专利名称：多晶型药物的制作方法
技术领域：
本发明涉及(2S, 3S， 5S) -5- (N- (N- ((N-甲基+ ((2-异丙基-4-多 唑基)甲基)氨基)羰基)-L-^氨酰)氨基)-2-(N-((5-^唑基)甲氣羰基) 氨基)-1，6-二苯基-3-羟基己烷的新结晶多晶型物、其制备方法、作为 药物的应用及含有该新结晶多晶型物的药物组合物.本发明还涉及非 晶型(2S， 3S， 5S) -5-(N-(N- ((N-甲((2-异丙基-4-噻唑基)甲基) 氨基)羰基)-L-纈氨酰)氨基)-2-(N-((5-*唑基)甲氣羰基)氨 基)-1，6-二苯基-3-羟基己烷及其制备方法. 发明背景多年来，已经证明，人免疫缺乏病毒(HIV)蛋白醉的抑制刑可用于 治疗HIV感染， 一 种特别有效的HIV蛋白醉抑制刑是 (2S， 3S, 5S)-5-(N-(N-((N-甲基-N-((2-异丙基-4-噻唑基)甲基)氨基) 羰基)-L-缬氨酰)氨基)-2- (N- ((5-噻唑基)甲氧羰基)氨基)-1， 6-二苯 基-3-幾基己烷(利托那韦)，其商品名为N0RVIR .利托那韦已知对HIV 蛋白酶、HIV感染、细胞色素P450单加氧酶都具有抑制作用，并对通 过细胞色素P450单加氣酶代谢的化合物的药代动力学具有促进作用. 对于抑制HIV感染来说，当单独或与一种或多种逆转录醉抑制刑和/或 一种或多种其他HIV蛋白醉抑制剂联合使用时，利托那韦是特别有效 的.利托那韦及其制备方法公开于US 5， 541， "6 ( 1996年7月30日 公布)中。该专利公开了利托那韦的制备方法，该方法生产出被称作I 型结晶的利托那韦结晶多晶型物.基本上纯的I型结晶具有粉末X-射 线衍射困谦，"C固体状态核磁共振困谱、FT近红外闺谱和FT中红外 图谦，这分别清楚地示于附
图1、 4、 6和8中.困1中所示的基本上 纯的I型结晶的粉末X-射线衍射图谱特征峰的角位置U6)如下3.33。 ± 0.1。， 6.76* ± 0,1。' 8.33。 ±0.1。， 14.61。 ± 0.1。， 16.33。 ± 0.1。， 16.76。 ± 0.10, 17.03。 ± O.r, 18.02。 ± 0.1。， 18.62。 ± 0.1。， 19.47。 ± 0.1°, 19.86。±0.1。， 20.25° 土0.r, 21.46。 ±0.1。'23.46。 ±0.1。和24.36。 ±0.1°.利托那韦的另一种其制备方法公开于US 5, 567, 832 ( 1996年10 月22日公布)中.由该专利中公开的方法也制备出I型利托那韦结晶.含有利托那韦或其可药用盐的药物组合物公开于US 5, 541, 206 (1996年7月30日公布)、US 5,484,801 ( 1996年1月16日公布)、 US 5， 725， 878 ( 1998年3月10日公布)和US 5, 559， 158 ( 1996年9 月24日公布)以及W098/22106 ( 1998年5月28日/>开，与1997年 11月7日提交的序列号为08/966,495的美国专利申请相应)中，利托那韦抑制HIV感染的应用公开于US 5， 541， 206 ( 1996年7 月30日公布)中.利托那韦与一种或多种逆转录醉抑制刑联合抑制HIV 感染的应用公开于US 5, 635, 523 ( 1997年6月3日公布)中.利托 那韦与一种或多种HIV蛋白醉抑制刑联合抑制HIV感染的应用公开于 US 5,674, 882 ( 1997年10月7日公布)中.利托那韦抑制细胞色素 P450单加氣醉以及由此加强通过细胞色素P"0单加氧醉代谢的化合 物的药代动力学的应用公开于W097/01349 (""年1月l6日公开， 与1996年6月26日提交的序列号为08/687， 774的美国专利申请相应)中。目前出人意料地发现，可以将利托那韦制备成被称作n型结晶的 新结晶多晶型物.本文引用的所有出版物、公布的专利和专利申请均结合在本文中作为参考. 附图的简要说明图i是基本上纯的利托那韦i型结晶多晶型物的x-射线衍射困谱.图2是基本上纯的利托那韦II型结晶多晶型物的X-射线衍射困谱.图3是基本上纯的非晶形利托那韦的X-射线衍射困谱. 图4是基本上纯的利托那韦I型结晶多晶型物的400 MHz固态l3C 核磁共振困谱.