专利名称：：治疗心绞痛、心肌梗死及预防支架内再狭窄的中药制剂的制作方法
技术领域：
：本发明涉及一种治疗心绞痛、心肌梗死及预防支架内再狭窄的药物，具体地说是以屮药为原料制备的中药制剂，属于中药领域。发明背景随着社会的发展，生活节奏加快、精神压力大、肥胖、吸烟、饮酒等诱发因素的增多，我国近几年来冠心病发病率明显升高，据相关部门统计，冠心病在国内平均患病率约6.49%,且患病率随着年龄的增长而增长。心绞痛、心肌梗死即中医上所说的"胸痹"、"真胸痛"，目前，中医界一般认为急性心肌梗死属本虚标实，本虚为气虚、阳虚、血虚、阴虚，标实为痰浊、气滞、血淤、寒凝。治疗胸痹当急则治标，以祛邪为主，使通则不痛，其中以活血化淤为重要治法。待邪去痛减后，再补气，以培其本。若虚中夹实，当亦通补兼施，才能达到扶正祛邪，益气健脾，滋阴活血，养血宁神的目的。从西医角度来讲，冠心病、心绞痛的主要病变为冠状动脉粥样硬化狭窄引起心肌缺血，可导致心肌梗塞，最终导致心力衰竭。心绞痛是一种由心肌暂时缺血、缺氧所引起的，以发作性胸痛或胸部不适为主要表现的临床综合征。不稳定性心绞痛患者约有8%16%发生心肌梗死和心脏猝死。西医对心绞痛、心肌梗死，主要应用扩张血管类、免疫抑制剂类、皮质类固醇激素类、止痛药等治疗，皮质类固醇激素类、扩张血管类、止痛药等虽能达到控制症状的效果，但由于毒副作用大，治疗周期长，令患者畏惧难以接受。内科疗法失败后，心导管介入及外科手术(经皮冠状动脉腔内成形术)，通过气囊扩攻使狭窄的管腔增大，成功率较低，且费用高，痛苦大，适用范围窄，术后可能遗留后遗症。中医治疗心绞痛和心肌梗死的药物虽然很多，仅在中国申请的发明专利就达300余件，如申请号为02114548.2，名称为一种治疗冠心病心绞痛的屮成药，申请号为97106898.4，名称为治疗冠心病的中药，申请号为01119413.8，名称为一种治疗冠心病的药物，但或是没有令人信服的临床资料和典型病例，疗效令人置疑，或是缺乏药效学实验资料和安全性研究，毒副反应不得而知。传统治疗方法也不外乎先攻后补或先补后攻，强行止痛，急则治标，缓则治本等法则，验之临床，虽有一定疗效，但控制症状收效缓慢，很难从根本上解决问题。支架内再狭窄(in-stentrestenosis,ISR)发生的主要原因是支架植入局部的冠状动脉血管内膜过度增生，血管壁发生重构。从支架植入时，局部就有微血栓形成和炎症反应，进而在众多体液因子的作用下发生血管平滑肌细胞的增生与趋化，细胞基质增多以及血管内皮细胞的移行，共同构成了增生的内膜组织。同时，由于支架植入时对血管壁的损伤，启动了血管壁自身的重构过程，晚期血管壁中层内大量纤维结缔组织增生，使血管壁硬化、顺应性降低，促进了ISR的发生。据统计，ISR的发病率占植入支架患者的15%30%，仅2005年全球范围内医院汇总的ISR患者就有16万例之多。因此，如何预防和治疗ISR、解除患者的病痛，是心血管病医生，尤其是介入心脏病医生面临的亟待解决的现实问题。
发明内容本发明的目的就是针对上述现有技术存在的问题，而提供一种不需手术，就能治疗心绞痛、心肌梗死及预防支架内再狭窄的中药制剂。本发明功补兼施，温寒共济，标本兼治，适用于心绞痛、心肌梗死的辅助治疗，且治疗有效率高，并能有效预防支架内再狭窄。本制剂是由治疗心血管病的专家尚小明院长基于祖国医学对胸痹发病机理的认识，发掘中医丰富的临床经验，结合现代药理研究，进行大量试验得出的，各组分用量在下述重量份范围都具有较好疗效丹参180-300g，黄茛180-600g，赤芍120-240g，当归120-240g，川芎60-180g，桃仁90-180g，红花60-150g,水蛭75-210g，地龙100-300g，清半夏50-150g。优选为丹参250g，黄芪250g，赤芍150g，当归150g，川芎75g，桃仁125g，红花75g，水蛭187.5g，地龙250g，清半夏125g。上述重量的药物制成1000mL口服液。本方以《素问至真要大论》"坚者削之，留者功之"为立法依据，以活血化淤为治疗原则，兼以补气通络。方中丹参苦寒清泻，专入血分，善活血祛瘀而通经止痛为君药。黄芪大补脾胃之气，使气旺以促血行，祛瘀而不伤正。赤芍善活血化淤止痛；当归补血活血，祛瘀不伤好血；川芎为血中气药，功善活血行气、祛风止痛；桃仁、红花配合，相得益彰，活血祛瘀力强，各药辅助丹参以增强活血祛瘀、通经止痛之力共为臣药。地龙行善走窜通利，故能通络；水蛭善破血逐瘀而通经脉；血运不利影响津液流畅而使津凝为痰，故加半夏辛散消痞，化痰散结，与水蛭地龙共为佐使。