于制备酸组分颗粒的粘合剂。 C将处方量甲硝唑、克霉唑、醋酸氯己定、淀粉、乳酸钙、乳酸、富马酸，加入混合机中混合均匀， 置湿法制粒机中，加入粘合剂(B)制成湿颗粒，50 6(TC烘干，整粒，即成酸性组分颗粒。 D将碱性组分颗粒、酸性组分颗粒、二氧化硅和处方量硬脂酸镁混合均匀。 E用适宜的冲模，经压片机压片。稳定性试验1、 主要试验仪器 高效液相色谱仪分析天平紫外可见分光光度计2、 药品SPD—10ATVPFWZ800-D3B岛津LC-10ATVP岛津 岛津UV-2450供试样品双唑泰阴道泡腾片 自制批号为070601 070602 070603对照品甲硝唑Metronidazole,批号100191-200305对照品克霉唑Clotrimazole,批号100037-200306对照品醋酸氯已定Chlorhexidine Acetate,批号10M83-1999023、 加速稳定性试验方法将双唑泰阴道泡腾片(070601 070602 070603)双铝包装(拟上市售包装)，在温度40土2'C，相对 湿度75%土5% (饱和食盐水)的条件下放置6个月，分别于0个月、l个月末、2个月末、3个月末、6个 月取样一次，按稳定性重点考察项目(性状、有关物质、含量)检测。4、 长期稳定性试验方法将双唑泰阴道泡腾片(070601 070602 070603)双铝包装(拟市售包装)在温度25土2'C，相对湿 度60%±10%的条件下放置。分别于0个月、3个月末、6个月末，按稳定性重点考察项目(性状、有关物 质、含量)进行检测。5、 稳定性试验结果双唑泰阴道泡腾片加速试验(相对湿度75%士5%,温度40'C土2。C)下试验，长期试验(相对湿度60% ±10%,温度25'C土2'C)分别连续观察6个月，其对性状、有关物质、含量等项目进行了检测，并在0月、 6月末对微生物限度进行了考察，均无明显变化，符合质量标准的规定，双唑泰阴道泡腾片质量稳定，包 装材料对质量无影响，预期有效期为24个月。6、 影响因素试验根据中国药典2005年版附录XIXC "药物稳定性试验指导原则"规定，采用中试产品的一批样品(批 号-.070601)进行试验，试验条件分别为高温6(TC、高湿90。/。(25。C)、强光(4500Lx土500Lx)，分别于5、 10天取样进行测定，与0夭测定结果相比较。(1) 高温试验取本品适量置于培养皿中，置6(TC恒温箱中放置10天，分别于第5、 IO天取样测定，与0天测定结 果相比较。(2) 高湿试验取样品适量置培养皿中，精密称定重量，再露置于恒湿的容器中，在温度25。C,相对湿度90%的条件 卜放置，于5、 IO天取样测定，与O天测定结果相比较。(3) 强光照射取适量样品摊于培养皿中，露置T 4500士500Lx照度放置，并于5、 10天取样测定，与0天测定结果相 比较。结果依照药典规定，将双唑泰阴道泡腾片在高温、高湿、强光照射下裸露放置10夭，并在第5天、IO天对性状、片重、含量进行了考察，与0天结果相比较，除片重和高湿环境下的药片吸湿崩散增重外， 有关物质和含量无明显变化，符合质量标准的规定。双唑泰阴道泡腾片在高温、高湿、强光照射下质量稳定。
安全性试验
1、双唑泰阴道泡腾片粘膜刺激性试验 1. l试验目的
观察双唑泰阴道泡腾片多次置入兔阴道后，对家兔阴道粘膜产生的剌激反应情况，提示药物临床应用 后粘膜可能出现的炎症、组织变性等不良反应。 1.2试验材料 1.2. l受试药物
双唑泰阴道泡腾片批号070601，阴性对照品除不含治疗药物外，其余同双唑泰阴道泡腾片. 1.2.2实验动物
动物品种日本大耳白兔，提供单位河南省科学技术交流中心提供，许可证号scxk2005 0002,动物 级别普通级,体重、性别2.0 2.5kg，雌性、无孕。动物数12只
饲养条件普通级动物房，每笼1只，温度20±3°C;湿度50%-70%;光照时间12小时。自由饮 食。在实验室观察3天，未见异常。
1.3试验方法
将动物随即分成2组，每组6只，分别为用药组和阴性对照组。用特制的工具，缓慢将双唑泰阴道泡腾 片置入家兔阴道深部，阴性对照组用相同方法给药。每天给药l次，连续给药7天。末次给药24小时、48小 时分别处死半数动物，剖开阴道，温水冲去残留物，观察给药处粘膜变化情况并取材，置10%的甲醛中固 定后，进行病理组织学检査。 1.4试验结果
给药期间，各组家兔全身状况良好，动物活动自如，毛发光泽，进食及大小便正常，阴道口处无异常
分泌物，未见明显异常反应；各组家兔阴道黏膜组织肉眼观察未见充血、红肿、破损及糜烂等现象，病理
组织学检査结果，用药组及阴性对照组各例阴道黏膜组织结构完整，未见出血、炎症及坏死，结果见表l。
表l双唑泰阴道泡腾片局部给药后对兔阴道黏膜组织肉眼及组织学检査结果_
肉眼观察 病理学检査
阴性对照组 未见阴jf黏膜充血、€肿、破损及糜烂黏膜结构"il7未见糜烂、炎