图5是基本上纯的利托那韦II型结晶多晶型物的400MHz固态"C 核磁共振困谦.图6是基本上纯的利托那韦I型结晶多晶型物的FT近红外图详. 图7是基本上纯的利托那韦II型结晶多晶型物的FT近红外困谦. 图8是基本上纯的利托那韦I型结晶多晶型物的FT中红外图谦. 图9是基本上纯的利托那韦II型结晶多晶型物的FT中红外困谗.图io是基本上纯的非晶形利托那韦的差示扫描量热分析图.发明的公开本发明提供了新的、基本上纯的(2S， 3S， 5S) -5- (N- (N- ((N-甲基 -N-((2-异丙基-4-嚷唑基)甲基)氨基)羰基)-L-纈氦酰)氨 基)-2- (N- ((5-嚷唑基)甲氧羰基)氨基)-1， 6-二苯基-3-羟基己烷(利 托那韦)的结晶多晶型物.为了进行区分，将该结晶多晶型物指定为 利托那韦II型结晶多晶型物.基本上纯的II型结晶多晶型物具有粉末X-射线衍射困谱，13C固 态核磁共振困谱、FT近红外困谦和FT中红外闺谱，这分别清楚地示于 附图2、 5、 7和9中，图2中所示的基本上纯的II型结晶的粉末X-射线衍射图详特征峰的2 6角位置如下8.67。 ±0.1°, 9.88° ±0.r, 16.11°±0.1。， 16.70。±0.1。， 17.36°±0.1°， 17.78° ± 0.T, 18.40。 ± 0,1°, 18.93。 ± 0.1。， 20.07。 ± 0.1°, 20.65。 ± 0.1°, 21.71。土0.r和25.38。±0.1。.更优选的是，如图2所示的基本上纯的II型结晶的粉末X-射线衍 射图谦特征峰具有如下2 6角位置8.67° ± 0.1。， 9.51° ± 0.1°, 9.88° ± 0.1°, 10.97。 ± 0.1°, 13.74° ± 0.1°, 16.ir土0.r, 16,70。 ±0,1。， 17.36° ±0.1。， 17.78。 ±0,1°, 18.40。 ±0.1。， 18.93。 :t O.T, 19.52。 ± 0.10， 19,80° ± 0.10, 20.07。 ±0.1°, 20.650 ± 0.10, 21.49。 士 O.r, 21.71。 ± 0.1。, 22.23。 ± O,"' 25.38。 ± 0.1。， 26.15。 ±0.1。和 28.62° ±0.1°.通过将非晶形利托那韦与Cl-C3醇反应，可以由非晶形利托那韦制备基本上纯的利托那韦II型结晶多晶型物.反应方法可以是在室温使非晶形化合物在溶刑中饱和、然后将该混合物放置延长的时间(例如过夜)，或者将非晶形化合物在升高的温度、优选在回流下溶于溶刑中，然后将该溶液冷却至室温并分离出II型结晶 在一个具体实施方法中，通过将非晶形利托那韦在室温制成C1-C3醇的非晶形利托那韦饱和溶液，并分离由此得到的II型结晶，可以由非晶形利托那韦制备基本上纯的利托那韦n型结晶多晶型物.在实践中，该方法可以如下实现在升高的温度(高达回流温度)下，将足 量的非晶形利托那韦溶于CI-C3醇中，当该溶液冷却至室温时，得到饱和溶液，从该溶液中分离出ii型沉淀.制备n型结晶的优选溶刑 是无水乙醇，分离所得固体，得到ii型结晶.通过将i型利托那韦熔化并将熔化物迅速冷却，由利托那韦i型 结晶多晶型物制备基本上纯的非晶形利托那韦.还可以如下制备基本上纯的非晶形利托那韦将浓度优选为约1 克利托那韦/约1.5-2. 0毫升溶刑(优选约l克利托那韦/约1.5毫升 二氯甲烷)的I型利托那韦在合适的溶刑(二氣甲坑等；优选二氣甲 烷)中的溶液，以约60-110毫升反溶刑/克利托那韦、优选约85-90毫升己烷/克利托那韦的浓度，緩緩加入反溶刑(anti-solvent) (例如己烷或庚烷等；优选己烷)中，然后分离所得固体(例如经过 滤分离) 类似地，还可以如下制备基本上纯的非晶形利托那韦将浓度优 选为约1克利托那韦/约1.5-2. 0毫升溶刑(优选约1克利托那韦/约 1.5毫升甲醇)的I型利托那韦在合适的溶刑例如甲醉等中的溶液，以 约60 - 150毫升反溶刑/克利托那韦、优选约90-110毫升甲基叔丁 基醚(MTBE) /克利托那韦、最优选约100毫升MTBE/克利托那韦的 浓度，緩緩加入反溶刑例如甲基叔丁基醚(MTBE)等中，然后分离所得 固体(例如经过滤分离).