诸药和用，共奏活血化淤，补气通络之功效，使瘀血去，经络通畅，脾胃气足，血行有力。用于气虚血瘀症，标本同治。现代药理学研究结果，丹参是一种常用的活血化淤中药，主要含丹参酮甲、丹参酮乙、丹参酮丙、隐丹参酮、维生素E等，具有抑制血小板聚集、粘附和释放，扩张外周血管和改善微循环的作用。有资料表明牛磺酸和丹参还有明显的细胞保护作用，并认为其有共同的作用机制，即抗氧化和拮抗细胞内Ca+超载，从而保护细胞膜结构和功能的完整性。黄芪为豆科植物，其根含有黄酮、皂角、多糖、生物碱、氨基酸及微量元素等多种成分。大量试验表明黄芪通过清除氧自由基、提高SOD活力、保护线粒体、调节免疫力、维持NO浓度等作用发挥对缺血缺氧、感染、中毒心肌的保护作用。当归对心血管系统的作用是增加冠脉血流，降低心肌耗氧，降低血小板聚集及抗血栓作用。川芎是一种新的"钙拮抗剂"，对心肌缺血缺氧损伤有明显的保护作用。能增加S0D活性，抑制LDH及MDA含量上升。水蛭含组织胺样物质、肝素和抗血栓素等，有强抗凝血、扩张外周血管、改善微循环的作用，能显著延长纤维蛋白原的聚集时间，水蛭素有效成分对家兔主动脉粥样硬化斑块有明显消退作用。桃仁有抗血小板聚集、抗氧化作用。本发明具有活血化淤、调气养血、去邪补中之功效，全方通补兼施、温寒共济，标本兼治、扶正祛邪。其主要作用有以下几点1.预防支架内再狭窄。本发明中丹参能活血化淤，具有抑制血小板聚集、粘附和释放，扩张外周血管和改善微循环的作用。当归有增加冠脉血流，降低心肌耗氧，降低血小板聚集及抗血栓作用，配合其它药物使用，能防止微血栓形成和炎症反应，防止冠状动脉血管内膜过度增生。本发明还有保护细胞的作用，能抑制血管壁中纤维结缔组织增生，防止血管壁发生重构。2.活血化淤，治疗高血粘度、高血脂。本发明活血化淤作用明显，能抑制血小板聚集，并能扩张外周血管，改善微循环。从而降低血粘度，防止高血脂的发生。3.冠心病心绞痛、心肌梗塞的辅助治疗。冠心病、心肌梗塞可由心肌纤维化引起，引起心肌纤维化的原因有多种，其发生机制总体上讲是心肌胶原形成与降解失衡引起胶原异常蓄积，其涉及一系列调控因素，如肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RMS)，血管活性物质、细胞因子、细胞内Ca2+，氧化应激、血流动力学等因素。针对心肌纤维化的形成机制，较为肯定的治疗措施有血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、AT1受体阻断剂、醛固酮拮抗剂、钙离子拮抗剂等。我国传统活血化淤中药丹参、川芎嗪、红花等均被实验证明有抑制心肌纤维化作用。有研究表明丹参能显著减少心肌间质和心肌血管周围的胶原总量和I、m型胶原的含量，同时还可以降低醛固酮浓度，升高N0浓度，由此改善了内皮细胞的调节功能，减少了心肌纤维的合成。具体实施方式实施方式一按照下述重量配比称取各原料药丹参250g，黄芪250g，赤芍150g，当归150g，川芎75g，桃仁125g，红花75g，水蛭187.5g，地龙250g，清半夏125g。上述重量的药物制成1000mL口服液。实施方式二按照下述重量配比称取各原料药丹参180g，黄芪180g，赤芍120g，当归120g，川芎60g，桃仁90g，红花60g，水蛭75g，地龙100g，清半夏50g。上述重量的药物制成1000mL口服液。实施方式三按照下述重量配比称取各原料药丹参300g，黄芪600g，赤芍240g，当归240g，川芎180g，桃仁180g，红花150g，水蛭210g，地龙300g，清半夏150g。上述重量的药物制成lOOOmL口服液。临床试验为了验证本发明药物的积极效果，发明人在唐山工人医院、华北煤炭医学院附属医院进行了大量的试验，现选择部分临床试验报告如下。本发明药物命名为"参芍口服液"。参芍口服液治疗心绞痛、心肌梗死450例临床试验总结一、一般资料1、病人来源本试验共观察病例450例，其中试验组320例(心肌梗死试验组60例、心绞痛试验组260例)，对照组130例(心肌梗死对照组30例、心绞痛对照组100例)试验组门诊病例204例，住院病例116例，对照组门诊病例86例，住院病例44例。2、性别见表l、表2表l心肌梗死两组病人性别情况比较组别__5_女试验组3010(33.3)20(66.7)对照组156(40.0)9(60.0)经检验，心肌梗死两组间性别差异无显著意义(P>0.05)，具有可比性。