等异常反应 症及坏死 双唑泰阴道泡腾 未见阴道黏膜充血、红肿、破损及糜烂黏膜结构完整，未见糜烂、炎 片 等异常反应 症及坏死
1.5评价与结论
在本试验条件下，双唑泰阴道泡腾片对受试动物阴道粘膜无刺激性作用。 2双唑泰阴道泡腾片皮肤过敏性试验 2.1试验目的
通过动物皮肤重复接触受试物后，观察机体免疫系统反应在皮肤上的表现。 2.2试验材料
2.2. l受试药物:双唑泰阴道泡腾片批号070601;试验用药将双唑泰阴道泡腾片研成粉末状，用O. 9%氯 化钠注射液调成糊状(浓度约40%)，用前配制；对照品0.9%氯化钠注射液，06081625,河南竹林众生制 药有限公司提供。2. 2. 2 实验动物
动物品种健康Hartley豚鼠。提供单位河南省科学技术交流中心提供。体重、性别300 350g, 雌雄各半。动物数40只
饲养条件普通级动物房，每笼5只，温度20±3°C;湿度30%-70%;光照时间12小时，自由饮 食。在实验室观察5天，未见异常。
阳性致敏物2， 4-二硝基氯代苯(DNCB)，天津市光复精细化工研究所生产，批号20030217。
致敏用70%乙醇配成1%溶液备用。
激发将上液稀释成O. 1%备用。 2.3试验方法
2.3. l试验分组将豚鼠按体重性别随机分成三组，第一组20只，给受试物双唑泰阴道泡腾片，第二组IO 只，为空白对照(给生理盐水)，第三组10只，为阳性物对照组(给丽CB)。 2.3.2试验主要步骤
2. 3. 2. 1.于给受试物前24小时将豚鼠背部两侧毛用电动剃刀去除，去毛范围每侧约4X6平方厘米。 2.3.2.2.致敏接触取双唑泰阴道泡腾片糊状物0.2ml均匀涂在动物左侧脱毛区。用薄膜覆盖，外敷
纱布，而后用胶布粘贴固定，持续6小时。第7天和第14天，以同样方法重复一次。空白对照组给生理盐水
0.2ml;阳性对照组给iy。二硝基氯代苯0.2ml，方法同上。
2.3.2.3激发接触于末次给受试物致敏后14天，将双唑泰阴道泡腾片糊状物0.2ml涂于豚鼠背部右侧
脱毛区，空白对照组用生理盐水0.2ml、阳性对照组用O.化二硝基氯代苯0.2ml，给药方法同上。6小时后
去掉受试物，即刻观察，然后于24、 48、 72小时再次观察皮肤过敏反应情况，按表1评分。 表l 皮肤过敏反应评分标准
皮肤反应 分值
红斑形成
无红斑0
轻度红斑1
中度红斑2
重度红斑3
水肿性红斑4
水肿形成
无水肿0
轻度水肿1
中度水肿2
重度水肿3
总积分7
反应平均值- (红斑形成总分+水肿形成总分)/合计动物数
2.4、结果判断与评价
根据试验组与对照组豚鼠皮肤反应的差别，按表l判断双唑泰阴道泡腾片对皮肤过敏反应性质。结果 首次致敏后6小时，除去覆盖物后观察，生理盐水对照组、用药组动物皮肤无明显变化，阳性对照组有7只 出现轻度红斑，72小时后逐渐消退；第二次致敏后，生理盐水对照组、用药组动物皮肤无明显变化，阳性 对照组有5只出现中度红斑4只出现轻度水肿；第三次致敏后，生理盐水对照组、用药组动物皮肤无明显变
化，阳性对照组有7只出现中度红斑3P、水肿。激发后不同时间观察，生理盐水对照组、用药组动物皮肤无红斑及水肿，无皮肤过敏反应；阳性组不同时间观察结果见表2表2双唑泰阴道泡腾片皮肤过敏试验反应评价组别动物数 (只)总积分致敏率(％)6h24h 48h72h6h24h48h72h生理盐水1000 000000受试物2000 000000DNCB10514 2016501001001002.5结论各组动物按上述方法给药后，用药组、生理盐水组均未有红斑和水肿形成，双唑泰阴道泡腾 片皮肤过敏反应呈阴性。
权利要求
1双唑泰阴道泡腾片制法及质量控制方法，其特征在于本品处方为(1000个制剂单位)甲硝唑100～600g，克霉唑80～480g，醋酸氯己定4～24g，泡腾崩解剂，水溶性高分子物质，PH缓冲物质及药学可接受的辅料300g～3500g制成。
全文摘要
本发明涉及一种妇科用抗菌消炎的新药双唑泰阴道泡腾片制法及质量控制方法。用于厌氧菌，需氧菌，滴虫，霉菌之单纯或混合感染引起的妇科，肛肠，皮肤常见病，如盆腔炎，宫颈糜烂，阴道炎等。特点组方中加入的乳酸，乳酸钙缓冲体系使药物的pH与阴道生理pH相近的3.5～4.0之间，有利于致病菌和滴虫的清除，并提供阴道有益菌群乳酸菌适宜的生存条件，促进疾病康复。另外，本品使用药学可接受水溶性聚合物聚乙二醇、聚维酮K₃₀等水溶性高分子物质包裹泡腾崩解剂的酸性组分或碱性组分，避免存贮过程中微量水分引起产气反应导致的片剂表面隐斑甚至崩解现象发生，使用黏合剂和表面活性剂的乙醇溶液制粒能防止克霉唑的水解，并能促使使用时水分的渗入，加速均匀崩解，气泡均一稳定。
文档编号A61P15/02GK101406463SQ20081004928
公开日2009年4月15日 申请日期2008年2月28日 优先权日2008年2月28日
发明者王世锋 申请人:王世锋