还可以如下制备基本上纯的非晶形利托那韦在约ox:,将浓度优选为约1克利托那韦/约1.5-2.0毫升溶剂(优选约1克利托那韦/约 1.6毫升甲醇)的I型利托那韦在合适的溶刑(例如甲醇等；优选甲醇) 中的溶液，以约400 - 500毫升水/克利托那韦(优选约400毫升水/克 利托那韦)的浓度，緩緩加入水中，然后分离(例如经过滤分离)并 干燥所得固体.还可以通过将I型利托那韦溶液冷冻干燥，制备基本上纯的非晶 形利托那韦.优选的溶刑是C1-C6醇.更优选的溶刑是异丁醇.或者，在优选的制备方法中，可以通过向I型利托那韦在合适的 溶刑(优选Cl-C3醇；最优选乙醉)中的溶液中加入不溶的(2S) -N- ((IS)-1-苄基-2- ((4S， 5S) -4-千基-2-氣代-1, 3-嚅唑烷-5-基) 乙基)-2- ( ( ( (2-异丙基-1， 3-噻唑-4-基)甲基)氨基)羰基)氨基)-3-甲 基丁酰胺晶种，可以制备基本上纯的II型结晶，在优选的方法中，将 I型利托那韦以约150 g/L至约200 g/L、优选约160 g/L的浓度溶于 乙醇(优选200 proof乙醇)中.以约0. 02克-约0. 10克晶种/克利 托那韦的量，向该溶液中加入(2S) + ((1S) -1-苄基-2- ((4S， 5S) -4-苄基-2-氣代-1， 3-恶唑烷-5-基)乙基)-2-((((2-异丙基-l， 3-嚷唑-4-基)甲基)氨基)羰基)氨基)-3-甲基丁酰胺晶种.晶种的加入重应使在 所用溶刑中过饱和，因而在利托那韦溶液中含有不溶解的晶种.将该 混合物在约Ot:至约15*0 (优选约5TC )的温度下放置约12小时至约 48小时(优选约24小时).过滤分离所得II型利托那韦结晶.在另一种优选的方法中，可以如下制备基本上纯的II型利托那韦 结晶使I型利托那韦结晶、或I型与II型利托那韦结晶的混合物从 加有II型结晶晶种的合适溶剂(例如乙酸乙醋或乙酸异丙酯或氦仿以 及其他具有类似介电常数的溶刑；优选乙酸乙酯)中重结晶，然后加 入反溶刑(例如庚烷、己烷、甲苯、石油醚以及其他具有类似介电常 数的反溶剂；优选庚烷).晶种的加入量应使在所用溶刑中过饱和，因 而在利托那韦溶液中含有不溶解的晶种.在优选的方法中，在加热(约 65TC至约70X:)条件下，将利托那韦(I型利托那韦结晶或者I型与 II型利托那韦结晶的混合物)溶于乙酸乙醋(约4. 0 L至约6. 0 L/kg利托那韦)中，将该溶液从约55t:緩緩冷却到约50t:，优选约"x:.加入利托那韦II型结晶的晶种(约0.5 g II型晶种/kg利托那韦至约 10.0 g II型晶种/kg利托那韦，优选约1.25 g 1I型晶种/kg利托那 韦)，并在约55t:至约50TC、优选约52TC搅拌该混合物约1小时.晶 种的加入量应使在所用溶刑中过饱和，因而在利托那韦溶液中含有不 溶解的晶种.在搅拌下加入庚烷(约1. 0 L/kg利托那韦至约4. 0 L/kg 利托那韦；优选约2.8 L/kg利托那韦)，并使该混合物緩緩冷却至约 25"C,然后在约25TC搅拌至少12小时，过滤/离心分离产物，加热真 空干燥.已经发现，以生产规模(每批300 - 400公斤)，对于II型的 过滤/离心明显比对于相应重的I型快(16小时对24 - 30小时).还发现，通过在加热条件下，以约1公斤利托那韦/4升溶刑(优 选乙酸乙酯)的浓度，将II型利托那韦或者II型与I型利托那韦的混合物溶于合适的溶刑(例如乙酸乙醋或乙酸异丙癍等；优选乙酸乙 酯)中，可以将II型利托那韦或者II型与I型利托那韦的混合物转 化为基本上纯的I型利托那韦.以约lkg利托那韦(II型利托那韦或 者II型与I型利托那韦的混合物)/约4-8 L反溶刑(优选约1 kg利 托那韦(II型利托那韦或者II型与I型利托那韦的混合物)/约4 L 庚烷)的浓度，将利托那韦的热溶液緩緩加入(优选经滤器加入)I型 利托那韦晶种(相对于II型利托那韦或者II型与I型利托那韦的混 合物重量的约0. 5X至约lOVf量；优选约0. 5%至约5Vf量，最优选约 0. 5X至约1X重量)在反溶刑(例如庚烷或己烷等；优选庚烷)中的浆 料中.将混合物冷却至约20TC并且搅拌至少约3小时.