表2心绞痛两组病人性别情况比较组别例数男女试验组13079(60.8)51(39.2)对照组5028(56.0)22(44.0)经检验，心绞痛两组间性别差异无显著意义(P>0.05)，具有可比性。3、年龄心肌梗死试验组年龄最大67岁，最小的35岁，平均年龄57.1岁；对照组年龄最大的72岁，最小的39岁，平均年龄56.3岁。心绞痛试验组年龄最大的64岁，最小的33岁，平均年龄55.8岁；对照组年龄最大的65岁，最小35岁，平均年龄57.l岁，见表3，4表3心肌梗死两组年龄分布比较(岁)<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>表4心绞痛两组年龄分布比较(岁)<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>心绞痛两组年龄分布无显著性差异(P〉0.05)，具有可比性。4、治疗前病程，见表5，6表5心肌梗死两组病人治疗前病程比较(年)<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>表6心绞痛两组病人治疗前病程比较(年)<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>心绞痛两组治疗前病程分布情况无显著性差异(P〉0.05)，具有可比性。5、临床分级、分期、分型，见表7，8，9表7心肌梗死临床分期比较<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>对照组3010(33.3)12(40.0)8(26.7)表8心肌梗死临床分型比较组别例数轻型中型重型试验组对照组6020(33.3)24(40.0)3012(40.0)14(46.7)16(26.7)4(13.3)心肌梗死两组分期、分型情况无显著性差异(P〉0.05)，具有可比性。表9心绞痛临床分级比较组别例数轻度中度重度试验组对照组260100(38.5)120(46.2)10042(42.0)44(44.0)40(15.4)14(14.0)心绞痛两组临床分级情况无显著性差异(P>0.05)，具有可比性。二、纳入病例标准中医诊断为气阴两虚型胸痹、真心痛，西医诊断为心肌梗死、心绞痛。三、试验方法采用单盲完全随机分组，心肌梗死试验组服用参芍口服液，一日3次，一次10rnL;对照组服用辅酶Q10胶囊，一日3次，一次30mg。四周为一个疗程。心绞痛试验组服用参芍口服液，一日3次，一次10mL;对照组服用冠心丹参片，一日3次，一次三片。四周为一个疗程。四、疗效判定及依据参照《参芍口服液临床试验方案》心肌梗死综合疗效划分临床治愈临床症状、体征消失，心电图恢复正常，血清酶CPK、LDH、AST恢复正常。显效临床症状、体征消失，心电图明显改善，血清酶CPK、LDH、AST接近正常。有效临床症状、体征明显改善，心电图部分正常，血清酶CPK、LDH、AST明显降低。无效；临床症状、体征，心电图，血清酶CPK、LDH、AST均无改善。心肌梗死心电图疗效划分显效心电图恢复正常或大致正常；有效心电图明显改善；无效心电图无变化。心绞痛综合疗效划分临床控制、显效、有效、无效；心电图疗效划分:显效、有效、无效。五、试验结果(一)心肌梗死疗效分析1、两组综合疗效，见表io表10两组综合疗效比较组别例数临床治愈显效有效无效总有效率P试验组6012(20.0)30(50.0)18(30.0)0(0.0)■0%〈0.01对照组302(6.7)4(13.3)10(33.3)14(46.7)53.3。％从表10可以看出，经Ridit分析，两组间综合疗效有显著差异(P〈0.01)，试验组明显优于对照组。2、两组心电图疗效，见表ll表ll心电图疗效比较组别例数显效有效无效总有效率p试验组5414(27.9)20(35.3)20(37.0)63.0%〈0.01对照组242(8.4)8(33.3)14(58.3)41.7%从表ll可以看出，经Ridit分析，两组间心电图疗效有显著差异(P〈0.01)，试验组明显优于对照组。3、两组治疗前后症状改善情况，见表12表12临床症状改善情况<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>从表12可以看出两组各症状疗效有显著差异(*P〈0.05)，试验组明显优于对照组。