分离(例如过 滤)并干燥所得固体，得到I型利托那韦.下面的实施例将对本发明新型的利托那韦的制备以及II型向I型 的转化做进一步说明.实施例1 制备非晶形利托那韦 通过在125TC加热I型结晶，使I型利托那韦结晶多晶型物(100g) 膝化，在125TC保持熔化3小时.通过将装有此熔化物的容器置于含有 液氮的Dewar瓶上，使熔化物迅速冷却.用研钵和捣棒将所得玻璃状 物研磨，形成非晶形利托那韦(100g).粉末X-射线衍射分析证实该产 物是非晶形的.差示扫描童热分析证明该玻璃化转变点是约45TC至约 491C (测量从45.4TC开始，止于49.08TC，中点为48. 99TC).实施例2 制备II型利托那韦结晶 将非晶形利托那韦(40. 0 g)溶于沸腾的无水乙醉(100 ml)中.一 旦该溶液冷却至室温，得到饱和的溶液.在室温放置过夜后，经过滤 从该混合物中分离所得固体，空气干燥，得到II型产物(约24.0g).实施例3制备(2S)-N-((1S)-1-苄基-2- ((4S， 5S)-4-苄基-2-氣代-1, 3- f 唑烷-5-基)乙基)-2- ((((2-异丙基-l, 3-豕唑-4-基)甲基)氨基)羰基) 氨基)-3-甲基丁酰胺实施例3a制备(4S, 5S)-5-((2S)-2-叔丁氣羰基氨基-3-苯基丙基)-4-苄基-1， 3-嚅唑烷-2-酮将(2S， 3S， 5S)-2-氨基-3-羟基-5-叔丁氣羰基氨基-l， 6-二苯基己 烷琥珀酸盐(30g， 63咖ol; US 5, 654, 466)、 ((5-盡唑基)甲基)-(4-硝基苯基)碳酸醋盐酸盐(22. 2 g; US 5， 597， 926)和碳酸氣钠(16. 2 g) 与300 ml水和300 ml乙酸乙酯混合，并将该混合物在室溫搅拌约30 分钟.分离有机层，在约601C加热12小时，然后在20 - 25iC搅拌6 小时。加入3 ml氩氣化铵(在水中的29X氛)，并搅拌该混合物1. 5小 时。所得混合物用4x 200 ml IOX碳酸钾水溶液洗涤，分离有机层并真 空蒸发，得到油.将所得油悬浮在约250 ml庚烷中.真空蒸发除去庚 烷，得到黄色固体.将该黄色固体溶于300mlTHF中，并加入25 ml 10X 氢氧化钠水溶液.搅拌约3小时后，通过加入4N HC1 (约16 ml)将 该混合物调节至pH 7.真空蒸发THF,剩下含水残余物，向其中加入 300 ml蒸馏水.搅拌该混合物，得到细悬浮的固体.过滤收集所得固 体，滤出的固体用水(1400 ml)分几次洗涤，得到所需产物.实施例3b制备(4S, 5S) -5- ( (2S) -2-氨基-3-苯基丙基)-4-苄基-1, 3-嘴唑烷 -2-嗣将实施例3a的湿的粗产物在lN HC1 (192 ml)中制成浆，并在70 "C搅拌加热该浆料.l小时后，加入THF (100 ml)，并在6SX:继续搅 拌4小时.然后使该混合物冷却至20 - 2510，并在20-;25lC搅拌过夜. 真空蒸发除去THF，使所得水溶液冷却至约5"C，出现一些沉淀.通过 加入50、氢氣化钠水溶液(约18. 3 g)将含水混合物调节至pH 7.在 约15t:，将所得混合物用乙酸乙醋(2xl00ml)萃取.合并的有机提 取液用100ml盐水洗涤，分离有机层，与硫酸钠(Sg)和DarcoG-60 (3 g)—起搅拌.在热板上、在约451C温热该混合物1小时，然后将该热 混合物经硅藻土床过滤，滤垫用乙酸乙醱(IOO ml)洗涤.真空蒸发滤 液，得到油，将该油再溶于二氯甲烷(300 ml)中，并真空蒸发溶刑. 所得油在室温真空干燥，得到所需产物(18.4 g)，为玻璃状浆.实施例3c制备(2S) -N- ((1S) -1-苄基-2- ((4S， 5S) -4-苄基-2-氣代-1， 3-嗜唑烷-5-基)乙基)-2-((((2-异丙基-l， 3-噱唑-4-基)甲基)氨基)羰基)氨基)-3-曱基丁跣胺
N- ((N-甲基-N- ((2-异丙基-4-噻唑基)甲基)氨基)羰基)-L-纈氨 酸(IO. 6 g， 33.9咖ol; US 5, 539, 122和W098/00410)、实施例3b 的产物(10.0g, 32， 2 nraol)和1-幾基苯并三唑(5. 2 g, 34 mmol)溶于 頂P (200 ml)中.然后向THF混合物中加入l, 3-二环己基碳化二亚胺 (DCC, 7,0 g， 34 m迈ol)，并在221C搅拌该混合物4小时.加入柠樣 酸(25ml IOX水溶液)，并继续搅拌30分钟，然后真空蒸发THF.将残 余物溶于乙酸乙醋(250 ml)中，用10X柠檬酸溶液(175 ml)洗涤.加 入NaCl (5 g)以加速各层的分离，有机层依次用IOX碳酸钠水溶液(2 x 200 ml)和水(20(J ml)洗涤.有机层然后用硫酸钠(20 g)干燥，过 滤并真空蒸发.将所得固体(20.7g泡沫)溶于热乙酸乙酯(150 ml)中， 然后加入庚烷(75 ml). —旦冷却，再加入75 ml庚坑，并将该混合物 加热回流。 一旦冷却至室温，没有沉淀形成.真空蒸发溶刑，并将残 余物再溶于200 ml乙酸乙醋/100 ml庚烷中.过滤除去少量不溶的固 体.真空蒸发滤液，并将残余物溶于100ml乙酸乙酯/50ml庚烷的混
合物中，得到澄清的溶液，使该溶液冷却至-iox:,并形成白色沉淀.
将该混合物在-15t:放置24小时.过滤收集所得固体，用1:1乙酸乙 酯/庚烷(2x24ml)洗涤，在551C、于真空炉中干燥，得到所需产物， 为米色固体(16.4 g).
'H賺(DMS0-d6) 8 7.84 (1H，双峰J = 8. 6), 7.71 (1H，单峰)， 7.32—7.11 (IIH，多峰)，6.09 (1H，双峰J = 8. 5) ， 4.51 (1H AB J =16,2)， 4， 43 (1H AB J-16.2), 4.22 (1H，多峰)，4.07 (1H,多 峰)，3.96 (1H,双双峰J-7. 3， 7， 4), 3.65 (1H，多峰)，3,23 (1H, 七峰J-6.9), 2.89 (3H，单峰)，2. 84-2.60 (4H，多峰)，1.94 (1H， 多峰)，1. 76-1.49 (2H,多峰)，1.30 (6H，双峰J = 6. 9), 0.80 (3H， 双峰J-5.8)， 0.77 (3H,双峰J豕5.8).
13C刚R (DMSCM16) S 177.2, 171.5, 157.6, 157.5.152.8, 138.3， 136.5, 129.5,
129.2, 128.2, 128,0,126.4, 126.0， 114.0, 77.2, 59.9, 57.6, 48.2, 46.2， 40.4， 40.1, 39.1, 34.5, 32.4, 30.3, 22,8, 22.8， 19.4, 18.3,
实施例4 制备II型利托那韦结晶向1. 595 g I型利托那韦在10 ml 200 proof乙醇中的溶液中加 入实施例3c的产物(约50毫克)，所有加入的实施例3c产物均不溶解. 将该混合物在约5TC放置24小时.经0.45微米尼龙滤器过滤，分离所 得结晶，并空气干燥，得到II型利托那韦.
实施例5
II型利托那韦结晶的另一种制备方法 向在反应瓶中的利托那韦(I型利托那韦或者I型与II型利托那 韦的混合物)中加入乙酸乙酯(6.0 L/kg利托那韦).在70TC加热搅 拌该混合物直至所有固体溶解.将该溶液过滤(使用离心泵和孔隙率 为1.2微米的5x20英寸筒状过滤器)，以2-101C/小时的速度使滤液 冷却至52TC.向该溶液中加入一定量的II型利托那韦晶种(约1. 25 g 1I型利托那韦晶种/kg利托那韦)，所有的晶种均不溶解，并在52TC、 以15 RPM的转速搅拌该混合物不少于1小时.然后以101C/小时的速 度使该混合物冷却至40*C.以7 L/分钟的速度加入庚烷(2. 8 L/kg利 托那韦)并混合，以10TC/小时的速度使该混合物冷却至25TC并混合. 然后在25TC搅拌该混合物不少于12小时.通过用Heinkel型离心机过 滤(运行时间约16小时)分离产物.所需产物在551C真空干燥(50 mmHg)16-25小时，得到II型利托那韦结晶，
实施例6 制备非晶形利托那韦 将I型利托那韦(40 g)溶于二氯甲烷(60 ml)中.用15分钟，将 该溶液緩緩加入装在装有塔顶搅拌器的圃底烧瓶中的己烷(3. 5 L)中. 搅拌所得浆料IO分钟.滤出沉淀，并在室温于真空炉中干燥，得到非 晶形利托那韦(40 g).