4、试验组分期疗效比较，见表13表13试验组分期疗效比较<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>(二)、心绞痛疗效1、两组综合疗效比较，见表14表14两组综合疗效比较<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>从表14可以看出，经Ridit分析，两组间综合疗效有显著差异(P〈0.01)，试验组明显优于对照组。2、两组心绞痛疗效比较，见表15<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>从表15可以看出，经Ridit分析，两组间心绞痛疗效有显著差异(P〈0.01)，试验组明显优于对照组。3、两组心电图疗效比较，见表16表16两组心电图疗效比较<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>从表16可以看出，经Ridit分析，两组间心电图疗效有显著差异(P〈0.01)，试验组明显优于对照组。4、两组硝酸甘油减停率比较，见表17表17两组硝酸甘油减停率比较<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>从表17可以看出，经卡方分析，两组间疗效有显著差异(P〈0.05)，试验组明显优于对照组。5、两组治疗前后症状改善情况，见表18表18两组治疗前后症状改善情况<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>从表18可以看出，经Ridit分析，两组间各症状疗效有显著差异(*P〈0.05)，试验组明显优于对照组。试验组轻、中、重分级疗效比较，见表19表19试验组轻、中、重分级疗效比较组别例数显效有效无效总有效率<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>两组病人心绞痛轻、中、重度疗效经Ridit分析，三者之间无显著性差异(P〉0.05)。六、安全性评价两组患者治疗前和治疗后均作了血常规、尿常规、大便常规、肝功、肾功等检查，均未发现明显异常变化。七、结论450例临床试验结果显示，参芍口服液治疗心肌梗死、心绞痛具有显著疗效。其综合症状疗效总有效率分别为97.5%与93.3°/。，心电图疗效总有效率分别为65.8%与53.5%;而对照组则为45.0%和66.7%，43.8%和30.0%。经Ridit分析参芍口服液组明显优于对照组，两者差异有统计学意义(p〈0.05)。具有良好的改善症状、改善心电图作用，且在应用过程中未发现明显不良反应和毒副作用。权利要求1、一种治疗心绞痛、心肌梗死及预防支架内再狭窄的中药组合物，其特征在于它是由以下重量份的原料药制成丹参180-300g，黄芪180-600g，赤芍120-240g，当归120-240g，川芎60-180g，桃仁90-180g，红花60-150g，水蛭75-210g，地龙100-300g，清半夏50-150g。2、根据权利要求1所述的一种治疗心绞痛、心肌梗死及预防支架内再狭窄的中药组合物，其特征在于其中各原料药的用量为丹参250g,黄芪250g，赤芍150g，当归150g，川芎75g，桃仁125g，红花75g，水蛭187.5g，地龙250g，清半夏125g。3、根据权利要求1所述的一种治疗心绞痛、心肌梗死及预防支架内再狭窄的中药组合物，其特征在于该组合物的剂型为口服液。4、根据权利要求l，2和3所述的一种治疗心绞痛、心肌梗死及预防支架内再狭窄的中药组合物，其特征在于制成1000mL口服液。全文摘要本发明公开了一种治疗心绞痛、心肌梗死及预防支架内再狭窄的中药制剂，是由治疗心血管病的专家尚小明院长基于祖国医学对胸痹发病机理的认识，结合现代药理知识研制的。它是由以下原料药制成丹参，黄芪，赤芍，当归，川芎，桃仁，红花，水蛭，地龙，清半夏。本发明药物是根据中医辩证理论配伍，具有活血化瘀、调气养血、补精益髓、安神益智等多重作用，能扩张外周血管、改善微循环，能显著延长纤维蛋白原的聚集时间，有效抑制心肌纤维化。本发明具有价格低廉，疗效好，无毒副作用等优点，有广阔的市场前景。文档编号A61K35/62GK101244173SQ20081010132公开日2008年8月20日申请日期2008年3月4日优先权日2008年3月4日发明者尚小明申请人:尚小明