实施例7 制备非晶形利托那韦 将I型利托那韦(5 g)溶于甲醇(8 ml)中.将该溶液緩緩加入装在 装有塔顶搅拌器的圃底烧瓶中的蒸馆水(2 L)中，同时保持内部温度接 近0X:。滤出所得固体，得到粘稠的固体，该固体在20 - 251C、于真 空炉中干燥12-18小时，得到非晶形利托那韦(2.5 g).
实施例8 制备I型利托那韦向反应器(A)中加入II型利托那韦(l kg),然后加入乙酸乙醋(4 L).使该混合物回流直至所有固体溶解.
向另一反应器(B)中加入一定量的I型利托那韦晶种(5 g),然后 加入庚烷(4 L)，所有晶种均不溶解.在23TC土5TC搅拌该混合物(浆料).
用不少于2小时，经0.2微米滤筒，将反应器A中的热溶液緩緩 过滤到B中的混合物中.将反应器B中的所得浆料冷却至20TC,并搅 拌不少于3小时.将所得浆料过滤，滤出的固体用庚烷洗涤，然后在 65匸于真空炉中干燥，得到I型利托那韦.
含有利托那韦、特別是II型利托那韦的优选药物组合物具有包封 在软弹性明胶胶嚢中的以下组分.
II型利托那韦 100. 0 mg
无水乙醇 120. 0 mg
油酸 709. 75 mg
丁基羟基甲苯 0.25 mg
聚氣乙烯35蓖麻油(Cremophor EL ) 60. 0 mg
水 10. 0 mg
优选的组合物可以按照下述方法制备. 采用下列方案制备1000粒软明胶胶囊:
规格(mg/胶囊)名称用量(g)
适量氮，N.F.适重
118. 0无水乙醉，USP, 200 Proof118, 0
2. 0无水乙醇，USP， 200 Proof2. 0
0. 25丁基羟基甲苯，NF0. 25
704.75油酸，NF704.75
100. 0II型利托那韦進0
10' 0纯化水，USP (蒸馏的)10. 0
60. 0聚氣乙烯35蓖麻油，NF60. 0
5. 000油酸，NF5. 000
用氮气吹扫混合罐和适宜的容器。称取118.0 g乙醇，用氮气復 盖备用.称取第二份乙醇(2 g)，与0." g 丁基羟基甲苯混合直至澄清.将该混合物用氛气保护并放置.将主混合罐加热至28X:(不超过 301C).向混合罐中加入704." g油酸.然后在搅拌下、向油酸中加 入100.0 g n型利托那韦.向混合罐中加入乙醇/丁基幾基甲苯，然 后加入预先称取的118，0 g乙醇，并混合至少IO分钟.然后向该罐中 加入10 g水，并混合直至溶液澄清(不超过30分钟).向罐中加入60. 0 g聚氧乙烯35蓖麻油，并混合均匀.该溶液在2-8TC贮存直至胶嚢化， 按照W098/22106中所述所述的方法，向每粒软明胶胶嚢中装入l.O g 上述溶液，并使软明胶胶嚢干燥，于2-8lC贮存.
本文对多晶形利托那韦所用术语"基本上纯的"是指I型或II型 利托那韦多晶形的纯度大于约90X.这意味着利托那韦多晶形含有不超 过约IOX的任何其他化合物，特别是含有不超过约IOX的任何其他形式 的利托那韦。更优选的是，术语"基本上纯的"是指I型或II型利托 那韦多晶形的纯度大于约95、这意味着利托那韦多晶形含有不超过约 5%的任何其他化合物，特别是含有不超过约5%的任何其他形式的利托 那韦.进一步优选的是，术语"基本上纯的"是指I型或II型利托那 韦多晶形的纯度大于约97、这意味着利托那韦多晶形含有不超过约 3%的任何其他化合物，特别是含有不超过约3%的任何其他形式的利托 那韦.
本文对非晶形利托那韦所用术语"基本上纯的"是指非晶形利托 那韦的纯度大于约90、这意味着非晶形利托那韦含有不超过约IOX的 任何其他化合物，特别是含有不超过约IOX的任何其他形式的利托那 韦。更优选的是，当用于非晶形利托那韦时，术语"基本上纯的"是 非晶形利托那韦的纯度大于约95V这意味着非晶形利托那韦含有不超 过约5X的任何其他化合物，特别是含有不超过约5S的任何其他形式的 利托那韦。进一步优选的是，当用于非晶形利托那韦时，术语"基本 上纯的"是指非晶形利托那韦的纯度大于约97%.这意味着非晶形利托 那韦含有不超过约3X的任何其他化合物，特别是含有不超过约3%的任 何其他形式的利托那韦.
按照以下方式对样品进行粉末X-射线衍射分析.如下制备用于进 行粉末X-射线衍射分析的样品将样品粉末(无需亊先研磨)涂布在 支撑样品的薄层上，并用显微镜栽玻片轻轻刮平.使用具有以下参数 的Nicolet 12/V X-射线衍射系统X-射线源Cu-Kal;范围2. 00-40. 00。 20;扫描速度1. 00度/分钟；步长0. 02度；波长1. 540562埃，以角位置(26)记录多晶形的特征粉末X-射线衍射困谦峰位置，允 许有士O. 1°的可变性.该允许的可变性是美国药典笫1834 - 1844中规 定的(1995). ±0. 1。的可变性将用于比较两个粉末X-射线衍射困谦.实 践中，如果一个困谱的衍射困谱峰处于测重峰位置土O. 1。的角位置(20) 范围，另一个困讲的衍射图谦峰处于测量峰位置士O. 1。的角位置(2e)范 围，并且如果两个峰位置的那些范围重叠，则认为两个峰具有相同的 角位置(2e)范围.例如，如果测得一个图谗的衍射困详峰具有5.20° 的峰位置，为了进行比较，允许的可变性使该峰处于5. 10°-5. 30°的峰 位置.如果测得另一个衍射困谦的比较峰具有5. 35。的峰位置，为了进 行比较，允许的可变性使该峰处于5. 25。-5.45°的峰位置.由于这两个 峰位置的范围(即5. 10°-5. 30°和5.25°-5. 45°)重叠，所以认为进行 比较的这两个峰具有同样的角位置(20).以下述方式对样品进行固态核磁共振分析.使用具有以下参数的 Bruker AMX-400 MHz的装置CP-MAS (交叉极化的幻角旋转)；13C光 谦计的频率是100， 627952576 MHz;脉冲顺序是cpUev;接触时间为2. 5毫秒；温度为27. 0TC;转速为7000 Hz;松他延迟为6. 000秒；第 一脉冲宽度为3. 8毫秒；笫二脉冲宽度为8. 6毫秒；取数时间为0. 034 秒;扫描宽度为30303.0 Hz; 2000次扫描.以下述方式对样品进行FT近红外分析.分析样品是纯的、未稀释 的粉末，装在透明的玻璃1英钱瓶中.使用具有下列参数的带有 Nicolet SabIR近红外纤维光学探针附件的Nicolet Magna System 750 FT-IR光谦仪光源为白光；检测仪是PbS;分束器是CaF2;样品间距 是1， 0000;数字转换器进制是20;反射镜速度是0. 3165;孔径是50. 00; 样品增加为1. 0;高通过滤器是200. 0000;低通过滤器是11000. 0000; 样品扫描次数是64;采集长度为75.9秒；分辨芈为8. 000;扫描点数 为8480; FFT点数为8192;激光频芈为15798.0 cm—1;干涉图峰位置 是4096;切趾法(apodization)是Happ-Genzel;背景扫描次数为 64，并且背景增加为1.0.按照以下方式对样品进行PT中红外分析.分析样品是纯的、未稀 幹粉末.使用具有以下参数的带有Spectra-Tech InspectIR视频显微分析附件和锗衰减全反射(Ge ATR)晶体的Nicolet Magna System 750 FT-IR光谱仪光源为红外光；检测仪是MCT/A;分束器是KBr;样品 间距是2. 0000;数字转换器进制是20;反射镜速度是1. 8988;孔径是 100.00;样品增加为1.0;高通过滤器是200.0000;低通过滤器是 20000.0000;样品扫描次数是128;采集长度为79.9秒；分辨率为 4.000;扫描点数为8480; PFT点数为8192;激光频率为15798.0 cm—1; 干涉图峰位置是4096;切趾法是三角形的；背景扫描次数为128,并 且背景增加为1.0.按照以下方式对样品进行差示扫描量热分析.使用带有I.IA版调 制DSC软件的具有差示扫描量热模块2910的T.A. Instruments Thermal Analyzer 3100.分析参数如下样品重重2.28 mg,置于 加盖的未巻曲铝盘上；加热速度在氮气吹扫下，以5"C/分钟的速度 从室温加热至150TC.前面仅仅是对本发明进行了说明，而非将本发明限制到所公开的 具体实施方案上.对于本领域专业人员来说显而易见的各种改变和变 化将包括在如所附权利要求书中定义的本发明的范围和性质内
权利要求
1.制备含有利托那韦的药物组合物的方法，所述方法包括将II型结晶利托那韦加入容器中，和将在所述容器中的所述利托那韦和其它成分转化为所述药物组合物。
2. 权利要求1的方法，其中所述容器为混合槽.
3. 权利要求1的方法，还包括将所述其它成分加入所述容器中.
4. 权利要求1的方法，其中所述转化包括将利托那韦和所述其它 成分在所迷容器中混合.
5. 权利要求1的方法，其中所述药物组合物是溶液.
6. 权利要求1的方法，其中所述II型结晶利托那韦在下列2e值处 具有粉末X-射线衍射图谦特征峰8.67° ±0.1°， 9.88。 ±0.1°, 16.11。 ±0.1°, 16.70。 ±0.1。， 17.36° ±0.1°, 17.78。 ± 0.1°,化.40° ±0.1。， 18.93° ± 0.1°, 20,07。 ±0.1°, 20.65° ± 0.1°, 21.71。 士0.r和25.38。 ±0.1。.。
7. 权利要求l的方法，其中所述II型结晶利托那韦在下列20值 处具有粉末X-射线衍射困谦特征峰8.670 ± 0.1。， 9.51° ± 0.10, 9.88。 ± 0.1。， 10.97。 ± 0.1。， 13.74° ± 0.1。， 16.11。 土0.r, 16.70° ±0.1。， 17.36° ±0.r, 17.78o±0.r, 18.40e±0.r, 18.93。 ± 0.1。， 19.52° ± O.r, 19.80。 ± 0.1。， 20.07。 ± 0.1°, 20.65。 ± 0.1。， 21.49。±0.1。， 21.71。 ±0.1。， 22.23。 ±0.1°, 25.38。 ±0.1。， 26.15。 ±0.1°和 28,62。 ±0.1。。
8. 按照权利要求1的方法制备的药物组合物，
9. 制备含有利托那韦的药物组合物的方法，所迷方法包括 将II型结晶利托那韦加入容器中；和 在所述容器中混合利托那韦和其它成分.
10. 按照权利要求9制备的药物组合物.
11. 制备含有利托那韦的药物组合物的方法，所述方法包括 将含有II型结晶利托那韦的利托那韦加入容器中；和 将在所述容器中的所加入的利托那韦和其它成分转化为所述药物组合物.
12. 权利要求11的方法，其中所述容器为混合槽.
13. 权利要求11的方法，还包括将所述其它成分加入所述容器中.
14. 权利要求11的方法，其中所述转化包括将利托那韦和所述其 它成分在所述容器中混合.
15. 权利要求11的方法，其中所述II型结晶利托那韦在下列20 值处具有粉末X-射线衍射图谱特征峰8,67°±0.1。， 9.88。±0.1o, 16.11°±0.1。， 16.700±0.1。， 17.36。±0.1。， 17.78° ± 0.1°, 18.40° ± 0，1。， 18.93。 ± 0.10, 20.07° ± 0.1°， 20,65。 ± 0.1°' 21.71。 ±0.1。和25.38° ±0.1。。
16. 权利要求11的方法，其中所述II型结晶利托那韦在下列20 值处具有粉末X-射线衍射图谱特征峰8.67。±0.1。， 9.51。 ±0.1。， 9.88。 ±0.1。， 10.97。 ±0.1。， 13.74。 ±0.1。， 16.11o±0.r, 16.70o±0.r, 17,36。 ±0，r, 17.78。 ±0,1o, 18.40o±0.r, 18.93° ± 0.1。， 19.52。 ± 0.1°, 19.80。 ± 0.1°, 20.07。 ± 0.1°, 20.65。 ± 0.1。， 21.49。 ± 0.1。， 21,71。 ± 0.1。, 22.23。 ± 0.1。, 25.38。 ± 0.1。， 26.15。 ± 0.1。和 28.62° ±0.1°。
17. 按照权利要求11的方法制备的药物组合物.
18. 制备含有利托那韦的药物組合物的方法，所述方法包括 将含有II型结晶利托那韦的利托那韦加入容器中；和 在所述容器中混合利托那韦和其它成分.
19. 按照权利要求18制备的药物组合物，
20. 制备含有利托那韦的药物組合物的方法，所述方法包括将II 型结晶利托那韦加入到反应器中以制备所述药物组合物
全文摘要
本发明涉及制备含有利托那韦的药物组合物的方法以及按照本发明公开的方法制备的药物组合物。
文档编号A61K31/426GK101259128SQ20081008054
公开日2008年9月10日 申请日期1999年7月19日 优先权日1998年7月20日
发明者A·萨勒基-格尔哈德特, B·A·纳拉雅南, H·O·斯皮维克, J·F·保尔, K·A·阿伦, K·帕特尔, P·E·保尔, S·R·彻姆布尔卡 申请人:艾博特公司